华法林临床的规范应用及其相关问题(最全版)

华法林临床的规范应用及其相关问题（最全版）

血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、INR异常升高的处理、如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。推广和规范华法林的使用，可显著降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。

一、华法林及相关问题

（一）华法林的药理作用机制

华法林是双香豆素衍生物，化学结构为3-（a-苯基丙酮）-4-羟基香豆素。在试管内无抗凝血作用，即不参与体外抗凝血，主要在肝脏微粒体

内通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化，而抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，但作用发生缓慢，最大效应在3-5d内产生（图1-1）。维生素K能促使维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的氨基末端谷氨酸羧基化转变成γ-羧基谷氨酸，羧基化能够促进维生素K依赖性凝血因子结合到磷脂表面，因此可以加速血液凝固。此外，此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。

华法林的抗凝效应能被小剂量维生素K1（植物甲萘醌）所拮抗，大剂量维生素K1（通常大于5mg）可以抵抗华法林的作用达一周以上，因为聚集在肝脏的维生素K1可以通过旁路而被维生素K环氧化物还原酶所还原。

华法林也可以干扰在骨中合成的γ-羧基谷氨酸蛋白的羧基化。孕期妇女接受华法林治疗可导致胎儿严重的骨骼发育异常，但尚无证据表明成人或儿童应用华法林会直接影响骨代谢。

华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于机体纤溶系统清除已经形成的血栓。华法林没有溶栓（化栓）的作用，使用华法林后血栓减小甚至消失是华法林在抑制新的血栓形成的同时，机体清除血栓的机制（纤溶）作用的结果。

华法林的作用机制

图1-1. 华法林的作用机制及代谢酶。华法林S异构体抑制维生素K

氧化还原酶（VKOR），华法林S异构体主要通过CYP2C9代谢。（二）华法林的药物动力学及药代学

华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90min后血药浓度达峰值，半衰期36~42h，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白）。华法林几乎完全通过肝脏代谢清除，两种异构体通过不同途径代谢，其代谢产物具有微弱的抗凝作用。代谢产物主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。华法林可通过胎盘，胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现有华法林存在。华法林的量效关系受遗传和环境因素影响。

1. 遗传因素

达到同一INR水平，白种人和中国人对华法林的耐受剂量明显不同，主要遗传因素包括：华法林相关的药物基因多态性。国内外均有大量研究发现编码细胞色素P450 2C9 和VKORC1某些位点的多态性可导致对华法林的需求量减少，还可能与副作用增加有关。华法林的先天性抵抗，先天性华法林抵抗的病人需要高出平均5~20倍的剂量才能达到抗凝疗效，可能与华法林对肝脏受体的亲和力改变有关。凝血因子的基因突变。

2. 环境因素

药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药物动力学。因此，服用华法林的患者在加用或停用任何药物包括中药时应加强监测INR。S-华法林异构体比R-华法林异构体的抗凝效率高5倍，因此干扰S-华法林异构体代谢的因素更为重要。保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶抑制

S-华法林异构体代谢，均可明显增强华法林对PT的作用。而西咪替丁和奥美拉唑抑制R-华法林异构体的清除，仅轻度增强华法林对PT的作用。胺碘酮是R和S两种华法林异构体代谢清除的强抑制剂，可以增强华法林的抗凝作用。增强肝脏对华法林清除的药物如巴比妥、利福平、卡马西平可抑制其抗凝作用。长期饮酒可增加华法林清除，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的PT不产生影响。与华法林相互作用的常见药物和食物（表1-1）。饮食中摄入的维生素Ｋ是长期服用华法林患者的主要影响因素之一，应建议患者保持较为稳定的维生素Ｋ摄入，发生明显变化时应该加强监测。

服用华法林的患者，应避免与非甾体抗炎类药物同时服用，包括环氧合酶-2选择性非甾体抗炎类药物和某些抗生素。避免与抗血小板药物同时服用，除非获益大于出血危险，如急性冠脉综合征患者或近期置入支架的患者。

可以影响华法林作用的疾病包括：长期腹泻或呕吐、乏氧状态、化疗、发热和甲状腺功能亢进等。最重要的是肝功能异常，慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。

（三）华法林的剂量和监测

华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关，而剂量-效应关系在不同个体有很大差异，因此必须密切监测防止过量或剂量不足。凝血酶原时间（PT）反映凝血酶原、因子VII、因子X的抑制程度。在华法林治疗

最初几天内，PT主要反映半衰期为6h的凝血因子VII的减少。随后，PT 主要反映凝血因子X和因子II的减少。华法林抗凝强度的评价采用国际标准化比值（INR），INR是不同实验室测定的PT经过ISI校正后计算得到的。因此，不同实验室测定的INR可以比较。

1. 抗凝强度华法林最佳的抗凝强度为INR

2.0-

3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度INR＜2.0的抗凝治疗。在VTE和心房颤动患者进行的低强度抗凝与标准强度抗凝比较的临床随机对照研究很少。大规模的病例对照研究提示INR＜2.0时房颤并发卒中的危险明显增加。本文中除特殊说明，华法林的强度均为INR目标范围2.0~3.0。

2. 初始剂量

随华法林剂量不同大约口服2～7d后出现抗凝作用。美国胸科医师学会抗栓治疗指南第9版（ACCP9）建议，对于较为健康的门诊患者，华法林初始剂量10mg，两天后根据INR调整剂量，主要来源于VTE的治疗研究。与西方人比较，亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异，中国人的平均华法林剂量低于西方人。中国人心房颤动的抗栓研究中华法林的维持剂量大约在3mg。

（1）为了减少过度抗凝的情况，通常不建议给予负荷剂量。治疗不紧急（如慢性心房颤动）而在门诊用药时，由于院外监测不方便，为保证安全性，也不建议给负荷剂量。

（2）建议中国人的初始剂量为1～3mg（国内华法林主要的剂型为2.5mg和3mg），可在2～4w达到目标范围。

（3）某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险

患者，初始剂量可适当降低。

（4）如果需要快速抗凝，例如VTE急性期治疗，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5d以上，即在给予肝素的第一天或第二天即给予华法林，并调整剂量，当INR达到目标范围并持续2d以上时，停用普通肝素或低分子肝素。

国内外已经将测定华法林剂量有关的基因突变商品化，主要是P450 2C9 和VKORC1。美国FDA也于2008年对华法林的说明书进行了更新，建议可通过基因多态性检测来帮助进行初始剂量的选择。基因多态性只能解释30％~60％的华法林个体差异，还需综合考虑患者的体表面积、肝肾功能和合并用药等因素来选择合适的剂量。

3. 剂量调整

（1）治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR波动。

（2）如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而应寻找原因。

（3）华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日剂量更为精确。

（4）INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5％~20％，调整剂量后注意加强监测。

（5）如INR一直稳定，偶尔波动且幅度不超过INR目标范围上下0.5，可不必调整剂量，酌情复查INR，可数天或1~2w。

4. 监测频率

治疗监测的频率应该根据患者的出血风险和医疗条件。

（1）住院患者口服华法林2~3d后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少2d。此后，根据INR结果的稳定性数天至1w监测1次，根据情况可延长，出院后可每4w监测1次。

（2）门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测一次，当INR稳定后，可以每4w监测一次。如果需调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到剂量再次稳定。

由于老年患者华法林清除减少，合并其他疾病或合并用药较多，应加强监测。长期服用华法林患者INR的监测频率受患者依从性、合并疾病、合并用药药物、饮食调整等因素影响。服用华法林INR稳定的患者最长可以3m 监测一次INR。

不良反应

1. 出血

抗凝治疗可增加患者出血性并发症风险，因此在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险进行评估，并确定相应的治疗方案。华法林导致出血事件的发生率因不同治疗人群而不同。例如，在非瓣膜病心房颤动患者的前瞻性临床研究中，华法林目标为INR 2-3时严重出血的发生率为每年1.40％~3.40％，颅内出血的发生率为0.4％~0.8％。出血可以表现为轻微出血和严重出血，轻微出血包括鼻出血、牙龈出血、皮肤粘膜瘀斑、月经过多等；严重出血可表现为肉眼血尿、消化道出血，最严重的可发生颅内出血。

