GSTM1、GSTT1及GSTP1(rs1695)基因多态性与乳腺癌蒽环和(或)紫杉类药物化疗血液毒性关系的研究

乳腺癌相关基因多态性研究

乳腺癌相关基因多态性研究 乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，伴随着生活方式等因素的变化，我国妇女乳腺癌发病率 出现明显上升趋势，每年中国乳腺癌新发病人数和死亡人数分别占全世界的12.2%和9.6%[1], 对女性健康构成严重威胁。乳腺癌是一种复杂疾病，其发生的本质是由于原癌基因的激活和 抑癌基因的失活，促使细胞的过度增殖和/或异常程序死亡，而这一过程的前提就是一系列基因损失所致基因突变。伴随人类基因组计划完成及基因组学的迅猛发展，人们对乳腺癌易感 基因有了更多的认识, 乳腺癌的发生发展与不同易感基因的异常活动密切相关[2]。因此，研 究和了解乳腺癌遗传规律并采取相应的干预措施，对降低乳腺癌的发病率具有重要意义。 对个体肿瘤易感性产生影响的基因主要有两大类[3]：其中一类为癌基因或抑癌基因，这类基因直接参与肿瘤形成；还有一类是肿瘤易感基因，可以导致癌基因或抑癌基因发生突变，或 作用于肿瘤相关的代谢通路而导致肿瘤发生。易感基因影响肿瘤易感性的主要形式就是单核 苷酸多态性。单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism, SNP）是指基因组水平上由单 个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。SNP是遗传易感性的重要遗传学基础。 乳腺癌遗传生物学标志的两种表现形式有：（1）外显率较高的突变基因，比如 BRCA1/BRCA2的突变；（2）外显率较低的多态性基因，这些基因在人群中突变率超过1%， 是一些与散发性乳腺癌发病率关系密切的基因，这些基因的多态性可以改变蛋白质的表达水 平和功能，进一步产生相应的肿瘤易感性。抑癌基因与乳腺癌发生学关系的国内外研究较多，关于代谢酶基因、DNA损伤修复基因、细胞因子与乳腺癌患病风险之间的关系目前还有待进 行大量样本研究去填补空白。 1.代谢酶多态性与乳腺癌 细胞色素最初发现于昆虫翅膀的肌肉中，因它有颜色，所以叫细胞色素。目前已发现有多种 细胞色素，如a，as，b，b。，c，cl， p-450等。细胞色素氧化酶P450（CYP450）是一类超 家族基因编码的同工酶, 参与了内源性化合物和外源性化合物生物转化。比如它可以把无活性的前致癌物激活转变为亲电子化合物，使得亲电子化合物可以攻击细胞内的生物大分子，并 且与DNA或蛋白质形成加合物，最后导致癌基因和抑癌基因的改变，引发癌变。目前发现与乳腺癌易感性有关的CYP450有CYP1A1、CYP1B1、CYP17和CYP19等。 到目前为止，国内外发表关于代谢酶多态性与乳腺癌相关性的研究较少，有部分关于 CYP1A1与乳腺癌易感性的研究，但结论尚不能肯定两者相关性，需要增加不同种族和不同地域的对照研究。CYP1B1是目前CYP1B家族成员，作为一种肝外酶，CYP1B1广泛存在于肺、 乳腺、前列腺组织中。CYP1B1能够介导17-雌二醇的C4羟化， 4-羟化雌激素作为致癌物在 动物实验中已经被证实。鉴于雌激素与乳腺癌发生之间紧密联系，研究雌激素的合成与代谢 过程中基因多态性与乳腺癌之间的关系就显得十分有意义。CYP17是参与雌激素合成代谢的 关键酶，CYP19编码芳香化酶是催化雄激素转化为雌激素的限速酶，两者与乳腺癌发病易感 性的关系的研究正成为癌发生学中的研究热点。另外尚有已知与其他肿瘤易感性相关的CYPP450，包括CYP2D6、CYP2E1、CYP2119等基因多态性与乳腺癌易感性关系的研究仍需要 大量样本研究进行论证。 2.细胞因子多态性与乳腺癌 细胞因子是一种由多种活细胞产生的、能调解细胞分化增殖和诱导细胞发挥功能的小分子蛋 白质，同时它又是机体内细胞之间相互作用的重要介质，通过结合细胞表面相应受体发挥作用。目前已经发现200余种人类细胞因子，通常分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、 集落刺激因子、生长因子和趋化性细胞因子等多种类型。细胞因子基因中非转录区域的一些 单核苷酸多态性可能影响了一个细胞因子差异性的产生。 2.1白细胞介素类

