食管癌内科治疗研究新进展(一)
食管癌内科治疗研究新进展(一)
【关键词】食管癌；联合化疗；新辅助化疗；诱导化疗；文献综述
食管癌为常见、难治性恶性肿瘤，病死率高达90%。医学界对早、中期食管癌患者普遍采用以手术或放疗为主、化疗为辅的综合治疗模式；对晚期食管癌患者则采用以化疗、放疗为主，结合手术的综合治疗。作者就目前国内外对食管癌临床治疗研究的一些新热点、新进展、新成果（如新药联合化疗、新辅助化疗、诱导化疗等）进行综述。
1新化疗药物的应用
食管癌联合化疗药物通常包含铂类和（或）氟尿嘧啶（）。近来，紫衫类、去甲长春花碱等已显示出较好的疗效。新药包括新的铂类奈达铂（nedaplatin）、卡铂（carboplatin）、乐铂（lobaplatin）、奥沙利铂（oxaliplatin）以及作用于DNA合成期的双氟胞苷（gemcitabine）、依立替康（）、希罗达（xeloda）等，可能有着较好的疗效1]。含紫杉醇的化疗药较多与放疗、手术联合，原因在于它可以放疗增敏。Meluch等2]治疗了129例Ⅰ～Ⅲ期食管癌患者，采用方案：紫杉醇200mg·m-2第1、22天，卡铂AUC6.0第1、22天，-2·d-1持续静脉输入（CIV）第1～42天，联合放疗，4～8周后手术。结果：38%的患者获得完全缓解（CR），24%的患者仅显微镜下有残留，中位生存期（mOS）22个月，3年生存率为41%。最普遍的毒性为3～4级白细胞减少(73%)和食管炎(43%)。Choi等3]采用TPF化疗方案治疗46例食管癌患者，紫杉醇适合剂量100mg·m-2，同步放疗，两个周期后手术，45%的患者CR，mOS34个月，3、5年生存率分别为50%和37%。获得CR患者与切端有残留的患者相比，5年生存率(56%vs24%)和无病生存率(48%vs6%)统计学上有显著差异。毒性为4级中性粒细胞减少和少量过敏反应。为减轻毒性，Urba等4]研究紫杉醇周疗法治疗69例患者（紫杉醇60mg·m-2第1、8、15、22天，顺铂75mg·m-2第1天），联合放疗，50d后手术。结果19%的患者获得CR，mOS24个月，3年生存率为34%,仅13%的患者发生3～4级中性粒细胞减少，17%的患者需要饲管。另一种紫杉类药物多西紫杉醇和紫杉醇具有相近的抗瘤效力。Muro等5]给52例食管癌（94%为鳞癌）患者予多西紫杉醇70mg·m-2、21d为1个周期的治疗，20%的患者获得部分缓解（PR），mOS8.1个月，1年生存率35%，但88%的患者出现3～4级中性粒细胞减少症，可见需关注该方案的血液学毒性。联合放疗，Pasini等6]采用的方案是：多西紫杉醇35mg·m-2，顺铂25mg·m-2第1、8、15、29、36、43、50、57天，-2CIV第1～21天，150mg·m-2第29～63天，同步放疗。47例患者中28例（）获得令人鼓舞的高病理反应率：14例CR，8例接近CR，6例PR，6例稳定（SD），13例无反应；6.5%的患者出现3～4级血液学毒性，13%的患者出现非血液学毒性。近10年来，长春瑞宾对食管癌显示出确切的疗效。Conroy等7]治疗71例转移性食管癌患者，采用长春瑞宾25mg·m-2第1、8天，顺铂80mg·m-2第1天的方案，结果33.8%的患者PR，无瘤生存期3.6个月，mOS6.8个月。主要毒性为3～4级中性粒细胞减少(41%)。该方案可用于食管鳞癌的一线化疗。当然，该方案中也可加入。傅剑华等8]选择34例食管鳞癌患者，采用长春瑞宾25mg·m-2第1、8、22、29天，顺铂75mg·m-2第1、22天，-2CIV 第1～3、22～25天，同步放疗，3～5周后行根治术的方案，总缓解（PR+CR）率85.3%，使用后患者毒性反应仅为1～2级白细胞减少和食管炎。铂类是治疗食管癌最有效的药物之一。奈达铂是第2代有机铂类抗癌药,不需要水化,使用后患者毒性反应轻。Kodaira等9]Ⅰ期研究奈达铂化疗联合放疗，得出奈达铂最大耐受剂量为140mg·m-2，于是推荐剂量130mg·m-2；Ⅱ期研究中，患者1、2年总生存率分别为和45.9%,最普遍的毒性为白细胞减少（80%）、血小板减少（56%）、粒细胞减少（56%）和贫血（28%），胃肠道反应、肝肾损害较少见，作者认为含奈达铂的方案毒性反应低，应用前景良好。对术后复发的30例食管癌患者10]，奈达铂(70mg·m-2)联合-2CIV第1～5天)，同步放疗，2个周期后13.3%的患者CR、60.0%的患者PR，3年生存率为56.3%，mOS39个月。30%的患