服用华法林患者的出血风险与抗凝强度有关，还与患者是否为初始用药还是长期抗凝和是否监测凝血有关。此外，与患者相关的最重要的出血

危险因素为出血病史、年龄、肿瘤、肝脏和肾脏功能不全、卒中、酗酒、合并用药尤其是抗血小板药物。目前有多种评估方法应用于临床，其中HAS-BLED评分系统被推荐用于房颤患者的出血风险评估。评分为0~2分者属于出血低风险患者，评分≥3分时提示患者出血风险增高。

值得注意的是，出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增高，这些患者接受抗凝治疗的获益可能更大。因此，只要患者具备抗凝治疗适应证仍应进行抗凝药物治疗，而不应将出血危险因素视为抗凝治疗禁忌证。对于此类患者应注意筛查并纠正增加出血风险的可逆性因素，并需加强监测。服用华法林的患者，应该定期综合评估血栓栓塞的风险和出血风险。

2. 非出血不良反应

除了出血外，华法林还有罕见的不良反应：急性血栓形成，包括皮肤坏死和肢体坏疽。通常在用药的第3~8d出现，可能与蛋白c和蛋白S缺乏有关。此外华法林还能干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管钙化。（五）INR异常和/或出血时的处理

INR升高超过治疗范围，根据升高程度及患者出血危险采取不同的方法（表1-2）。服用华法林出现轻微出血而INR在目标范围内时，不必立即停药或减量，应寻找原因并加强监测。患者若出现与华法林相关的严重出血，首先应该立即停药，输凝血酶原复合物迅速逆转抗凝，还需要静脉注射维生素K1 5~10mg。

当患者发生出血并发症，但同时又需要抗凝治疗来预防栓塞（如机械性心脏瓣膜或有心房颤动及其它危险因素的患者）时，长期治疗非常困难。

可以考虑以下两种方法：①找出并治疗出血的原因；②是否可以降低抗凝强度。如果能够找到可逆性的出血原因，可采取多种方法来治疗导致出血的病因（如积极的抗溃疡治疗），或者在合适的患者改用抗血小板药物。

注：维生素K1可以静脉、皮下或口服，静脉内注射维生素K1可能会发生过敏反应，而口服维生素K1的起效较慢。当迫切需要逆转抗凝作用时，也可以静脉内缓慢注射维生素K1。当应用大剂量维生素K1后继续进行华法林治疗时，可以给予肝素直到维生素K1的作用消失，患者恢复对华法林治疗的反应。

（六）抗凝治疗的管理

虽然华法林有很多局限性，剂量调整和监测都比较繁琐，但通过专业门诊对病人随访和教育并进行系统化管理能够明显增强患者的依从性和用药的安全性。因此，建议在有条件的医院建立专业门诊，加强对长期服用抗凝治疗患者的抗凝管理。按要求监测INR是保障患者安全有效抗凝治疗的重要措施。目前我国患者的INR检测主要在医院中心实验室完成，因流程较为复杂、等候时间较长、需使用静脉血标本，在一定程度上影响了患者的依从性。我国已开始引进的INR即时检测技术（POCT），只需一滴指血，可即时报告检测结果，大大简化了抗凝治疗的检测流程，为INR 的门诊、急诊快速检测以及患者家庭监测提供了便利。临床研究显示，与每月进行一次中心实验室的检测相比，服用华法林的患者应用POCT进行家庭自我监测至少同样安全、有效。

二、华法林的临床应用

（一）预防和治疗静脉血栓栓塞症

预防深静脉血栓形成和肺血栓栓塞症的预防一般均采用起效快、半衰期短的静脉或皮下注射抗凝药物，便于围术期应用，但有些情况需要长期预防性治疗时可以考虑用华法林与肝素或低分子肝素重叠后长期替代。例如，骨科关节置换术后患者需延长预防，脊髓损伤后康复阶段的患者，长期使用口服华法林抗凝应该至少延长到损伤1w后。

深静脉血栓形成和肺栓塞患者急性期治疗应采用静脉抗凝药物，包括普通肝素、低分子肝素或璜达肝癸钠，并于第2d开始给予华法林重叠使用，直至INR达到目标值并稳定2d以上。长期治疗的时间取决于出血危险和静脉血栓栓塞复发的风险。

通常VTE患者急性期后华法林抗凝至少要3m，如果静脉血栓栓塞症的原因不清楚或者危险因素不能消除，则应该考虑长期抗凝治疗。所有长期抗凝治疗的患者都应该定期（每年）再评估血栓和出血危险。

（1）如果VTE的发生为外科手术或一过性因素所致，推荐抗凝3m。

（2）首次发生的VTE，如果出血危险高，也建议抗凝治疗3m。

（3）复发的VTE，出血危险高的患者，应该抗凝治疗3m；出血危险不高，应该长期抗凝。

（4）首次发生的没有原因的VTE，出血危险不高，应长期抗凝。

（5）VTE合并活动性肿瘤的患者，出血危险不高，应长期抗凝。

（6）有血栓形成倾向和复发的患者抗凝治疗时间也应该延长，例如原发的近端静脉血栓形成，恶性肿瘤合并血栓或具有易栓倾向的患者，如因子5Leiden基因型为纯合子、抗磷脂抗体综合征、抗凝血酶3蛋白c

或蛋白S缺乏。

（7）所有慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTPH) 患者，应华法林终生治疗。

（二) 心脏瓣膜病

心脏瓣膜病合并下列情况时应给予华法林抗凝：

（1）风湿性二尖瓣病合并窦性心律的患者，如左心房大于55mm 或已经发现左心房血栓的患者。

（2）风湿性二尖瓣病合并心房颤动的患者或发生过栓塞的患者。

（3）原因不明的卒中合并卵圆口未闭或房间隔膜部瘤，如服用阿司匹林卒中复发的患者。

（4）植入人工生物瓣膜的患者，二尖瓣尖瓣置换术后建议服用华法林3m。

（5）植入人工机械瓣膜的患者，根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血栓栓塞的危险来进行抗凝。主动脉瓣置换术后INR目标为2.0~3.0，而二尖瓣置换术后建议INR目标为2.5~3.5植入两个瓣膜的患者，建议INR 目标为2.5~3.5。

（6）植入人工瓣膜发生感染性心内膜炎的患者，应该首先停用华法林，随后评估患者是否需要进行外科手术干预以及是否有中枢神经系统受累的症状，确认患者病情稳定、无禁忌症和神经系统并发症后，可以重新开始华法林治疗。

（三）非瓣膜病心房颤动

合理的抗凝治疗是预防房颤患者血栓栓塞事件的有效措施，但与此同

时亦将增加出血性并发症的风险。因此，在确定患者是否适于进行抗凝治疗前应评估其获益风险比，当预防血栓栓塞事件的获益超过出血性并发症的风险时方可启动抗凝治疗。

非瓣膜病房颤患者发生缺血性卒中的风险与其基线特征密切相关，根据基线特征对患者进行危险分层是制定正确的抗凝治疗策略的基础。目前CHADS2评分系统与CHA2DS2–VASc评分是临床应用最为广泛的评估工具。随着评分的增高，非瓣膜病房颤患者未来发生缺血性卒中的风险逐渐增高。若无禁忌证，所有评分≥2分的房颤患者均应进行长期口服华法林。若非瓣膜病房颤患者CHADS2评分为1分，目前也倾向于给予华法林，优于阿司匹林。

（四）心腔内血栓形成

前壁心肌梗死合并左心室血栓形成患者的抗栓治疗并没有直接的临床研究证据，基于观察性研究和华法林联合阿司匹林的临床证据推荐华法林联合抗血小板药物，但是联合治疗时间应该尽量短。

前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危（左室射血分数＜40％，心尖前壁运动异常）的患者：

（1）未置入支架：前3m应用华法林联合低剂量阿司匹林75~100mg/日。此后停用华法林，双联抗血小板治疗至12m。

（2）置入裸金属支架：推荐三联治疗（华法林，低剂量阿司匹林，氯吡格雷75mg/d）1m。第2~3m，应用华法林加一种抗血小板治疗，此后停止华法林治疗，继续应用二联抗血小板治疗12m。

