淀粉样肾损害

概述

淀粉样变性病（amyloidosis）是一种系统性疾病，为淀粉样物质沉积于全身不同脏器所致，沉积于肾脏者称肾淀粉样变性病（renal amyloidosis）。肾脏是淀粉样变性病最常见的受累器官之一，大量蛋白尿和肾病综合征是其主要临床表现，晚期肾功能可迅速恶化导致终末期肾衰竭，预后差。肾淀粉样变性病并不少见，有临床研究显示，老年患者（>60岁）中临床上初步推测为原发性肾病综合征，经肾活检和详尽的其他检查，10%～20%被明确诊断为肾淀粉样变性病。它是老年非糖尿病继发性肾病综合征中常见的病因之一。

病因及发病机制

形成淀粉样物质的病因多样，其发病机制也不尽相同。

淀粉样蛋白是一类特殊蛋白，其结构成分呈多样性，目前已知至少有25种。

不同结构成分具有不同的理化特性和不同的亲组织性，由可溶性蛋白转变为不溶性并聚合形成纤维样物质沉积于细胞外基质，从而形成不同组织和器官的淀粉样变性病。常见并与肾脏受累较为密切的淀粉样变蛋白包括以下四种。

1.AL蛋白主要见于常见的原发性淀粉样变性病，部分与多发性骨髓瘤并发。

AL蛋白来自免疫球蛋白轻链氨基端可变区，可为λ或κ轻链，但以λ轻链居多。推测可能为浆细胞产生异常轻链片段或者轻链被巨噬细胞不正常裂解所致。

2.AA蛋白主要见于继发性淀粉样变性病，常见于自身免疫性疾病（如类风湿

性关节炎）、慢性感染和炎症（如慢性化脓性感染、肉芽肿性感染特别是结核、炎症性肠病）。AA蛋白的前体为一种急性时相反应物——血清淀粉样蛋白A（SAA），

虽微量存在于正常人血清，但在感染或炎症反应时可增加100～1 000倍。源于白细胞的丝氨酸蛋白酶可裂解SAA形成AA蛋白，持续沉积于组织则形成继发性淀粉样变性病。

此外，家族性地中海热等遗传性疾病也可因特定基因突变造成AA淀粉样变。

3.Aβ2M蛋白其蛋白前体为β2微球蛋白，临床上称之为血透相关性淀粉样变

性病。Aβ2M蛋白为晚期糖基化终末产物修饰的β2微球蛋白。Aβ2M蛋白可沉积于患者的关节、肌肉、内脏和滑膜等多种组织中，常呈现腕管综合征，见于长期维持性血液透析患者。

4.家族性淀粉样变性病又称家族遗传性淀粉样变性病。根据临床主要受累器官

分为神经病变型、肾脏病变型和心肌病变型。其相应的淀粉样蛋白为其前体突变所致，如纤维蛋白原A-α链、溶菌酶和载脂蛋白A-Ⅱ等。

病理

肾淀粉样变性病肾脏体积通常增大，但也可正常大小，后期可缩小。

光镜：早期肾小球系膜区呈无细胞性增宽，进而逐步发展为GBM增厚、血管腔闭塞，形成无结构的淀粉样物质团块。沉积物刚果红染色成砖红色，偏振光下呈苹果绿色双折光。小动脉壁为淀粉样蛋白常见的沉积部位，肾间质、偶尔肾小管基底膜也可有淀粉样物质沉积。

免疫荧光：常规的免疫球蛋白和补体成分有时可呈非特异性阳性，一般无特殊诊断价值。临床上常用抗AA蛋白、抗κ或λ轻链、抗Aβ2微球蛋白抗血清来协助诊断相应的淀粉样变性病。

电镜具有重要的诊断价值。可见特征性细纤维丝样结构，直径为8～10nm，僵硬无分支、呈紊乱无规律排列。常见于肾小球系膜区、GBM、小血管壁和肾间质。

在病变早期，有时难以用刚果红染色证实，电镜超微观察则成为最重要的病理学诊断依据。

临床表现

多发于50岁以上，男性多见。淀粉样蛋白可沉积在不同的器官从而引起不同的临床表现。肾淀粉样变性病既可有肾脏受累的表现，也有肾外表现。

1.肾脏受累表现肾淀粉样变性病的临床表现一般可分为四个阶段：临床前期、

蛋白尿、肾病综合征和肾衰竭。

蛋白尿是该病常见的早期临床表现，25%～40%表现为肾病综合征。部分病例轻度蛋白尿可持续数年，少数可达10余年。患者一旦出现肾病综合征则发展迅速，平均存活时间仅为19个月，预后差。部分肾病综合征患者可合并肾静脉血栓，可加速肾功能恶化、偶可导致急性肾衰竭。部分患者可有镜下血尿，出现明显血尿者应排除膀胱和输尿管的淀粉样变性病。

该病患者高血压发生率较低，有时甚至表现为体位性低血压。推测与淀粉样病变所致周围神经病变和/或自主神经病变有关。

2.肾外表现

（1）AL型淀粉样变性病：常累及多系统。心脏受累可引起限制性心肌病；胃肠道受累可引起胃肠动力学异常，也可发生消化道出血；约1/4患者肝大；部分病人出现巨舌；周围神经受累多为感觉性多发性神经病，自主神经病变可引起体位性低血压和排汗障碍；皮肤受累可表现为淤血（斑）和皮下结节。