者出现3级白细胞减少，3.3%的患者出现3级血小板减少，未发现肾毒性。可见，对术后复发的患者，放疗联合奈达铂化疗是安全有效的补救治疗措施。卡铂和顺铂相比具有较低的神经毒性，也不需水化。等11]报道，35例食管癌患者使用卡铂AUC5mg·h-1·ml-1、紫杉醇200mg·m-2,共计166个治疗周期（平均每例5个周期），有效率为43%，mOS9个月，1年生存率43%。52%的患者出现3～4级中性粒细胞减少，无明显神经毒性发生。乐铂是一种新铂类抗肿瘤药，它影响原癌基因的表达，对于出现临床症状之前潜伏的肿瘤和对顺铂、卡铂耐受的肿瘤显示出很好的活性12]，目前临床应用还很少。包含双氟胞苷、依立替康的化疗也用于治疗晚期食管癌。等13]报道35例食管癌患者接受双氟胞苷联合的治疗（双氟胞苷1.0g·m-2、-2第1、8、15天，28d为1个周期），总反应率为31.4%，mOS9.8个月，1年生存率为，58%的患者出现3～4级中性粒细胞减少。Williamson等14]选择57例患者，予双氟胞苷1g·m-2加依立替康100mg·m-2第1、8天，21d为1个周期，分析患者6个月生存率为56%，mOS6.3个月，中位进展时间（mTTP)3.7个月，主要毒性反应为3～4级腹泻、重度中性粒细胞减少、血小板减少、贫血和食欲减退。另有二线治疗33例转移性食管癌的报道15]：依立替康180mg·m-2加-2，两周1次，总反应率29%，mOS6.4个月，毒性反应包括食欲减退、中性粒细胞减少及3～4度贫血。新药希罗达显示出独特效用。Jatoi等16]报道43例食管腺癌患者，接受奥沙利铂130mg·m-2第1天、希罗达850mg·m-2口服2次·d-1，15例CR，mTTP4个月，mOS6.4个月,毒性作用包括轻度的消化道反应、疲劳及电解质紊乱。Lorenzen等17]治疗24例食管癌（17例鳞癌、7例腺癌）患者，方案为：希罗达1g·m-2口服2次·d-1第1～14天、多西紫杉醇75mg·m-2第1天,21d为1个周期，共治疗4个周期。总体反应率为46%，mTTP6.1个月，mOS15.8个月；毒性作用为3～4级的中性粒细胞减少、腹泻、贫血和疲劳，这些经过治疗可以缓解。Burge等18]研究希罗达联合依立替康两周疗法治疗食管腺癌：希罗达1g·m-22次·d-1第1～9天、依立替康180mg·m-2第1天，治疗6个周期。总体反应率为32%，mOS10个月；普遍毒性为嗜睡、腹泻、恶心、食欲减退。该方案治疗有效，但剂量因毒性而需进一步调整。
2新辅助化疗的价值
许多试验证明新辅助化疗降低了肿瘤的分期，消灭了微转移灶，较单独手术具有明显优势。Kaklamanos等19]采用Meta分析总结了11个随机对照组共2311例病人的临床资料，结果显示术前化疗组病人比单独手术组2年生存率提高4.4%，但治疗相关毒性增加1.7%。另一项Meta分析20]术前化疗与单纯手术的11个随机对照组共1976例病人的临床资料表明，食管癌新辅助化疗后3年生存率、完全切除率均较高,且不增加手术相关的死亡率。2006年NCCN报道：802例可切除食管癌患者，随机术前化疗2个周期-2第1～4天、顺铂80mg·m-2第1天，21d重复)，然后手术；对照组单独手术。中位随访时间2年，术前化疗组有3.5个月的生存优势，进一步随访可能更具生存优势。但Forshaw等21]Meta分析新辅助化疗几乎没有延长总生存期,而对化疗有良好反应的患者一直显示很好的生存优势。Brown等22]报道100例接受新辅助化疗患者中30例有完全反应,其3年生存率为62.4%,而无反应者为16.3%，低于术前未化疗者。显然，对化疗无反应者而言，行新辅助化疗可能是一个预后不良因素，这些患者行新辅助化疗可能延误手术根治时机。于是化疗反应评估显得尤为重要。目前临床和放射学的评估方法是不可靠的,肿瘤的代谢是更为敏感的评价参数，早期代谢活性的变化预示着后期肿瘤大小的改变。氟脱氧葡萄糖正电子发射体层成像（）检查法是一种有前景的无创性评价食管癌术前辅助化疗效果的方法；而内镜超声和准确性相近，并且均较高，但是内镜超声不能适用于所有化疗和放疗后患者。将来反应评估的分子标志可使得治疗策略个体化。当然，临床和放射学的反应评估也有参考价值。临床淋巴结转移是晚期食管癌患者的重要预后因素，Yano等25]给77
例患者予顺铂、和阿霉素联合化疗后手术，发现化疗对切除标本的组织学影响与淋巴结的变化有关，同时发现化疗敏感的较之无反应的患者病理分期显著提前，淋巴结转移明显减少，生存期延长。目前临床上基于顺铂的两周期新辅助化疗中，第2周期化疗相对第1周期作用较弱，但和术后生存期关系密切，Akita等26]研究46例接受新辅助化疗的食管鳞癌患者也得出这样的结论。他采用的化疗为顺铂、阿霉素和，第1周期化疗肿瘤缩小比第2周期明显，第2周期化疗敏感的患者比不敏感的患者3年生存率显著提高（75.2%vs26.8%）。
3诱导化疗的研究
联合化放疗治疗失败的原因主要是肿瘤远处转移。一些学者据此提出在联合化放疗前给予诱导化疗，以加强对微转移灶的杀伤。Jin等27]回顾分析81例可切除食管癌患者，其中诱导化疗加同步化放疗加手术（CHT+CHT/RT+S）治疗者42例，仅同步化放疗加手术（CHT/RT+S）治疗者39例。诱导化疗方案为：-2第1～5天，顺铂15mg·m-2第1～5天，紫杉醇200mg·m-2第1天，28d为1个周期，共3个周期。术前同步化、放疗均为-25d·周-1，顺铂20mg·m-2第1～5天，放射中位剂量30Gy，6～8周后手术。CHT+CHT/RT+S组与CHT/RT+S组相比，总生存率、5年无瘤生存率、5年无转移生存率、区域控制率均明显提高。Henry等28]仅给21例食管癌患者予顺铂和紫杉醇诱导化疗，接着予和每周1次的顺铂、紫杉醇，同步联合45Gy外放射，4～8周后手术。顺利手术的16例中，4例CR，总2年生存率达到78%。可见，顺铂和紫杉醇诱导化疗疗效确切，提高了生存率。