乳腺癌干细胞与基因分型

综述=文章编号>1007-9424(2010)03-0302-04 乳腺癌干细胞与基因分型 韩明利*,吴诚义* =摘要>目的总结乳腺癌干细胞与基因分型的研究进展,并分析二者之间的相关性。方法分析近年来有关乳腺癌干细胞与基因分型研究的文献报道。结果乳腺癌干细胞与基因分型的相关性研究支持了乳腺癌的肿瘤干细胞起源学说,解释了乳腺癌基因分型的复杂性及其异质性。结论乳腺癌干细胞和基因分型的相关性研究能为从细胞分子水平研究乳腺癌的形成机理和生物学特性找到新的途径,有望为乳腺癌的诊断和治疗提供新的策略与手段。 =关键词>乳腺癌;异质性;基因分型;肿瘤干细胞 =中图分类号>R737.9=文献标识码>A Br east Cancer Stem Cells a nd Genotyping H AN M i ng2li*,WU C heng2y i*.*Depa rtment of E ndocr ine Sur ger y, The F irst Af f ilia ted H ospita l of Chongqing Medica l Univer sity,Chong qing400016,China Cor r esponding Author:WU C heng2yi,E2ma il:kitty246437@https://www.360docs.net/doc/eb6257405.html, =Abstract>Objectiv e To summar ize t he advancement of br east cancer stem cells and genotyping and analyze the correlation between the two.Methods R elevant liter at ur es about br east cancer stem cells and genot yping, which wer e published recently were collected and r eviewed.Results Cancer stem cell origin t heory was supported by researches of corr elation between br east cancer stem cells and genotyping,which also explained the complexity of intrinsic subtypes and heterogeneity of breast cancer.Conclusions A new way can be detected to study the forma2 tion mechanism and biological character istics of breast cancer at the cellular and molecular level by r esear ches of cor2 r elation between br east cancer stem cells and genotyping,which are expected to provide new str ategies and tools for diagnosis and tr eatment of br east cancer. =Key wor ds>Breast cancer;H eterogeneity;Genotyping;Cancer stem cell 乳腺癌是一类高度异质性的肿瘤,除了在病理组织形态、分化级别以及激素受体表达方面可分为不同亚型之外,根据基因表达差异也可分为不同基因亚型;此外,肿瘤干细胞理论认为,单个肿瘤内也存在不同特性细胞的亚群,这就使得乳腺癌的个体化治疗更加复杂化[1,2]。现就乳腺癌干细胞与基因分型的研究进展作一综述。 1乳腺癌干细胞 1.1乳腺癌干细胞理论的形成与内涵 目前,众多研究支持了实体肿瘤的肿瘤干细胞学说:一小部分具有自我更新能力、能产生多种祖细胞的干细胞最终分化为肿瘤内所有的细胞类型[3]。2003年Al2H ajj等[4]最先在乳腺癌中证实了乳腺癌干细胞的存在,并且表明乳腺癌干细胞具有自我更新、无限增殖和多向分化的特性;他们在8例癌性胸水和1例原发病灶中分离出了Lin-ESA+ CD44+CD24-/low表型乳腺癌细胞,此表型细胞只需200个 =作者单位>*重庆医科大学附属第一医院内分泌外科(重庆400016) =通讯作者>吴诚义,E2mail:kitty246437@https://www.360docs.net/doc/eb6257405.html, =作者简介>韩明利(1981年-),男,河南省商丘市人,硕士,主要从事乳腺癌基础及临床方面的研究,E2mail:hanmingli00111230@ https://www.360docs.net/doc/eb6257405.html,。就可以在非肥胖型糖尿病/重症联合免疫缺陷(NOD/SCID)鼠体内经5~6个月形成直径约1cm大小的肿瘤,而10000个其他表型的细胞也不能或极少产生肿瘤;其产生的子代肿瘤具有与原发肿瘤相似的病理组织学特征,并有1%~5%的子代肿瘤细胞表达Lin-ESA+CD44+CD24-/low且具有同样的致瘤能力;此表型细胞只占乳腺癌细胞的2%,但却是乳腺癌的起始细胞。这说明Lin-ESA+CD44+CD24-/low表型细胞亚群在乳腺癌中起着干细胞的作用,从而证实乳腺癌中存在乳腺癌干细胞。迄今,具有CD44+/CD24-表型的乳腺癌细胞已经被公认为乳腺癌干细胞[427]。2007年Ginestier等[8]发现ALDH1+表型细胞也具有乳腺癌干细胞的特征:在577例乳腺癌组织标本中,19%~30%的肿瘤组织表达ALDH1;用ALDH1+表型细胞进行成瘤实验,只用500个ALDH1+表型细胞就能形成肿瘤,而即使用了50000个ALDH1-表型细胞也不会形成肿瘤;并发现ALDH1+ CD44+CD24-Lin-表型细胞具有最高的致瘤能力。说明ALDH1+表型细胞具有很高的致瘤能力,也被认为是乳腺癌干细胞。P atrawala等[9]在ER+乳腺癌的MCF27细胞系中分离出的侧群细胞较非侧群细胞具有更强的致瘤能力,且侧群细胞亚群可传代并能生成非侧群细胞,显示其具有自我更新和多向分化的能力,提示侧群细胞也具有乳腺癌干细胞特性,但其与乳腺癌干细胞的具体关系尚不明确。