（3）置入药物洗脱支架（DES）：建议三联治疗（华法林，低剂量

阿司匹林，氯吡格雷75mg/d）3~6m，此后停用华法林，继续应用双联抗血小板治疗至12m。

（五）特殊情况下的治疗

1. 外科围手术期的处理

临床经常会遇到长期服用华法林的患者需要进行有创检查或者外科手术。此时，患者继续或中断抗凝治疗都有危险，应综合评估患者的血栓和出血危险。完全停止抗凝治疗将使血栓形成的风险增加。正在接受华法林治疗的患者在外科手术前需暂时停药，并应用肝素进行桥接。桥接治疗是指在停用华法林期间短期应用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治疗方法。

若非急诊手术，多数患者一般术前5d停用华法林，根据血栓栓塞的危险程度可采取以下几种方法。

（1）血栓栓塞风险较低的患者：可不采用桥接，停药后术前INR可恢复到接近正常范围（INR＜1.5）。

（2）中度血栓栓塞风险的患者：术前应用低剂量UFH 5000U皮下注射或预防剂量的LMWH 皮下注射，术后再开始低剂量UFH（或LMWH）与华法林重叠。

（3）具有高度血栓栓塞风险的患者：当INR下降时（术前2d），开始全剂量UFH或LMWH治疗。术前持续静脉内应用UFH，至术前6h 停药，或皮下注射UFH或LMWH，术前24h停用。

（4）进行牙科操作的患者：可以用氨甲环酸，氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝药物或术前2~3d停华法林。

（5）INR＞1.5但需要及早手术的患者：可予患者口服小剂量

（1~2mg）维生素K，使INR尽快恢复正常。

术后，根据手术出血的情况，在术后12~24h重新开始肝素抗凝治疗，出血风险高的手术，可延迟到术后48~72h再重新开始抗凝治疗，并重新开始华法林治疗。

2. 稳定性冠心病

口服华法林的患者合并稳定型心绞痛、颈动脉粥样硬化性疾病或外周动脉疾病时，单独应用华法林进行二级预防至少与阿司匹林等效，因此建议此类患者仅应用华法林治疗。

3. 急性冠脉综合征（ACS）或冠状动脉支架植入术后

具有华法林适应证的患者发生ACS或接受PCI术后，常常需要三联抗栓治疗，即华法林联合氯吡格雷及阿司匹林。现有证据提示，与仅应用双联抗血小板药物治疗者相比，短期（如4w）加用华法林并不会显著增加出血事件风险，具有可接受的获益/风险比，但长期应用三联抗栓药物的安全性尚有待论证。对所有患者首先进行出血危险的评估，并尽量选择裸金属支架。当华法林与氯吡格雷和或阿司匹林联合应用时应加强凝血功能监测，并将INR调控在2.0~2.5之间。

（1）择期PCI术后的患者：置入金属裸支架的房颤患者可短期（4w）进行三联抗栓治疗，置入药物洗脱支架后需要进行更长时间的三联抗栓治疗（西罗莫司、依维莫司和他克莫司洗脱支架应治疗≥3m，紫杉醇洗脱支架应治疗至少6m）。

（2）ACS患者：若无禁忌证，应用三联抗栓治疗（华法林、阿司匹

林和氯吡格雷）。若患者出血风险高且置入裸金属支架，三联抗栓治疗4w；若患者出血风险较低而血栓栓塞风险较高，三联抗栓治疗6m；此后，应用华法林与氯吡格雷（75mg/d）或阿司匹林（75-100mg/d）治疗至12m，必要时可联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂。1y后若患者冠心病病情稳定，单独使用华法林抗凝治疗。

4. 妊娠期间抗凝

华法林能通过胎盘并造成流产、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初3m 华法林相对禁忌。而肝素不通过胎盘，是妊娠期较好的选择，但是费用较高。妊娠期间有三种治疗选择：①妊娠全程应用普通肝素或低分子肝素；

②妊娠全程应用华法林，分娩时应用普通肝素或低分子肝素；③妊娠前期应用肝素，而中后期应用华法林，直至分娩前再转换为普通肝素和低分子肝素。④分娩前12h停用肝素和低分子肝素，分娩后与华法林重叠使用4~5d，华法林对哺乳婴儿没有抗凝作用。

但是，瓣膜病房颤的妊娠患者血栓栓塞风险很高，应该在最初3m和后3m分别给予肝素抗凝，中间3m可给予华法林，此时INR应该控制在2.0~2.5，以减少对胚胎的影响。而对于植入人工机械瓣膜的患者，最佳的策略是给予华法林并严密监测INR，因为普通肝素和低分子肝素的疗效均不确切。欧洲指南认为妊娠期间华法林的剂量如果不超过5mg/d，发生胚胎病的风险很低，可以应用华法林直至孕36w。ACCP9指南建议只有妊娠患者的血栓风险极高时全程给予华法林抗凝，如二尖瓣置换术或有栓塞病史的患者。如果患者的华法林用量较大，也可考虑在孕第6~12w 时给予普通肝素或低分子肝素。此期间应用华法林应该每周监测。妊娠期

间VTE的预防和治疗应该给予LMWH，但是分娩后可以给予华法林。

5. 癌症患者

癌症患者发生VTE的危险比非肿瘤患者增加6倍，一旦发生VTE后癌症患者的生存率明显降低。癌症患者发生VTE的危险因素包括：静脉血栓病史、不活动、激素治疗、血管生长抑制剂治疗等。住院的癌症患者，根据疾病和手术的危险来决策是否需要预防性的抗凝治疗，一般给予低分子肝素或普通肝素。

非住院的癌症患者，如果没有VTE的危险因素，无需常规给予预防性的抗凝治疗包括华法林。实体肿瘤伴有VTE危险因素且出血危险不高的患者建议给予预防剂量的LMWH 或肝素。中心静脉置管的患者也不建议常规给予抗凝。癌症患者发生VTE后，首选LMWH治疗，如不能使用LMWH，应该给予华法林治疗。治疗时间至少3m，如果出血危险不高，应该更长期治疗。6. 出血性脑卒中后的治疗

对于有颅内出血病史的患者，如果有口服华法林的适应证是否能够安全治疗是临床中难以决策的问题。参考国外指南如下建议：

（1）如果患者有原发性颅内出血病史通常不建议长期应用抗栓治疗来预防缺血性卒中。

（2）某些患者如果颅内出血危险较低（如深部出血）而血栓的危险极高，如机械瓣植入术后或房颤CHADS2大于4分的患者，仍然可考虑抗凝治疗。此时，应该严密监测，尽量降低出血风险。

原发性颅内出血主要指高血压脑出血和脑血管淀粉样变性导致的出血，也包括服用抗血小板药物和服用治疗强度范围内的抗凝药物时发生的

出血。不包括那些存在颅内血管畸形或肿瘤的患者，也不包括抗凝治疗过量导致出血的患者。

7. 冠状动脉介入和器械植入术的围术期

在接受冠脉介入治疗的患者中，大约有5~10％长期服用华法林。目前，国外指南对于长期服用华法林患者在介入操作术和起搏器植入术围术期建议与外科手术相似：术前5d停药，随后根据患者血栓的风险采取相应的“桥接”治疗。欧洲调查显示，不同地域和不同医院采取的围术期处理策略差异很大，约60％的医生采取桥接治疗。]但是，近年来研究发现，不停用治疗强度的华法林，而直接进行冠脉造影或PCI是安全的，但是缺乏大规模的RCT研究。此时，选择桡动脉途径可进一步减少出血，同时使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂者出血增加。同样，对于植入起搏器的患者，研究显示也可以不停用华法林，继续服用华法林患者的不良事件发生率较低。