（2）AA型淀粉样变性病：胃肠道受累仅次于肾脏，表现为腹泻、便秘和消化不良。

（3）血透相关性淀粉样变性病：主要见于长期维持性血透患者，尤其是透析时间长达5～10年的患者。透析龄达10年、15年约有65%、100%%的患者发生该合并症。患者主要临床表现包括腕管综合征和淀粉样关节炎，肾脏受累少见、程度轻。

诊断与鉴别诊断

肾脏是淀粉样变性病最常见和易早期受累的器官。老年患者表现为大量蛋白尿甚至肾病综合征，特别是合并心脏和胃肠道受累者，或者既往有慢性感染或炎症性疾病者均应考虑到肾淀粉样变性病，必要时应进行肾活检证实。

肾脏病理学检查是诊断淀粉样变性病最可靠的手段之一。检出的阳性率可达85%～95%，在已知组织活检中阳性率最高。肾淀粉样变性病的诊断依据为光镜下肾小球内嗜伊红的均质无结构的团块状沉积，刚果红染色阳色；电镜下在肾小球系膜区、GBM和血管壁等部位可见8～10nm不分支、杂乱排列的细纤维丝样物质。

区别AA型和AL型淀粉样变性病除根据病史和临床表现外，肾组织免疫荧光或免疫组化可资区别。同样，鉴别不同成分的淀粉样变性病，也可应用不同成分的相应抗体予以鉴定。此外，AL型淀粉样变性病属浆细胞病，应用血/尿免疫固定电泳其单克隆轻链的检出阳性率可高达约80%%。

该病需与轻链沉积病、纤维样肾小球病、冷球蛋白血症、血栓性微血管病、恶性高血压、移植性肾小球病、免疫触须样肾小球病等相鉴别，肾淀粉样变性病刚果红染色阳性，而余者均阴性是重要的鉴别依据。此外，纤维丝的直径、形状、分布部位、范围和各自的临床及实验室检查特点等均有助于鉴别。

治疗

在支持治疗和对症治疗的基础上，肾淀粉样变性病患者的特殊治疗包括药物治疗和自体干细胞移植。终末期肾衰竭患者需接受肾脏替代疗法。

（一）药物治疗

1.原发性肾淀粉样变性病应用烷化剂等抗肿瘤药物抑制单克隆浆细胞株过度

增殖和轻链的产生是目前治疗原发性AL型淀粉样变性病的主要方法。应用美法仑[melphalan，0.15mg/（kg·d）]和泼尼松[0.8mg/（kg·d）]×7天，每6周1次（持续2年）是最常用的治疗方案。但仅约28%的患者对治疗有反应，表现为血或尿单克隆轻链消失或减少≥50%，或尿蛋白减少≥50%，肾功能维持稳定或有改善。

2.继发性肾淀粉样变性病主要针对原发病治疗，有效控制感染和炎症，常可使

继发性淀粉样变停止发展或好转，减少尿蛋白，延缓肾功能恶化。

3.家族性地中海热（AA型淀粉样变性病）应用秋水仙碱（1～2mg/d）有较

肯定的疗效。其可阻止蛋白尿产生，甚至偶尔可逆转肾病综合征和阻止肾功能恶化。

4.血透相关性淀粉样变性病选用生物相容性较好的高通量膜有助于增加β2微

球蛋白的清除。

（二）自体干细胞移植

大剂量美法仑联合自体干细胞移植主要用于治疗AL型淀粉样变性病。该疗法血液和器官的反应率可达62%和44%，其平均生存时间达到42个月，5年和10年生存率分别达到36%和15%，显示出良好的治疗前景。随着严格入选标准的制定，该治疗方法的生存率和安全性必将进一步改善。

（三）肾脏替代治疗

血液透析和腹膜透析是肾淀粉样变性病终末期肾衰竭患者维持生命和提高生活质量的有效措施，但较同龄非糖尿病的其他终末期肾衰竭患者的存活率低约20%。

血液透析应特别注意心脏合并症（充血性心力衰竭、室性心律失常等）和低血压，前者可能与淀粉样变性病累及心脏有关，常为致死原因；后者除神经系统调节紊乱外，也可能与病变累及肾上腺相关，血液透析中低血压发生率甚高，部分作者建议肾上腺受累所致低血压者应加用肾上腺皮质激素。腹膜透析对血流动力学影响少，理论上可增加轻链蛋白的排出，似有一定优越性，然而至今尚无循证医学证据。

预后

肾淀粉样变性病因目前尚无特殊有效的治疗方法，预后不良。原发性AL型淀粉样变性病患者平均存活时间少于2年，而多发性骨髓瘤相关者平均存活时间仅为5个月；心脏受累所致心力衰竭、心律失常、猝死是原发性AL型淀粉样变性病患者主要死亡原因。继发性AA型淀粉样变性病患者存活时间一般长于前者，但血肌酐升高和血浆白蛋白的下降是预后不良的重要指标，其主要的死亡原因是肾衰竭及其透析相关合并症，而非心脏合并症。

虽然原发性AL型淀粉样变性病的药物化疗效果不够令人满意；但自体干细胞移植疗法给患者带来了新的治疗前景。