乳腺癌相关基因表达与其发生发展预后及治疗的相关性研究

乳腺癌相关基因表达与其发生发展预后及治疗的相关性研究 发表时间：2016-05-10T11:40:30.343Z 来源：《心理医生》2015年15期供稿作者：夏月平黄雅琴 [导读] 河北大学医学部临床医学院同源异型盒基因是一类在进化中高度保守的DNA序列，共同点是具有183个核苷酸长度的同源区。 夏月平黄雅琴 （河北大学医学部临床医学院河北保定 071000） 【摘要】乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，通常发生在乳房腺上皮组织。近年来女性乳腺癌发病率和死亡率呈上升趋势，跟据资料统计，其发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10%，在妇女仅次于子宫癌，它的发病常与遗传有关，以及40—60岁之间，绝经期前后的妇女发病率较高。是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一。2020年预计中国乳腺癌新发病例将达210000例，共增加44000例乳腺癌患者。研究相关基因与乳腺癌之间的关系，有利于乳腺癌的诊断，治疗与相关研究工作的进一步进行。 【关键词】乳腺癌；基因；HB基因；FOXO3a基因；PTEN；治疗 【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2015）15-0106-02 1.同源异型盒基因（homeobox gene,HB基因） 同源异型盒基因是一类在进化中高度保守的DNA序列，共同点是具有183个核苷酸长度的同源区，自身编码由61个氨基酸组成的同源蛋白域，即同源异型域（homeodomain,HD）本基因存在于酵母乃至人类几乎所有真核细胞中，占脊椎动物整个基因组数量的0.1%～ 0.2%①。其中，I类同源异型盒基因（HOX基因）在正常乳腺及癌变的乳腺组织中的表达水平存在一定差异。HOX基因还可以与公认的抑癌基因P53发生交互作用从而诱发乳腺癌。②但具体机制仍有待进一步研究。 2.FOXO3a基因 FOXO3a基因与细胞的增殖分化，肿瘤的发生发展及血管生成等有重要关系③，其表达水平增高可促进肿瘤细胞的凋亡，具有抑制肿瘤细胞增殖的能力④。从目前的研究证实，本基因的表达水平异常与乳腺癌的发生有紧密联系。根据Sunters等⑤及Habashy等⑥的研究表明，FOXO3a可介导Bim和Kipl的表达以及CDK等细胞周期抑制因子的表达，从而抑制乳腺肿瘤的发生和发展。 3.PTEN（phophatase and tensin homolog deleted on chromosome 10） PTEN是至今发现的第一种具有磷酸酶活性的抑癌基因，对乳腺癌的发生发展转移预后等起着关键性作用。从目前研究表明，PTEN变异导致乳腺过度发育并较早发生肿瘤，而野生型PTEN可通过下调PI3K水平来抑制乳腺癌细胞的生长、引起细胞死亡⑦。在林晓燕等⑧的实验研究中，将野生型PTEN通过脂质介导法转染人乳腺癌多药耐药MCF-7/ADR细胞，来观察细胞对阿霉素的敏感性和耐药倍数，结果显示，野生型PTEN通过下调Bcl-2,活化Caspase-3,从而诱导细胞凋亡，使得转染组的细胞凋亡率高于对照组十余倍，而对阿霉素的耐药倍数则显著降低。 4.小干扰RNA(small in terfering RNA,siRNA) 人端粒酶逆转录酶（human telom erase reverse transcriptase,h TERT）是端粒酶催化亚基，在正常组织中基本不表达，而在多数的肿瘤细胞中存在高表达现象。在刘安定等⑨的实验研究中，体外化学合成的针对h TERT基因的siRNA 序列，转染乳腺癌MCF-7细胞，结果表明，siRNA 可有效抑制h TERE基因的信使RNA和蛋白质的表达，促进乳腺癌MCF-7细胞的凋亡。 【参考文献】 [1]Cillo C,Faiella A,Cantile M. et al.Homeobox genes and canser.Exp Cell Res,1999,281(1):1-9. [2]Raman V.Martensen SA,Reisman D,et https://www.360docs.net/doc/eb6257405.html,promised HOX-A5 function can limit p53 expression in human breast tumors.Nature,2000,405(6789):974-978. [3]Potente M,Urbich C,Sasaki K ,et al.Involvement of FOXO Transcription factors in angiogensis and postnatal neovascularization [J].J Clin Invest ,2005,115(9):2382-2392. [4]Gree EL,Brunet A.FOXO transcription factors at the interface between longevity and tumor supression [J].Oncogene,2005,24(50):7410-7425. [5]Sunters A ,Madureiran PA ,Pomeranz KM ,et al.Paclitaxel induced nuclear translocation of FOXO3a in breast cancer cell is mediated by c-Jun NH2-terminal kinase and Akt [J].Cancer Res,2006,66(1):212-220. [6]Habshy HO ,Rakha EA,Aleskandarany M,ET AL.FOXO3a nuclear localisation is associated with good prognosis in luminal-like breast cancer[J]. Breast Cancer Treat,2011,129(1):11-21. [7]Weng L P,Smith W M,Patricia L,et al.PTEN suppresses breast cancer cell growth by phosphatase activity-dependent GI arrest followed by cell death[J].Cancer Reaserch,1999,59(15):5808-5814. [8]林晓燕，王强修，宋伟等.PTEN对乳腺癌多药耐药MCF-7/ADR细胞凋亡的促进作用及机制[J/CD]。山东医药，电子版，2009,49-38 [9]刘安定，董学君，杨明锋等.SRNA沉默h TERT基因表达对人类细胞增殖和凋亡的影响[J/CD].中华乳腺病杂志：电子版，2008,2（5） 538-546