临床医生普遍认为晚期食管癌联合化放疗之后再行或不行手术是可选择的，那么对于晚期食管癌诱导化疗、放化疗之后再行手术治疗的价值如何呢？Stahl等29]进行了评估试验，172例食管鳞癌患者被随机分配到手术组和非手术组（各86例）。中位随访时间6年，结果观察到手术组2年无病生存时间占优，但是治疗相关死亡数显著增加，两组患者整体生存率是相等的，回归分析显示诱导化疗作为总体生存率的独立影响因素而存在，对诱导化疗有很好反应的患者预后良好。他的另外一项研究中30]，接受诱导化疗的88例食管癌患者，mOS17个月，5年生存率22%，对诱导化疗的有无反应是唯一预测局部肿瘤的控制和长期生存的独立因素。敏感者诱导化疗后再行手术治疗是可行的延长晚期食管癌患者生存期的方法，这可以指导手术是否需要进行。当然，诱导化放疗和食管癌切除术的治疗受益情况仍需要较大规模的Ⅲ期试验进行评估，而不同组合模式的三步骤（CHT+CHT/RT+S）治疗食管癌的方法应成为近期临床专家积极探讨的方向。
食管癌的免疫治疗新进展(完整版)
食管癌的免疫治疗新进展（完整版） 食管癌是全球发病率第八位的癌症，我国食管癌新发和死亡病例占全球一半以上，食管鳞癌约占我国食管癌的90%，其发生与饮食习惯、遗传因素、生活环境有着密切的联系，晚期食管癌预后很差，5年存活率仅为18.8%。随着近年来免疫治疗的发展，人们逐渐认识到肿瘤生长过程中会产生免疫抑制环境，促进肿瘤细胞逃逸。针对PD-1/PD-L1通路的单克隆抗体在恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌及弥漫大B细胞淋巴瘤中取得了令人振奋的疗效。随着KEYNOTE-181研究结果的公布，确立了帕博利珠单抗（Pembrolizumab）二线治疗晚期食管鳞癌的地位，抗CTLA-4及抗PD-1/PD-L1药物在食管癌中适应证为经一种及以上全身治疗、PD-L1 CPS≥10的复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌。因此，免疫治疗有望为晚期食管鳞癌的治疗带来新的希望。本文对食管鳞癌的免疫治疗做一综合性描述。 01免疫检查点抑制剂机制 T细胞和肿瘤细胞之间相互作用，T细胞免疫应答受T细胞中活化信号和抑制信号之间的平衡调节。有研究显示两种免疫应答受体在T细胞上表达，分别是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）。CTLA-4是T细胞表面表达一类共刺激分子，作用是抵抗并抑制CD28，CD28是一种活化的T细胞共刺激受体，从根本上调节T细胞活化的诱导阶段。尽管CD28传导可大大增强T细胞受体信号传导，并导
致T细胞被激活，但CTLA-4抑制CD28的活性，导致肿瘤特异性T细胞失活。抗CTLA-4药物的作用是竞争性地结合CTLA-4受体，解除CD28的抑制，激发肿瘤特异性T细胞活性，进而达到抗肿瘤效果。PD-1是一种来自CD28家族的抑制性受体，其在各种免疫细胞上表达，包括T细胞、自然杀伤细胞（NK）、单核细胞和B细胞。程序性死亡配体（1 PD-L1）是目前唯一已知的PD-1配体，据报道，PD-L1配体主要在肿瘤细胞表面和肿瘤微环境中过表达，T细胞膜上的PD-1受体与肿瘤细胞上的PD-L1配体结合，可激活PD-1/PD-L1通路，从而阻止T细胞介导的抗肿瘤作用，达到免疫逃逸。因此，使用PD-1/PD-L1的抗体阻断该信号通路，可恢复抗肿瘤T细胞的功能，改善免疫抑制，达到杀伤肿瘤细胞的目的。 02食管鳞癌的抗CTLA-4治疗 2.1替西木单抗（Tremelimumab） 它是一种抗CTLA-4单克隆IgG2抗体，已在包括恶性黑色素瘤、肝癌、肠癌和恶性间皮瘤在内的多种肿瘤中进行了评估，对晚期胃及食管腺癌具有一定的抗肿瘤作用。在一项单中心、非随机II期临床试验中报告了替西木单抗治疗胃及食管腺癌的数据。该研究纳入标准为至少接受了一种铂类化学疗法后失败的患者，共有18位患者参加了该研究。受试者每3个月接受一次替西木单抗治疗，并每3个月评估疗效，直到疾病进展。结果显示，1例患者部分缓解（PR），4例患者稳定（SD），其余患者为进展，中位OS为4.8个月，客观缓解率为5%。虽然替西木单抗在具有部分缓解
食管癌治疗现状及精准医学时代展望解析
四专题综论四食管癌治疗现状及精准医学时代展望 郭晓彤一赫捷 １０００２１国家癌症中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科 通信作者：赫捷，Ｅｍａｉｌ：ｈｅｊｉｅ＠ｃｉｃａｍｓ．ａｃ．ｃｎ ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３?３７６６．２０１６．０９．００１ ?摘要?一食管癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一三中国是食管癌高发区，无论发病人数和死 亡人数均占全世界一半以上三欧美国家食管癌的病理类型以腺癌为主，而中国以鳞癌为主，两者有着 不同的发病机制和生物学特性，因此诊治方法也不尽相同三尽管中国在食管癌的早期诊断二外科手术 及综合治疗等方面取得了令世人瞩目的成绩，但其远期疗效长期处于平台期，可切除的食管癌患者平 均５年生存率徘徊在３０％左右，仍然存在地区间和医院间诊治设备二技术水平参差不齐的状况三本文 就国内外食管癌治疗的现状和存在的问题进行了分析，旨在探讨精准医学时代食管癌临床治疗的发 展方向三 ?