三华法林的未来

美国数据显示华法林位列十大因治疗导致急诊住院的药物之首。由于华法林用药监测不方便，新型口服抗凝药物（达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班）在静脉血栓栓塞症的预防及治疗、非瓣膜病房颤的卒中预防中取得到大量临床证据，研究结果显示新型口服抗凝药物疗效至少不劣于华法林，而严重出血性并发症（特别是颅内出血）的风险低于华法林。新型口服抗凝药物无需常规监测凝血功能，更便于患者长期治疗。然而，此类药物上市时间尚短，仍需加强上市后安全性监测并积累临床应用经验，例如，老年人和肾功能不全患者的剂量，与抗血小板药物的联合使用等等。此外，

尚无针对新型口服抗凝剂的拮抗药物，用药过量或发生出血并发症时需根据患者具体情况作出处理（如催吐、洗胃、输注凝血因子等）。此外，迄今关于新型口服抗凝剂在瓣膜性房颤与人工瓣膜置换和瓣膜修补术后患者的尚缺乏临床证据，这些患者的抗凝治疗仍应选择剂量调整的华法林。在我国华法林仍然具有重要临床地位与广泛应用价值。

患者服用华法林注意事项(终审稿)

患者服用华法林注意事项文稿归稿存档编号：[KKUY-KKIO69-OTM243-OLUI129-G00I-FDQS58-

沈阳军区总医院服用华法林注意事项须知一、国际标准化凝血酶原时间(INR)监测 1、请您严格按照医嘱服药。华法林以初始剂量连续服用3天后,第4天开始检测凝血四项中的INR指标。目标INR数值在2.0－3.0之间(我国参考标准为1.8-2.5)，但也会因个体情况不同而有差异。 2、达到目标剂量后需隔日检测一次，连续两次检测INR指标在2.0－3.0之间，华法林剂量可稳定下来，连续服用。遵医嘱调整，或每四周检测一次。二、饮食注意事项 1、能降低药效的食品（可使INR值降低的）：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。按干燥食物折算每100g食物维生素k的含量(mg):香菜（5.28）、菠菜（4.40）、韭菜（4.36）、白菜（3.20）、菜花（3.00）、豌豆（2.80）、胡萝卜（0.80）、猪肝（0.80）、蛋（0.80）、蕃茄（0.40--0.80）、马铃薯（0.16）、牛乳（微量）。服用华法林期间，这些食物使用应尽量稳定。 2、能增强药效的食品（可使INR值升高的）:如鱼油、葡萄柚、芒果、木瓜。 3、但这并不意味着患者需刻意增加或避免食用这些食物。因此，为了维持华法林抗凝疗效的稳定，您有必要保持饮食结构的相对平衡，服药期间不要随意调换蔬菜的种类和数量。三、合并用药注意事项 1、增强华法林药效（可使INR值升高的）：芬必得，去痛片等非甾体抗炎镇痛药，安妥明，甲硝唑、别嘌呤醇、红霉素、氯霉素、某些氨基糖苷类抗生素、头孢菌素类、维生素E、磺胺类、别嘌呤醇，可以起协同作用，增强华法林的药效，容易引起出血。

华法林抗凝治疗患者 CYP2C9 基因多态性的研究

华法林抗凝治疗患者CYP2C9 基因多态性的研究霍梅1, 刘春1, 杨超2, 李体远3, 龚亮4 摘要: [ 目的] 研究深圳地区口服华法林抗凝治疗患者细胞色素P4502C9 ( CYP2C9) 基因CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3 多态性的特点。[ 方法] 应用聚合酶链反应- 限制性片段长度多态性分析方法(PCR- RFLP) 检测151 例口服华法林抗凝治疗患者CYP2C9 基因CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3 的多态性。[ 结果] 151 例口服华法林抗凝治疗患者中未检测出CYP2C9*2 等位基因, CYP2C9*1、CYP2C9*3 等位基因的频率分别为92.7%和7.3%,CYP2C9*1*1、CYP2C9*1*3、CYP2C9*3*3基因型频率分别为85.4% (129) 、14.6% (22) 、0 (0) 。[ 结论] 深圳地区口服华法林抗凝治疗病人中存在CYP2C9*3 突变基因, 使用华法林抗凝治疗时应检测患者CYP2C9 的基因型。关键词: 华法林; 抗凝; 基因; 多态性; 细胞色素P4502C9 STUDY ON THE GENETIC POL YMORPHISM OF CYTOCHROME P450 ( CYP2C9) IN PA- TIENTS WITH W ARFARIN ANTICOAGULANT THERAPY HUO Mei, LIU Chun, YANG Chao,et al. (People’s Hospital of Shenzhen, The Second Affiliated Hospital of Medical College, Ji’nan Universi-ty, Shenzhen 518020, China) Abstract: [ Objective] To study on the feature of CYP2C9*1, CYP2C9*2, CYP2C9*3 genetic polymorphisms of cy-tochrome P450 ( CYP2C9) in patients with warfarin anticoagulant therapy in Shenzhen area. [ Methods] The CYP2C9*1,CYP2C9*2, CYP2C9*3 genetic polymorphisms of cytochrome P450 (CYP2C9) were analyzed in 151 patients with warfarin an-ticoagulant therapy by polymerase chain reaction and restriction fragment length polymorphism (PCR- RFLP). [Results] Therewere no CYP2C9*2 allele in 151 patients with warfarin anticoagulant therapy .The allele frequencies of CYP2C9*1, CYP2C9*3were 92.7% and 7.3% respectively. The genotype frequencies of CYP2C9*1*1, CYP2C9*1*3, CYP2C9*3*3 were 85.4%(129) , 14.6% (22) , 0 (0) respectively. [Conclusion] The CYP2C9*3 mutant is present in patients with warfarin anticoag-ulant therapy in Shenzhen area. CYP2C9 genotype should be analyzed when using warfarin anticoagulant therapy. Key words: Warfarin; Anticoagulation; Gene; Polymorphism; Cytochrome P4502C9 华法林( warfarin) 是香豆素的衍生物, 它通过抑制维生素K (Vit K) 环氧化还原酶活性, 阻止Vit K 循环利用, 并使 Vit K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ无法激活, 从而发挥抗凝作用 [1] , 是广泛应用于临床的一种口服抗凝药, 存在S- 华法林( 左旋华法林) 和R- 华法林( 右旋华法林) , S- 华法林是消旋华法林片剂的主要成分, 人类对华法林的药物代谢也主要针

华法林的临床应用

华法林【临床应用】适用于需长期持续抗凝的患者。 1.用于防治血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与发展，如防治深静脉血栓、血栓性静脉炎，降低肺栓塞的发病率和死亡率，减少外科大手术(包括骨科手术)、风湿性心脏病、人工心脏瓣膜置换术等的静脉血栓发生率。 2.心肌梗死的辅助用药，如心房颤动伴肺栓塞的治疗、冠状动脉闭塞的辅助治疗。【药理】 1.药效学本药为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。本药的作用是抑制羧基化酶，对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以本药起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长(直到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失)。此外，本药尚能诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，并使之释放入血，该物质抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此，在本药作用下，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成减少，而“假凝血因子”亦即“维生素K拮抗药诱导蛋白质”增多，达到抗凝效应。本药的药动学参数较稳定，优于其他口服抗凝药(如茴茚二酮、苯丙羟香豆素和双香豆素等)。只有当患者对本药不耐受时，才选用其他口服抗凝药。在非风湿性心房颤动患者预防脑卒中时，本药疗效明显优于阿司匹林。在治疗或预防妊娠患者血栓或栓塞形成时，皮下或静脉注射肝素疗效则优于本药(因肝素易通过胎盘)。 2.药动学本药由胃肠道迅速吸收(个体间差异很小)，进食对吸收无影响，生物利用度为1 00%。口服后12-24小时起效，抗凝血的最大效应时间为72-96小时，抗血栓形成最大效应时间为6日。单次给药的持续时间为2-5日，多次给药则为4-5日。蛋白结合率为99.4%，分布容积为0.11-0.2L/kg。主要在肝脏代谢，代谢产物有醇类(活性最小)、羟基类(无活性)。S-华法林表现出的抗凝血活性约为R-对映异构体的2-5倍。母药消除半衰期为20-60小时，R-华法林对映异构体的半衰期为20-89小时，S-华法林对映异构体的半衰期为18-43小时。急性病毒性肝炎不会影响本药的半衰期。本药可以无活性的形式通过乳汁排泄，对所喂养婴

