肿瘤坏死因子与脑缺血

作者：杨延林武继彪隋在云

【关键词】肿瘤坏死因子脑缺血炎症反应

肿瘤坏死因子(TNFα)是一种具有广泛生物学功能的多肽类细胞因子。主要是由激活的单核巨噬细胞分泌产生的细胞因子， T细胞、B细胞、血管内皮细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞及神经元等也是其分泌细胞[1]。正常情况下，它具有抗肿瘤、抗感染和促进组织修复等重要作用，对机体有利。若持续释放，则会引起机体发热、休克、恶病质和组织损伤。它不仅介导抗肿瘤及调节机体的免疫功能，是一种重要的免疫细胞因子，又是一种重要的炎性细胞因子，在感染性疾病中具有重要的病理生理作用[2]。

1 TNFα的生物学特点

TNFα主要由活化单核巨噬细胞产生，又称恶液质素(cachectin)。TNFα主要是由巨噬细胞、单核细胞产生的多肽类细胞因子，人类成熟后的TNF为157个氨基酸，分子量为17KD，在活化的巨噬细胞内以膜结合型存在并多以旁分泌或自分泌释放，脂多糖(LPS)是诱导其产生的强效刺激剂。TNF发挥生物学效应必须先与靶细胞上的TNF受体(TNF R)相结合，TNFα有两种受体TNFαR

P55(TNFR1)和TNFαR P57(TNFR2)。TNF R1控制TNFα介导的细胞黏附到内皮细胞，调节控制核转录因子κB活性及细胞间黏附分子1(ICAM1)、E选择素和血管细胞黏附分子1(VCAM1)的表达。TNFα浓度很低时，TNF R2通过结合TNFα起捕获剂作用，将TNFα传递给R1，因为R1对TNFα结合力很低。循环中的可溶性受体对机体产生的TNFα有一定缓冲能力。TNF R存在于多种细胞，如淋巴细胞、多形核白细胞、内皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、神经元等。TNF产生后在血液中的半衰期在人类约为14～20min，主要在肝肾降解，但它可在其他组织停留更长的时间。依动物种属及分离方法不同，可以以二聚体或三聚体的形式存在。小鼠和人的TNFα分别由其前体分子在N端脱去76和79个氨基酸而成，这一过程由金属酶催化，酶抑制剂对一些与TNFα有关的疾病具有治疗价值[3]。

2 TNFα生物学效应

TNFα具有双重性、多样性及网络性生物学效应，是神经内分泌免疫调节系统中的关键介质，在多种病理过程中异常表达并发挥重要作用。其生物活性表达主要经过三方面的作用来完成[4]：①对血管内皮细胞作用后影响血管的通透性。TNF既可诱导血管内皮细胞产生凝血活性，引发PAF、TXA、VⅢ、VW因子的增加，还可抑制内皮细胞对抗凝血蛋白C旁路辅助因子的活性，从而使内皮细胞表面成为

促凝状态，最终引发血栓和出血的发生。②影响ICAM1的生成和表达，经ICAM1调节引起血管的炎性反应，可诱使炎性细胞从血管内向神经组织移行。③影响血管舒缩活性物质的表达，使PGI2、TXB2、ET的产生增加，血管舒缩因子下降，引发血管收缩，增加局部卒中的危险性。

3 TNFα与脑缺血

脑缺血的病理生理机制很复杂，其中脑细胞能量代谢障碍与代谢性酸中毒、炎症反应及自由基损伤是其重要的损伤机制。本文主要概述炎症反应的损伤机制。脑缺血的炎症反应是由细胞因子介导的，其中TNFα又是细胞因子中的一种，它不仅对肿瘤细胞有细胞毒性和生长抑制作用，且能介导白细胞介素1(IL1)、白细胞介素6(IL

6)、前列腺素E2等多种炎症介质的产生，参与机体的病理生理过程[5]。TNFα可以通过上调血管内皮细胞和白细胞上的粘附因子(ICAM1)的表达，加速活化的淋巴细胞进入脑内，加剧脑内炎症反应；血液中的白细胞(主要是中性粒细胞)与血管内皮细胞之间的粘附作用加强，白细胞粘附于微血管表面，可机械性地堵塞微循环通道，影响组织(特别是缺血半影区)的血液供应，而且活化的白细胞可释放大量的毒性氧自由基蛋白水解酶，损伤局部血管，导致血管通透性增加，造成脑水肿。活化的白细胞透过受损的血管壁向缺血区内移行，可进一步释放上述毒性物质，破坏幸存的神经元和胶质细胞，从而加