主题词?一食管肿瘤；一治疗；一精准医学；一发展 Ｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓａｎｄｐｒｏｓｐｅｃｔｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｅｓｏｐｈａｇｅａｌｃａｎｃｅｒｉｎｔｈｅｅｒａｏｆｐｒｅｃｉｓｉｏｎｍｅｄｉｃｉｎｅ一Ｇｕｏ Ｘｉａｏｔｏｎｇ，ＨｅＪｉｅ ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＴｈｏｒａｃｉｃＳｕｒｇｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒＣｅｎｔｅｒ／ＣａｎｃｅｒＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆ ＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓａｎｄＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００２１，Ｃｈｉｎａ（ＧｕｏＸＴ，ＨｅＪ） Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＨｅＪｉｅ，Ｅｍａｉｌ：ｈｅｊｉｅ＠ｃｉｃａｍｓ．ａｃ．ｃｎ ?Ａｂｓｔｒａｃｔ?一Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌｃａｎｃｅｒ（ＥＣ）ｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｓａｒｏｕｎｄｔｈｅｗｏｒｌｄ ａｎｄｈａｓａｈｉｇｈｉｎｃｉｄｅｎｃｅｉｎＣｈｉｎａ．ＣｈｉｎｅｓｅＥＣｐａｔｉｅｎｔｓａｃｃｏｕｎｔｆｏｒｍｏｒｅｔｈａｎ５０％ｉｎｔｈｅｗｏｒｌｄ．Ｔｈｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｓｕｂｔｙｐｅｏｆＥＣｓｈｏｗｓａｇｅｏｇｒａｐｈｉｃｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ．Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｉｓｔｈｅｍａｉｎｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｔｙｐｅｉｎ ｗｅｓｔｅｒｎｃｏｕｎｔｒｉｅｓ，ｗｈｉｌｅｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｉｓｔｈｅｄｏｍｉｎａｎｔｓｕｂｔｙｐｅｉｎＣｈｉｎａ．Ｔｈｕｓｓｐｅｃｉｆｉｃｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＥＣａｒｅｎｅｅｄｅｄｆｏｒＣｈｉｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａｌｔｈｏｕｇｈｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｓｕｒｇｅｒｙａｎｄ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＥＣｈａｖｅｍａｄｅｒｅｍａｒｋａｂｌｅａｃｈｉｅｖｅｍｅｎｔｓｉｎＣｈｉｎａｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｙｅｔｔｈｅ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓｆｏｒｒｅｓｅｃｔａｂｌｅＥＣｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｍａｉｎｓｐｏｏｒ，ｗｉｔｈａ５?ｙｅａｒｓｕｒｖｉｖａｌｏｆ３０％．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，ａｓｔｈｅｌｅｖｅｌｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｖａｒｉｅｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｒｅｇｉｏｎｓａｎｄｃｅｎｔｅｒｓａｒｏｕｎｄＣｈｉｎａ，ｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒ ＥＣｎｅｅｄｓｆｕｒｔｈｅｒｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒＥＣｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ， ａｎａｌｙｚｅｓｔｈｅｐｒｅｓｅｎｔｐｒｏｂｌｅｍｓ，ａｎｄｅｘｐｌｏｒｅｓｔｈｅｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｏｆｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｅｓｏｐｈａｇｅａｌｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎ ｔｈｅｅｒａｏｆｐｒｅｃｉｓｉｏｎｍｅｄｉｃｉｎｅ． ?