服用华法林期间的饮食注意事项

服用华法林期间的饮食注意事项华法林就是一种维生素K拮抗剂。适用于深静脉血栓以及心脏机械瓣膜置换术后与具有脑卒中高危因素的房颤患者,它就是一个既便宜又有效的抗凝药,但华法林的饮食配伍很有讲究,值得广大患者关注。富含维生素K的食物有酸奶酪、猪肝、蛋黄、稞麦、豆类、胡萝卜、西红柿、红花油、大豆油、鱼肝油、海藻类、西兰花、青椒、大蒜、生姜、花菜、绿叶蔬菜(菠菜、油菜、紫花苜蓿、生菜、包心菜)及梨、苹果、桃、桔子等。绿叶蔬菜富含维生素K,每100克蔬菜中维生素K含量为:菠菜380毫克,深绿叶生菜315毫克,包心菜145毫克。虽然富含维生素K或能干扰维生素K合成的食物,均可影响华法林的疗效,但这并不意味着患者需彻底避免食用这些食物,而就是需要在维持饮食相对平衡的前提下,注意适当减少摄入富含维生素K的食物(成人的维生素K 每日摄取量为65～80微克),更不必过于限制维生素K含量低的蔬菜的摄入(例如洋葱具纤溶活性,1天不应超过60克)。毕竟蔬菜、水果可以提供其她营养成分,对整个机体的健康就是必要的。因此,为了维持华法林抗凝疗效的稳定,患者有必要保持饮食结构的相对平衡,服药期间不要随意调换蔬菜的种类与数量。其实,除了注意避免过多摄取富含维生素K的食物外,也要在生活保健中注意方法。一些人滥用抗菌素与腹泻时,破坏肠道菌群平衡也使产生维生素K及凝血因子的肠道有益菌群减少,造成凝血时间延长,容易造成维生素K的缺乏,这时如果使用华法林,也容易导致出血。服用华法林禁忌哪些食物建议:大蒜、木瓜可增加华法林钠效果,应引起注意。华法林钠治疗期间进食含维生素K食物应尽量稳定,最多维生素K来源为绿色蔬菜及叶子,例如:凡菜红叶,鳄梨,椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油、合掌瓜、叶虾夷葱、芫荽籽、黄瓜皮(脱皮黄瓜不就是)、苣荬菜、芥兰叶、奇异果、莴苣叶、薄荷叶、绿芥菜、柑榄油、荷兰芹、豆、开心果、紫熏衣水草、菠菜叶、发条洋葱、黄豆、黄豆油、茶叶(茶不就是)、绿芜菁或水芹。

华法林用药指导的基因检测

华法林用药指导的基因检测（华法林用药剂量的预测）华法林是临床常用的预防血栓栓塞性疾病口服药物，但存在明显个体差异。其中，VKORC1和CYP2C9基因多态性是华法林个体剂量差异的两个主要影响因素，分别解释约37%和6%的剂量差异。美国食品药品监督管理局(FDA)于2007年8月修改华法林用药标签，提示基因型检测有助于调整华法林给药剂量。2009年美国FDA再次修改华法林用药标签，并根据患者VKORC1和CYP2C9基因型确定华法林起始剂量。国际华法林药物基因组联合会(IWPC)收集了5700例来自4大洲9个国家的21个研究机构使用华法林达到稳定临床疗效的患者信息，并建立数据库。通过对此数据库的筛选和验证，建立了IWPC模型，是目前涉及病例规模最大的模型，该模型可解释华法林个体剂量差异47%。实践证明，依据患者基因型并结合患者临床信息进行华法林个体化给药，可明显提高华法林抗凝达标率，降低抗凝并发症，减少患者再住院率。因此，建议在使用华法林前进行CYP2C9*3和VKORC1基因检测，依据患者基因型指导华法林给药剂量。该项目收费为800元，每个患者只需检测1次即可。临床医生可按照相应流程提出检测申请，并采用EDTA抗凝真空采血管（紫色帽头）采集外周静脉血2ml（无需空腹，无论是否用药，随时抽取血标本），药师将在2个工作日内出具基因检测报告，并提供个体化给药建议供临床参考。医院在用的华法林规格：

检测申请流程：一、进入“检测申请单分类”项下“按检验科室分类”中“药剂科——化学药物用药指导基因检测” 二、单击“药剂科——化学药物用药指导基因检测”，可显示华法林用药指导的基因检测，如患者需要进行华法林基因检测，单击华法林用药指导的基因检测，提交即完成检测申请

服用华法林期间的饮食注意事项(终审稿)

服用华法林期间的饮食注意事项文稿归稿存档编号：[KKUY-KKIO69-OTM243-OLUI129-G00I-FDQS58-

服用华法林期间的饮食注意事项华法林是一种维生素K拮抗剂。适用于深静脉血栓以及心脏机械瓣膜置换术后和具有脑卒中高危因素的患者，它是一个既便宜又有效的抗凝药，但华法林的饮食配伍很有讲究，值得广大患者关注。富含维生素K的食物有酸奶酪、猪肝、蛋黄、稞麦、豆类、胡萝卜、西红柿、红花油、大豆油、鱼肝油、海藻类、西兰花、青椒、大蒜、生姜、花菜、绿叶蔬菜（菠菜、油菜、紫花苜蓿、生菜、包心菜）及梨、苹果、桃、桔子等。绿叶蔬菜富含维生素K，每100克蔬菜中维生素K含量为：菠菜380毫克，深绿叶生菜315毫克，包心菜145毫克。虽然富含维生素K或能干扰维生素K合成的食物，均可影响华法林的疗效，但这并不意味着患者需彻底避免食用这些食物，而是需要在维持饮食相对平衡的前提下，注意适当减少摄入富含维生素K的食物（成人的维生素K每日摄取量为65～80微克），更不必过于限制维生素K含量低的蔬菜的摄入（例如洋葱具纤溶活性，1天不应超过60克）。毕竟蔬菜、水果可以提供其他营养成分，对整个机体的健康是必要的。因此，为了维持华法林抗凝疗效的稳定，患者有必要保持饮食结构的相对平衡，服药期间不要随意调换蔬菜的种类和数量。其实，除了注意避免过多摄取富含维生素K的食物外，也要在生活保健中注意方法。一些人滥用抗菌素和时，破坏肠道菌群平衡也使产生维生素K及凝血因子的肠道有益菌群减少，造成，容易造成维生素K的缺乏，这时如果使用华法林，也容易导致出血。服用华法林禁忌哪些食物建议：大蒜、木瓜可增加华法林钠效果，应引起注意。华法林钠治疗期间进食含维生素K食物应尽量稳定，最多维生素K来源为绿色蔬菜及叶子，例如：凡菜红叶，鳄梨，椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油、合掌瓜、叶虾夷葱、芫荽籽、黄瓜皮（脱皮黄瓜不是）、苣荬菜、芥兰叶、奇异果、莴苣叶、薄荷叶、绿芥菜、柑榄油、荷兰芹、豆、开心果、紫熏衣水草、菠菜叶、发条洋葱、黄豆、黄豆油、茶叶（茶不是）、绿芜菁或水芹。服用华法林注意事项华法林为瓣膜置换术后必须服用的抗凝药，使用时应严格按照医师的要求服用，在没有弄清之前，应经常咨询医师。 1.当发生血栓、呕血、鲜血或柏油样大便、、痰中带血、紫癜、胸痛、骨盆痛、头痛、眩晕、轻微创伤后长时间出血或的任何症状（尿色变深,皮肤瘙痒,黄疸,大便颜色变浅，陶土色）应立即停药与医生联系。 2.每天同一时间服药，没有医生的许可不应改变药物的剂量和品牌，如漏服了一次药需尽快补上，但不应为了弥补而加大剂量。 3.服药期间没有医生的许可不要擅自服用其他药物，包括阿司匹林和感冒药。这些药物会干扰华法令的作用，对健康造成危害。４.疫苗使抗凝的效果增加,在接种疫苗一个月内要检查是否有出血现象。 5.发热、气候热、营养不良、腹泻可以使凝血时间延长引起出血。

华法林抗凝治疗的中国专家共识

由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013年52卷第1期《中华内科杂志》上。详细内容见下：华法林抗凝治疗的中国专家共识中国医学会心血管病学分会中国老年学学会心脑血管病专业委员会血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动（房颤）血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等[1。华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％[3]。导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、国际标准化比值（INR）异常升高的处理、如何处理与抗血小板药联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会与中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织制订了本共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。一、华法林的药理作用机制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）[1]。羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固；而华法林抑制羧基化过程。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，孕期服用华法林可能导致胎儿骨质异常。二 .华法林的药物动力学及药代学华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物（图1）。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36～42小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两

饮食对华法林的影响

药物和饮食对华法林的影响一、药物影响增强华法林作用：保泰松、苯磺唑酮、吡唑酮等能使华法林从血浆蛋白结合部位置换出来，增加其血浓度；先锋霉素由于抑制肠道产生维生素K的细菌，使维生素K吸收减少妨碍凝血因子的合成；西咪替丁、甲硝唑抑制华法林的代谢。与华法林合用的药物中，最应引起重视的是阿司匹林和非甾体类抗炎药，这两类药物因为抑制血小板功能而增加华法林出血的危险。阿司匹林和非甾体抗炎药还腐蚀胃粘膜，进一步增加上消化道出血的机会。减弱华法林作用：有些药物，如消胆胺抑制华法林的吸收；巴比妥类、利福平、灰黄霉素使华法林代谢加快。表1 华法林与药物的相互作用

二、食物影响有些食物能增强华法林的抗凝作用。如大蒜、生姜与华法林合用可使华法林抗凝作用增强。葡萄柚中含有香豆素类化合物，同时可抑制肝脏有关药物代谢酶的活性，减少华法林的代谢，增强其抗凝作用。芒果中含有维生素A、C、B1、B6等，与华法林合用也可增强其抗凝作用。鱼油因抑制血小板聚集，降低凝血相关血栓素和维生素K依赖性凝血因子的水平，从而增强华法林的抗凝作用。有些食物可减弱华法林的抗凝效果。鳄梨可诱导肝脏相关药物代谢酶活性，促进华法林代谢，同时干扰肠道对华法林的吸收，从而减弱华法林的抗凝作用；豆奶、海藻等通过改变华法林代谢，并影响其吸收，减弱华法林抗凝作用。人参和西洋参等含有人参皂苷，也可诱导肝脏相关药物代谢酶，增加华法林代谢，从而减弱华法林的抗凝作用。服用华法林的患者对食物中维生素K含量的变化很敏感。富含维生素K的食物均可使华法林抗凝作用下降，如绿叶蔬菜、甘蓝、胡萝卜、蛋黄、猪肝、绿茶等，特别是绿叶蔬菜富含维生素K，其中：菠菜、韭菜、油菜较高，达236～436 μg/100 g。大白菜中等为89 μg/100 g。芹菜茎、萝卜、菜花、黄瓜含量较少为30～40 μg/100 g（黄瓜皮含量高，应去皮后食用）。西红柿最少，仅5 μg/100 g。

华法林用药教育材料

华法林用药教育材料自炳娇药理及应用：华法林为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素 K 在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。本药的作用是抑制羧基化酶，对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长。华法林的药动学参数较稳定，优于其它口服抗凝药。在肝脏中储积，几乎完全通过肝脏代谢，主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。只有对本药不耐受时，才选用其它口服抗凝药。在非风湿性心房颤动患者预防脑卒中时，疗效明显优于阿司匹林。在治疗或预防妊娠患者血栓或栓塞形成时，皮下或静脉注射肝素疗效则优于本药(因肝素分子量大，不易透过胎盘影响胎儿)。适用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。临床用于：1.防治血栓栓塞性疾病，可防止血栓形成与发展，如治疗血栓栓塞性静脉炎，降低肺栓塞的发病率和死亡率，减少外科大手术，风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜手术等的静脉血栓发生率。2.心肌梗塞的辅助用药。用法用量： ACCP2008年房颤抗血栓指南建议，华法林初始剂量为5-10mg.目前推荐的中国人的起始剂量为3mg/d.如果有1、年龄＞70岁；2、基线INR＞1.1；3、低蛋白血症；4、体重＜45Kg；5、同时服用升高华法林活性的药物等；6、心力衰竭； 7、既往出现过对华法林高敏的情况时，需要降低华法林的用量。不良反应：华法林的主要不良反应是出血，最常见为鼻衄、齿龈出血、皮肤瘀斑、血尿、子宫出血、便血、伤口及溃疡处出血等。任何穿刺均可引起血肿，严重时局部压迫症状明显，无条件监测国际凝血酶原时间（PTINR值）时，切勿随便使用华法林。以防出血严重时可用维生素K，口服(4—20mg)或缓慢静注(10—20mg)，用

华法林治疗的指南

2003年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南概要 1.华法林的药理学 1.1双香豆素类抗凝药的作用机制华法林是一种双香豆素衍生物，通过干扰维生素K与2、3环氧化维生素K之间的转化循环而产生抗凝效应。华法林也可以干扰在骨中合成的γ-羧基谷氨酸蛋白的羧基化。孕期妇女接受华法林治疗可导致胎儿严重的骨骼发育异常，但尚无证据表明成人或儿童应用华法林会直接影响骨代谢。 1.2华法林的药代动力学和药效学华法林是一种消旋混合物，通过消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度。此外，遗传学因素、各种药物、饮食的影响，以及合并的各种疾病都会干扰华法林的药效。华法林的抗凝作用受到药代动力学因素的影响，药物的相互作用会影响其吸收及代谢清除率。保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苄啶-新诺明增强华法林的作用。胺碘酮可以增强华法林的抗凝作用。巴比妥类、利福平和卡马西平减弱华法林的抗凝作用。华法林的药效学也受到环境因素及遗传因素的影响。对华法林天然耐药的患者其肝脏受体与华法林的亲和力减弱，为达到理想的抗凝效应，通常需要应用常规剂量的5-20倍。长期接受华法林治疗的患者对于饮食中维生素K(主要来源于植物中的叶绿醌)的含量波动很敏感，许多食物中都含有叶绿醌。有些药物如阿司匹林、非甾体抗炎药、大剂量青霉素通过抑制血小板功能，从而增加华法林相关出血的危险。红霉素和部分类固醇激素增强华法林的抗凝效应的作用机制尚不清楚。磺胺类和几种广谱抗生素会通过清除患者体内菌群加剧维生素K的缺乏，从而增强华法林对饮食缺乏维生素K患者的抗凝效应。 1.3华法林的抗血栓作用传统观点认为，华法林的抗血栓作用源于抗凝效应，华法林通过减少4种维生素K依赖性凝血因子而发挥其抗血栓效果。 2.口服抗凝治疗的监测、副作用及其处理 2.1监测抗凝强度 PT是用来监测口服抗凝治疗的最常用试验，通过向含有枸橼酸盐的血浆中加入钙和凝血活酶进行检测。PT可反映出3种维生素K依赖因子Ⅱ、Ⅶ、X的减少，且减少程度与凝血因子的半衰期相关。Ⅶ因子的半衰期大约6小时，因此，在华法林开始治疗的最初几天，PT值主要反映了Ⅶ因子的减少，随后由于X因子和Ⅱ因子的减少，致使PT延长。仅用PT比率(患者的PT值与正常对照组的PT值之比)监测华法林治疗不够精确，因为凝血活酶对华法林的敏感性变化较大。INR标准的应用提高了口服抗凝治疗的安全性并使监测简便易行。 2.2临床应用华法林的剂量及监测华法林应用被分成了初始剂量和维持剂量两个时相。治疗开始后，INR需要经常被监测直到出现稳定的剂量效应曲线，此后，INR监测的频数可以减低。开始口服华法林治疗后，根据给予的药物剂量，抗凝效应往往出现在2～7天。如果要获得快速作用，应该在口服华法林的同时给予肝素至少4天。一般没有必要给予华法林的负荷剂量，理论上，开始治疗即给予5mg／d维持量即可在4～5天后使INR≥2.0。一旦INR在治疗范围内2天即可停用肝素。如果不是急于抗凝(如慢性房颤)治疗可在院外给予华