Ｓｕｂｊｅｃｔｗｏｒｄｓ?一Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌｎｅｏｐｌａｓｍｓ；一Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ；一Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎｍｅｄｉｃｉｎｅ；一Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ 一一食管癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别居全部恶性肿瘤的第８位和第６位三尽管近些年来中国食管癌的发病率和死亡率呈下降趋势［１］，但发病人数和死亡人数仍占全世界一半以上，每年超过２０万人死于食管癌三近３０年来，我国在食管癌早期诊断二外科手术和综合治疗等方面取得了令世人瞩目的成绩，但其远期疗效长期处于平台期，可切除的食管癌患者平均５年生存率徘徊在３０％左右三此外，还存在地区间和医院间诊治设备二技术水平参差不齐等问题三 一二食管癌治疗现状 １．早期食管癌的内镜治疗：内镜下治疗是局限性早期食管癌及癌前病变的首选治疗方法，可分为破坏性治疗和切除性治疗，前者包括氩离子凝固术二 高频电消融二微波消融二激光消融二射频消融二冷冻消 融和光动力治疗等方法，后者包括内镜黏膜切除术 和内镜黏膜下剥离术等三在我国一些大的肿瘤中心 或食管癌高发区，内镜治疗得到快速发展，取得了良 好的治疗效果［２］，但仍需严格掌握适应证三２．外科治疗：１个多世纪以来，根治性手术切除始终是食管癌的主要治疗方法，食管癌外科治疗从 手术入路二淋巴结清扫范围二食管替代器官二吻合方 式二微创技术等方面得到全面发展三从１９４０年吴英 恺教授成功开展第１例食管癌切除术以来，食管癌 外科治疗在国内的发展历史已有７０余年三１９９４ ２００９年间几项大样本的研究结果显示，手术治疗食
早期食管癌诊疗新进展
?专家笔谈?早期食管癌诊疗新进展 张志庸 一、早期食管癌解剖定义 早期食管癌包括食管原位癌、最早浸润癌和早期浸润癌三种类型。原位癌系癌细胞位于食管黏膜上皮层内，多局限于食管上皮腺导管基底膜以内。最早浸润癌又称为黏膜内癌，系少数原位癌的癌细胞突破基底膜呈条索状或雨滴状侵入黏膜固有膜内，或虽累及固有膜但是未穿透黏膜肌层，此型浸润范围小，肉眼难辨。早期浸润癌又称黏膜下癌，癌细胞穿透黏膜肌层，侵入黏膜下层，但尚未累及食管肌层，此型病变范围较广，浸润癌周围常有不同程度的炎症反应。 二、食管癌发生机制和形成过程 对于食管癌是如何发生的，既往的研究大多集中在某些诱发因素方面，例如亚硝胺类化合物，饮食习惯和营养失衡，饮酒和吸烟，生物因素（真菌、病毒）以及食管原有疾病等。但食管癌发病是一个多因素、多步骤的长期过程，它的发生除了受上述外界环境因素影响之外，更与其本身的基因改变相关。近年来，随着分子生物学进一步的研究发现，基因分子的改变与食管癌和癌前病变有相应关系。与食管癌相关的基因有两类：原癌基因和抑癌基因。对食管癌及癌旁组织的研究发现，有许多生长因子及其受体在食管内有不正常表达和扩增，有些与癌的生物学和临床行为有关，如表皮生长因子受体、ｃ唱ｅｒｂＢ２基因、ＣｙｃｌｉｎＤ１和ＨＥＲ唱１等。抑癌基因可抑制细胞过度生长、繁殖，从而遏制肿瘤形成。此类基因缺失或变异，使其功能丧失，导致肿瘤形成。目前所知的与食管癌相关的抑癌基因有脆性组氨酸三联体（ｆｒａｇｉｌｅｈｉｓｔｉｄｉｎｅｔｒｉａｄ，ＦＨＩＴ）基因、Ｐ１６基因、Ｐ１４基因和Ｐ５３基因。 研究人员经过长期的努力，对食管癌的形成和演变过程已基本了解。目前较为明确的观点认为，在原位癌和促癌因素长期作用下，食管黏膜上皮经历了一系列发生和发展过程，这一过程包括食管黏膜上皮基底细胞单纯性增生，轻度、中度和重度不典型增生，原位癌，早期浸润癌，最终发展为浸润癌。单纯性增生指食管鳞状上皮的厚度超过正常，但细胞本身无不典型增生。不典型增生时鳞状细胞的 作者单位：１００７３０ 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院胸外科 Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｚｈｉｙｏｎｇ１９４１＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ
食管癌的外科治疗汇总