服用华法林注意事项

服用华法林注意事项国际标准化凝血酶原时间(INR)监测 1、华法林的初始服用剂量为2.5mg(1片),连续服用3天后,第4天开始检测凝血四项中的INR指标。 2、通过调整华法林的剂量将INR数值调整在2.0－3.0之间。低于2.0需增加药量，高于3.0需减少药量。每日加减药量不能超过1/4片。若INR>5.0,停用华法林一天,再减少1/4片继续口服。 3达到目标剂量后需隔日检测一次，连续两次检测INR指标在2.0－3.0之间，华法林剂量可稳定下来，连续服用。遵医嘱调整至一周或1月检测一次。饮食注意事项 1、能降低药效的食品：富含维生素K的食物，如酸奶酪、猪肝、蛋黄、稞麦、豆类、胡萝卜、西红柿、红花油、大豆油、鱼肝油、海藻类、西兰花、青椒、大蒜、生姜、花菜、绿叶蔬菜（菠菜、油菜、紫花苜蓿、生菜、包心菜）及梨、苹果、桃、桔子、猕猴桃等。 2、能增强药效的食品:如大蒜、鱼油、葡萄柚、芒果、木瓜。 3、但这并不意味着患者需刻意增加或避免食用这些食物，毕竟蔬菜、水果可以提供其他营养成分，对整个机体的健康是必要的。因此，为了维持华法林抗凝疗效的稳定，患者有必要保持饮食结构的相对平衡，服药期间不要随意调换蔬菜的种类和数量。合并用药注意事项 1、增强华法林药效：芬必得，去痛片等非甾体抗炎镇痛药，安妥明，广谱抗生素，磺胺类，别嘌呤醇，奎尼丁，可以起协同作用，增强华法林的药效，容易引起出血。 2、减弱华法林药效：西洋参，维生素C，皮质激素类药物，苯妥英钠，安体舒通，催眠剂，洋地黄，肾上腺素，阿托品，乙酰胆碱，灰黄霉素，利福平，雌激素可以降低华法林的药效，造成血栓形成。

3、以上药物与华法林合用时要加强监测INR并及时调整华法林用量。其他注意事项 1、若患者出现齿龈不明原因大量出血、无诱因鼻出血不止、无外伤情况下皮下淤血、淤斑，黑便，呕血（或呕咖啡色液体），尿血等情况时，请立即就诊。由医生决定华法林是否需减量或停药。 2、请注意避免剧烈运动及情绪波动，老年患者注意控制血压，避免外伤磕碰。 3、因为其他疾病需要进行血管造影、深静脉穿刺等有创检查或治疗甚至手术时，患者及家属请提前告诉经治医师服用华法林药物情况，必要时须停药至复查PT 正常或使用维生素K拮抗。 ******************************医院告知医生: 联系电话：患者/患者家属: 时间:

华法林药效的影响因素

华法林药效的影响因素作者:韩凌荣来源:维普更新时间:2009年08月24日华法林(warfarin)是20世纪40年代美国Wisconsin大学合成的香豆素类口服抗凝血药，因其疗效确切已被越来越多的医生认识和接受，目前被广泛应用于多种疾病的抗凝治疗，如瓣膜置换、非瓣膜病性房颤、电复律、冠心病、肺栓塞和深静脉血栓形成等。维生素K的还原形式KH：通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X氨基末端谷氨酸残基的1．羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。而华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH：的形成，从而抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，预防血栓脱落和栓塞的发生，最终有利于血栓的清除。除此之外尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S的羧化作用。它的抗凝作用能被低剂量的维生素K。拮抗。维生素K，在肝脏中的蓄积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素K，治疗(通常>5mg)，通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，能在1周内引起华法林抵抗。华法林作为临床上常用的抗凝药物，临床常以凝血酶原时间(PT)及国际标准化比率(INR)作为其抗凝监测指标。患者使用华法林疗效个体差异大，临床用药剂量可以相差20倍左右，又易受其他因素影响血药浓度，治疗窗很窄，即使很小的剂量一反应变化也可能导致血栓或出血。因此如何正确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为困扰临床医生的难题。影璃药效的因素-遗传因素华法林为消旋体化合物，S-华法林的活性是R-华法林的5～8倍，因此研究S．华法林的代谢更有临床意义。S-华法林主要由CYP2C9代谢。肝脏酶遗传多态性与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。细胞色素P4502C(CYP2C)不但主导维生素K依赖性凝血因子的生成，而且是香豆素类抗凝药物(华法林)的作用靶点。CYP2C9等位基因(CYP2C9幸1，CYP2C9辜2，CYP2C9木3和cYP2C9幸4)的多态性可以影响个体对华法林的敏感性，以及在抗凝治疗的过程中出血的危险性¨。31。此外，与华法林的用药剂量密切相关的两个等位基因分别为CYP2C9木2，CYP2C枣3。致使s-华法林代谢速度存在显著差异。给药量应因人而异。有研究发现维生素K环氧化物还原酶复合物1基因(VKORCl)启动子区．1639G>A的多态性与华法林临床用药剂量有关。载脂蛋白E(ApoE)多态性与华法林剂量之间有着密切关系。维生素K是从小肠中吸收，然后通过ApoE转运至肝脏中清除，ApoE在吸收脂溶性维生素K中起了重要的作用。另一份研究也说明了ApoE基因多态性与华法林的疗效关系，多元线性回归分析提示ApoE基因多态性与华法林的剂量差异有关。大量的研究证实ApoE基因多态性对华法林疗效有一定的影响，但同时这些研究之间也存在相互矛盾的结论，其结果有待于进一步的大样本、多种族间的比较研究。此外还发现多药耐药基因(MDRI)、1一谷氨酰羧化酶(GGCX)、内质网伴侣蛋白(CALU)、蛋白C基因多态性与华法林的临床剂量有关。华法林临床疗效和不良反应的个体差异涉及药代动力学和药效动力学相关基因，如CYP2C9、CYP2A6、MDRl、VKORCl、血浆蛋白等。而此相关性在临床治疗及不同人种中的意义有待于进一步深入阐明。因此华法林的剂量应因人而异，最低剂量和最佳剂量需要根据基因类型进行调整。随着新技术的不断完善，以及目前个体化用药基因芯片的研发，相信不久华法林可以实现治疗学上量体裁衣式的个体化用药的飞跃。影响药效的因零——药物的相互影响

华法林的临床应用修订稿

华法林的临床应用 WEIHUA system office room 【WEIHUA 16H-WEIHUA WEIHUA8Q8-

本药的药动学参数较稳定，优于其他口服抗凝药(如茴茚二酮、苯丙羟香豆素和双香豆素等)。只有当患者对本药不耐受时，才选用其他口服抗凝药。在非风湿性心房颤动患者预防脑卒中时，本药疗效明显优于阿司匹林。在治疗或预防妊娠患者血栓或栓塞形成时，皮下或静脉注射肝素疗效则优于本药(因肝素易通过胎盘)。 2.药动学本药由胃肠道迅速吸收(个体间差异很小)，进食对吸收无影响，生物利用度为100%。口服后12-24小时起效，抗凝血的最大效应时间为72-96小时，抗血栓形成最大效应时间为6日。单次给药的持续时间为2-5日，多次给药则为4-5日。蛋白结合率为%，分布容积为。主要在肝脏代谢，代谢产物有醇类(活性最小)、羟基类(无活性)。S-华法林表现出的抗凝血活性约为R-对映异构体的2-5倍。母药消除半衰期为20-60小时，R-华法林对映异构体的半衰期为20-89小时，S-华法林对映异构体的半衰期为18-43小时。急性病毒性肝炎不会影响本药的半衰期。本药可以无活性的形式通过乳汁排泄，对所喂养婴儿的凝血酶原时间(PT)无影响；也可以无活性的代谢产物排泄入胆汁，再被重吸收，随尿排出。【注意事项】 1.特别警示本药可引起致死性的出血。出血多发生在用药的起始阶段和大剂量用药时[导致较高的国际标准化比值(INR)]。引起出血的危险因素包括：高度的抗凝作用(INR＞，年龄大于等于65岁，高度变化的INR，有胃肠道出血、高血压、脑血管疾病、严重的心脏疾病、贫血、恶性肿瘤、肾功能不全、药物联用、长期使用华法林治疗的历史。用药时应定期监测患者的INR。