食管癌的外科治疗 【疾病概述】 食管癌（esophageal cancer）是指从下咽到食管胃结合部之间食管上皮来源的癌。根据大体病理分为早期食管癌和中晚期食管癌；根据组织学类型主要分为食管鳞状细胞癌和食管腺癌（WHO食管癌组织学分类见附录A）；根据肿瘤位置分为颈段食管癌、胸上段食管癌、胸中段食管癌、胸下段食管癌。为了便于将起源于远端食管和贲门部的肿瘤进行分类，国际抗癌联盟（UICC）建议：如肿瘤超过50%累及食管，分类为食管癌，反之分类为胃癌；如果根据肿瘤大小进行分类有困难，则根据病理类型进行分类：病理类型为鳞状细胞癌、小细胞癌和未分化癌，分类为食管癌；病理类型为腺癌和印戒细胞癌，分类为胃癌。食管癌的分期采用国际抗癌联盟（UICC）和美国癌症联合会（AJCC）公布的2009年食管癌国际分期（附录B）。 食管癌在我国以鳞状细胞癌为主（80%以上），是威胁我国居民健康的主要恶性肿瘤，发病率占全世界的50%。我国食管癌高发于河南、山东、江苏、广西等，有明显的地区差异。食管癌好发于45岁以上男性，有肿瘤家族史或有食管癌癌前疾病或癌前病变者为高危人群，致病因素与不良生活习惯有关，如吸烟、重度饮酒，进食速度快，进食烫热食物，进食含亚硝胺或其前体物、含某些霉菌或其毒素的食物。 食管癌的临床诊断主要依赖临床表现、电子胃镜、上消化道造影或胸部CT 检查，B超、彩超检查、MRI、PET等可用于肿瘤远处转移的诊断。确诊食管癌需食管或食管外病变（锁骨上淋巴结、皮肤结节）的病理学诊断。食管癌须与食管良性狭窄、食管憩室、食管结核、食管良性肿瘤、贲门痉挛、以及功能性吞咽困难、重症肌无力、食管功能性痉挛、食管外压迫等相鉴别。 【治疗程序】
食管癌内科治疗研究新进展(一)
食管癌内科治疗研究新进展(一) 【关键词】食管癌；联合化疗；新辅助化疗；诱导化疗；文献综述 食管癌为常见、难治性恶性肿瘤，病死率高达90%。医学界对早、中期食管癌患者普遍采用以手术或放疗为主、化疗为辅的综合治疗模式；对晚期食管癌患者则采用以化疗、放疗为主，结合手术的综合治疗。作者就目前国内外对食管癌临床治疗研究的一些新热点、新进展、新成果（如新药联合化疗、新辅助化疗、诱导化疗等）进行综述。 1新化疗药物的应用 食管癌联合化疗药物通常包含铂类和（或）氟尿嘧啶（）。近来，紫衫类、去甲长春花碱等已显示出较好的疗效。新药包括新的铂类奈达铂（nedaplatin）、卡铂（carboplatin）、乐铂（lobaplatin）、奥沙利铂（oxaliplatin）以及作用于DNA合成期的双氟胞苷（gemcitabine）、依立替康（）、希罗达（xeloda）等，可能有着较好的疗效1]。含紫杉醇的化疗药较多与放疗、手术联合，原因在于它可以放疗增敏。Meluch等2]治疗了129例Ⅰ～Ⅲ期食管癌患者，采用方案：紫杉醇200mg·m-2第1、22天，卡铂AUC6.0第1、22天，-2·d-1持续静脉输入（CIV）第1～42天，联合放疗，4～8周后手术。结果：38%的患者获得完全缓解（CR），24%的患者仅显微镜下有残留，中位生存期（mOS）22个月，3年生存率为41%。最普遍的毒性为3～4级白细胞减少(73%)和食管炎(43%)。Choi等3]采用TPF化疗方案治疗46例食管癌患者，紫杉醇适合剂量100mg·m-2，同步放疗，两个周期后手术，45%的患者CR，mOS34个月，3、5年生存率分别为50%和37%。获得CR患者与切端有残留的患者相比，5年生存率(56%vs24%)和无病生存率(48%vs6%)统计学上有显著差异。毒性为4级中性粒细胞减少和少量过敏反应。为减轻毒性，Urba等4]研究紫杉醇周疗法治疗69例患者（紫杉醇60mg·m-2第1、8、15、22天，顺铂75mg·m-2第1天），联合放疗，50d后手术。结果19%的患者获得CR，mOS24个月，3年生存率为34%,仅13%的患者发生3～4级中性粒细胞减少，17%的患者需要饲管。另一种紫杉类药物多西紫杉醇和紫杉醇具有相近的抗瘤效力。Muro等5]给52例食管癌（94%为鳞癌）患者予多西紫杉醇70mg·m-2、21d为1个周期的治疗，20%的患者获得部分缓解（PR），mOS8.1个月，1年生存率35%，但88%的患者出现3～4级中性粒细胞减少症，可见需关注该方案的血液学毒性。联合放疗，Pasini等6]采用的方案是：多西紫杉醇35mg·m-2，顺铂25mg·m-2第1、8、15、29、36、43、50、57天，-2CIV第1～21天，150mg·m-2第29～63天，同步放疗。47例患者中28例（）获得令人鼓舞的高病理反应率：14例CR，8例接近CR，6例PR，6例稳定（SD），13例无反应；6.5%的患者出现3～4级血液学毒性，13%的患者出现非血液学毒性。近10年来，长春瑞宾对食管癌显示出确切的疗效。Conroy等7]治疗71例转移性食管癌患者，采用长春瑞宾25mg·m-2第1、8天，顺铂80mg·m-2第1天的方案，结果33.8%的患者PR，无瘤生存期3.6个月，mOS6.8个月。主要毒性为3～4级中性粒细胞减少(41%)。该方案可用于食管鳞癌的一线化疗。当然，该方案中也可加入。傅剑华等8]选择34例食管鳞癌患者，采用长春瑞宾25mg·m-2第1、8、22、29天，顺铂75mg·m-2第1、22天，-2CIV 第1～3、22～25天，同步放疗，3～5周后行根治术的方案，总缓解（PR+CR）率85.3%，使用后患者毒性反应仅为1～2级白细胞减少和食管炎。铂类是治疗食管癌最有效的药物之一。奈达铂是第2代有机铂类抗癌药,不需要水化,使用后患者毒性反应轻。Kodaira等9]Ⅰ期研究奈达铂化疗联合放疗，得出奈达铂最大耐受剂量为140mg·m-2，于是推荐剂量130mg·m-2；Ⅱ期研究中，患者1、2年总生存率分别为和45.9%,最普遍的毒性为白细胞减少（80%）、血小板减少（56%）、粒细胞减少（56%）和贫血（28%），胃肠道反应、肝肾损害较少见，作者认为含奈达铂的方案毒性反应低，应用前景良好。对术后复发的30例食管癌患者10]，奈达铂(70mg·m-2)联合-2CIV第1～5天)，同步放疗，2个周期后13.3%的患者CR、60.0%的患者PR，3年生存率为56.3%，mOS39个月。30%的患
食管癌内镜及微创外科治疗进展_袁祖阳
收稿日期：2013-01-15 基金项目：本文为院重点课题《胸腹全腔镜与传统三切口手术治疗食管癌前瞻性研究》课题资助 作者简介：袁祖阳，男，硕士研究生，主要从事肿瘤学专业。 通信作者：牟巨伟，Email：qi_lin45@https://www.360docs.net/doc/c45417932.html, ·综述· 食管癌内镜及微创外科治疗进展 袁祖阳综述牟巨伟审校 （北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院，北京100021 【关键词】食管肿瘤；微创外科；内镜外科 【Key words】Esophageal neoplasms；Minimally invasive；Endoscopic surgical procedure 【DOI】10.13455/https://www.360docs.net/doc/c45417932.html,ki.cjcor.2014.07.43【中图分类号】Ｒ735.1【文献标识码】A 尽管存在争议，但部分临床观察已经发现，与传统开放手术相比，食管微创切除手术（minimal invasive esophagecto-my，MIE）的术后并发症和病死率不增加，但能减少患者疼痛，有利于患者的术后恢复。随着内镜设备的发展和碘染色广泛应用于上消化道内镜检查，以及内镜下切除技术的进展，早期食管癌内镜下切除术的效果也令人瞩目［1］。掌握食管局部解剖结构和周围淋巴结引流范围对成功完成MIE是非常重要的。 一、食管局部解剖和食管癌淋巴结转移 大量的研究结果表明，肿瘤组织侵及黏膜下层的早期食管癌，其淋巴结转移率可高达20% 30%。食管癌转移的主要淋巴结有：（1）胃左淋巴结，沿胃左动脉分布。下胸段食管癌转移至这群淋巴结最常见，而中段食管癌也可转移至此；（2）下肺韧带淋巴结，位于食管两侧，胸主动脉前方，食管癌可转移至此群淋巴结；（3）气管支气管淋巴结，上、中胸段食管癌可转移至此群淋巴结；（4）锁骨上淋巴结，中、下段食管癌可转移至此，但已属晚期。淋巴结转移的数目和范围与食管癌患者的预后密切相关［2］。 相比于第6版分期，UICC-ATCC食管癌分期第7版最大的修订是食管淋巴结转移的N分期。新的分期指南对食管癌的引流淋巴结名称和编码做了详细描述，新修改的主要内容包括：（1）区域淋巴结转移细分为N0（未发现转移）、N1（1 2枚淋巴结转移）、N2（3 6枚淋巴结转移）和N3（≥7枚淋巴结转移）；（2）锁骨上和腹腔动脉干淋巴结不属于区域淋巴结，而将上述两处淋巴结转移定义为远处转移；（3）UICC-AJCC建议淋巴结清扫数目不少于12枚，且必须将转移淋巴结数目和清扫淋巴结总数一并记录。但有学者通过分析淋巴结转移数目与死亡的关系后，建议清扫淋巴结的数目应不少于18枚［3］。因扩大淋巴结清扫的范围会增加术后病死率和并发症发生率，而且其是否能够提高患者的生存率仍存有争议。Nishihira等［4］报道，三野淋巴结清扫的术后并发症发生率高于二野淋巴结清扫，但有提高患者术后5年生存率的趋势。 二、食管癌内镜及微创外科治疗现状 1998年，Luketich等［5］报道了胸腔镜联合腹腔镜食管癌切除后经颈部小切口吻合，之后该手术方式被广泛应用于MIE中。1999年，Watson等［6］报道了微创Ivor Lewis食管癌切除技术，该术式的特点是在胸腔镜直视下进行食管胃胸部吻合，从而避免了颈部切口，实现了全腔镜下食管癌切除。在20世纪90年代末期，又出现了机器人辅助食管癌切除，该术式的优点是提供了术野更好的视觉效果，以及通过特殊挂接设备获得更大的操作空间，使这些手术操作变得更容易，有效推动了MIE的发展。尽管目前仍然缺乏多中心研究或大样本的随机对照试验来比较MIE与传统OE的治疗效果，但就目前一项小样本随机对照试验研究结果来看，MIE 在减少术中出血量、降低术后并发症发生率、减轻术后疼痛、缩短住院时间等方面，表现出明显的优势［7］。目前，微创外科技术已有很大提高，有关MIE的治疗经验在不断积累中，国内外对于MIE的长期临床疗效也在进一步研究之中。内镜黏膜下切除术（endoscopic submucosal dissection，ESD）曾被广泛用于胃黏膜不典型增生和某些早期胃癌的治疗，随着内镜技术的不断发展，现在ESD已被应用于早期食管癌的治疗。 三、食管癌内镜及微创手术的适应证和禁忌证 1.食管癌内镜及微创手术的适应证：一般来说，大多数能在传统OE下切除的食管癌患者都能进行MIE。因此，MIE的适应证与开放手术基本相同［8］。此外，MIE还具有某些特殊的适应证，包括患者全身状况差、不能耐受OE者和晚期食管癌姑息性手术。对于食管癌内镜手术，美国国立综合癌症网络（NCCN）建议对于T1a（病变局限于食管黏膜层）病变行EMＲ，而T1b（病变局限于食管黏膜下层）病变行食管切除术［8］。日本食管协会的指南认为，T1a病变是内镜切除的绝对适应证，而T1b病变是内镜切除的相对适应证［9］。因此，内镜下切除主要适用于T1a病变，而T1b病变仍处于研究阶段。 2.食管癌内镜及微创手术的禁忌证：传统OE的禁忌证