华法林患者手册

华法林患者手册什么是华法林？—华法林(商品名：Coumadin、Jantoven等)是一种降低血栓形成可能性的处方药。其他一些药物有时可用来替代华法林，比如达比加群(商品名：Pradaxa)和利伐沙班(商品名：Xarelto)。有助于预防血栓的药物也被称为“抗凝药”、“血液稀释剂”和“抗凝血药”。医生可能开具华法林的原因是什么？—医生开具华法林主要是为了预防血栓形成或治疗已形成的血栓。没有什么方法可完全预防所有的血栓，但抗凝血药可降低形成血栓的风险。华法林不能溶解血栓，但可防止其变得更大和移动到身体其他部位。医生为以下人群开具华法林以预防血栓： ●有一种叫“心房颤动”的心脏节律问题的人群–对此类患者，华法林有助于降低血栓在心脏中形成并转移至脑部而引发脑卒中的风险。 ●进行过髋关节或膝关节置换术的人群–华法林有助于预防腿部

形成血栓(称为“深静脉血栓形成”或“DVT”)或者肺部形成血栓(称为“肺栓塞”或“PE”)。 ●植入了机械性心脏瓣膜的人群–机械性心脏瓣膜是一种用来替换受损心脏瓣膜的装置。华法林有助于预防血栓在该瓣膜上形成。医生也会为已有血栓的患者开具华法林来预防出现更多的问题，其中包括： ●曾有过心房颤动相关脑卒中的人群 ●曾有过DVT或PE的患者其目的是降低血栓增大或移动到其他身体部位的风险，以及降低形成新血栓的风险。我需要做些什么？—如果您使用华法林，您应该做到下面列出的几件事。其中，进行血液检测尤为重要。 ●知道您应使用多大剂量的华法林，药片的外观，以及医生给您开具该药的原因–华法林片有不同的规格。每种规格的药片通常有不同的颜色，并且在药片上印有华法林的剂量(以毫克为单位)。

病患用药教育

病患用药教育 (总分：72.00，做题时间：90分钟) 一、A1型题(总题数：54，分数：54.00) 1.高血压合并哮喘患者．禁服哪种降压药 ?A．利尿剂 ?B．α-受体阻滞剂 ?C．β-受体阻滞剂 ?D．ACEI类 ?E．钙拮抗剂（分数：1.00） A. B. C. √ D. E. 解析： 2.一些药物在慢性肾功能不全的患者身体上易发生一些药动学变化，下列哪项正确 ?A．AUC减小 ?B．半衰期延长 ?C．表观分布容积变大 ?D．达峰时间提前 ?E．最大峰浓度降低（分数：1.00） A. B. √ C. D. E. 解析： 3.对肾脏排泄的药物，肾病患者给药时应注意 ?A．减小给药剂量 ?B．增加给药剂量 ?C．延长给药时间 ?D．缩短给药时间 ?E．不变

（分数：1.00） A. B. C. √ D. E. 解析： 4.短效胰岛素作用高峰出现在 ?A．20～40分钟 ?B．1～2小时 ?C．2～4小时 ?D．4～6小时 ?E．6～8小时（分数：1.00） A. B. C. √ D. E. 解析： 5.老年收缩期高血压宜选用哪种降压药 ?A．利尿剂 ?B．α-受体阻滞剂 ?C．β-受体阻滞剂 ?D．ACEI类 ?E．钙拮抗剂（分数：1.00） A. B. C. D. E. √ 解析： 6.下列改造剂型方法哪种有利于提高老年人的依从性 ?A．缓释剂

?B．注射剂 ?C．糖浆剂 ?D．胶囊剂 ?E．泡腾片（分数：1.00） A. √ B. C. D. E. 解析： 7.下列哪种说法正确 ?A．孕妇在怀孕期间不能使用任何药物 ?B．孕妇在怀孕前3个月不能使用任何药物?C．孕妇在怀孕前5个月不能使用任何药物?D．可使用美国FDA认证的A类药物 ?E．可使用美国FDA认证的E类药物（分数：1.00） A. B. C. D. √ E. 解析： 8.肝病时服用药物应注意 ?A．增加剂量，因为肝药酶活性增加 ?B．减少剂量，因为肝药酶活性降低 ?C．增加剂量，因为代谢酶数量增加 ?D．减少剂量，因为代谢酶数量减少 ?E．剂量不变（分数：1.00） A. B. C. D. √

华法林服用过程中应注意事项(患者药学宣教)

华法林服用过程中应注意事项（患者药学宣教）华法林竞争性对抗促凝血药维生素K的作用为抗凝药，能防止血栓的形成及发展，治疗和预防血栓栓塞性疾病，过量易致各种出血。药品说明书规定，成人常用量，口服第1～3天3～4mg(年老体弱及糖尿病患者半量即可)，3天后可给维持量一日2.5～5mg(可参考凝血时间调整剂量使INR值达2～3)。应严格按照医嘱服药。 1.服用大量富含维生素K的食物可使华法林药效明显下降，而突然改变饮食种类和数量使得根据凝血时间折算INR值所调整的药物剂量失去意义。菠菜和其他绿叶蔬菜含维生素k较多，按干燥食物折算每100g食物维生素k 的含量(mg):菠菜（4.40）、白菜（3.20）、菜花（3.00）、豌豆（2.80）、胡萝卜（0.80）、蕃茄（0.40--0.80）、马铃薯（0.16）、猪肝（0.80）、蛋（0.80）、牛乳（微量）。但这并不意味着患者需彻底避免食用这些食物，毕竟蔬菜、水果可以提供其他营养成分，对整个机体的健康是必要的。因此，为了维持华法林抗凝疗效的稳定，患者有必要保持饮食结构的相对平衡，服药期间不要随意调换蔬菜的种类和数量。 2.药物对华法林药效的影响 2.1增强本品抗凝作用的药物有：阿司匹林、水杨酸钠、胰高血糖素、奎尼丁、吲哚美辛、保泰松、奎宁、利尿酸、甲磺丁脲、甲硝唑、别嘌呤醇、红霉素、氯霉素、某些氨基糖苷类抗生素、头孢菌素类、苯碘达隆、西米替丁、氯贝丁酯、右旋甲状腺素、对乙酰氨基酚等。 2.2降低本品抗凝作用的药物：苯妥英钠、巴比妥类、口服避孕药、雌激素、考来烯胺、利福平、维生素K类、氯噻酮、螺内酯、扑痛酮、皮质激素等。 2.3不能与本品合用的药物：盐酸肾上腺素、阿米卡星、维生素B12、间羟胺、缩宫素、盐酸氯丙嗪、盐酸万古霉素等。 2.4本品与水合氯醛合用，其药效和毒性均增强，应减量慎用。维生素K的吸收障碍或合成下降也影响本品的抗凝作用。 3.随时观察症状和指标安全有效地使用药物. 3.1严格掌握适应症，在无凝血酶原测定的条件时，切不可滥用本品。 3.2个体差异较大，治疗期间应严密观察病情，并依据凝血酶原时间INR值调整用量。治疗期间还应严密观察口腔黏膜、鼻腔、皮下出血及大便隐血、血尿等，用药期间应避免不必要的手术操作，选期手术者应停药7天，急诊手术者需纠正PTINR值≤1.6，避免过度劳累和易致损伤的活动。 3.3若发生轻度出血，或凝血酶原时间已显著延长至正常的2.5倍以上，应即减量或停药。严重出血可静注维生素Kl10～20mg，用以控制出血，必要时可输全血、血浆或凝血酶原复合物。 3.4由于本品系间接作用抗凝药，半衰期长，给药5～7日后疗效才可稳定，因此，维持量足够与否务必观察5～7天后方能定论。