局部晚期食管癌的治疗进展
局部晚期食管癌的治疗进展 摘要】食管癌在我国是常见恶性肿瘤之一，具有较高的发病率和病死率，有研 究认为食管癌病死率位居全球恶性肿瘤的第五位，临床应予以重视。据报道，在 我国食管癌是导致癌症死亡原因的第四大肿瘤，虽然在治疗过程中，外科治疗方 案仍然是对食管癌进行治疗的有效方案，但是患者的五年生存率仅为19%。在这 种背景下研究对于局部晚期食管癌的治疗进展，对于治疗工作具有一定的意义， 本文就此进行相关分析，以期待能够为临床的治疗工作提供参考依据。 【关键词】局部晚期食管癌；临床治疗；治疗方案 【中图分类号】R735.1 【文献标识码】A 【文章编号】 2095-1752（2019）11-0008-02 Advances in treatment of locally advanced esophageal cancer Chen Ruizhong. Wuzhou Red Cross Hospital,Wuzhou,Guangxi 543002, China 【Abstract】Esophageal cancer is one of the most common malignant tumors in China. It has a high morbidity and mortality. Some studies believe that the mortality rate of esophageal cancer ranks the fifth in the world. Therefore,clinical attention should be paid to it. It is reported that esophageal cancer is the fourth leading cause of cancer death in China. Although surgical treatment is still an effective treatment for esophageal cancer in the course of treatment,the five-year survival rate of patients is only 19%. In this context,research for the treatment of locally advanced esophageal cancer progress,has a certain significance for the treatment work,so this article carries out relevant analysis,in order to provide a feasible basis for clinical treatment. 【Key words】 Locally advanced esophageal cancer; Clinical treatment; Therapeutic plan 食管癌发病临床表现的相对隐秘，患者早期没有明显的临床症状，有相当一 部分患者在到医院就诊的时候已经失去了根治性切除的机会，治疗过程中面临着 较多的危险性。针对无法进行手术切除的患者，为患者选择多学科综合治疗方法 开始成为主要的治疗方案，能够替代传统的单纯手术和单纯放疗模式，但是在治 疗过程中仍然存在着一些不理想的方面。本文针对于此分析对局部晚期食管癌治 疗的进展，现将主要研究情况进行如下综述。 1.局部晚期食管癌的手术治疗 在放化疗等相关现代化手段没有普及的时候，对于局部晚期食管癌患者在治 疗时也只能为患者采用手术方案进行治疗，到现如今，手术治疗方案也仍然是主 要的治疗方案，在治疗过程中能够发挥出必然的效果[1]。临床对于食管癌患者， 在进行治疗的过程中，有研究选择2016年12月到2018年6月收治的88例食管 癌患者，分为腹腔镜手术组和传统手术组进行比较，每组患者44例。腹腔镜食 管癌根治术组治疗过程中患者进行全身麻醉，行双腔气管插管，患者选择左侧90 度稍向前倾侧卧位，腋中线第七根肋骨向前大约1.5cm的地方进行切口，将胸腔 镜放入其中，同时在患者的腋前第三根以及第四根肋骨间的3cm的地方进行切口，将其设置为主操作孔，并且将相关的器械放入其中。在患者腋后线第七根肋骨间 的0.5cm～第九根肋骨间1.5cm制作trocar口做辅助操作孔，对患者进行胸部食 管癌的切除手术，并且对于各个淋巴结进行清扫，之后帮助患者翻身改为平卧位，并且在患者的颈部和腹部进行消毒巾的铺设。准备为患者进行颈部手术，沿左倒 颈部胸锁乳突肌前缘行约5㎝切口，依次分离切开暴露食管，充分游离后上提食