21基因Oncotype Dx对乳腺癌预后研究的进展

《中国癌症杂志 》2009年第19卷第12期 CHINA ONCOLOGY 2009 Vol.19 No.12 953 21基因Oncotype Dx对乳腺癌预后研究 的进展 ［摘要］　目前最为有效的乳腺癌治疗模式是多学科综合标准化治疗。然而长期以来缺乏有效的预后预测手段来指导患者的个体化治疗，以至于相当一部分化疗获益甚少的低风险患者也不得不接受化疗。随着基因组学的发展，已有数个基因系列的检测结果被证实可以用于乳腺癌预后的预测，进而判断测患者从化疗中的获益，避免过度治疗。21基因Oncotype Dx检测正是其中之一，其有效性及准确性已在各种临床研究中得到了证实。本文就21基因Oncotype Dx对乳腺癌预后研究的进展进行综述。 ［关键词］　乳腺癌；　21基因Oncotype Dx；　预后；　预测 中图分类号：R737.9 文献标识码：A 文章编号：1007-3639(2009)12-0953-06 Progress in the research on 21-gene Oncotype Dx in breast cancer prognosis LIAO Ning,ZHANG Xu-chao (Department of Breast Cancer, Cancer Center, Guangdong General Hospital, Guangzhou Guangdong 510080，China) Correspondence to：LIAO Ning E-mail：drliao_ning@https://www.360docs.net/doc/eb6257405.html, ［Abstract ］ Currently the most effective treatment strategy for breast cancer is standardized multi-discipline comprehensive treatment. However, there are no effective models that can accurately predict prognosis, so that no guidance of individualized treatment has yet been set up, resulting in a proportion of patients with low risk who received chemotherapy with little benefit . With the development of genomics, several gene sets have been demonstrated to be helpful in predicting of breast cancer prognosis and grading the patients’ benefit from chemotherapy, thus avoid overtreatment. 21-gene Oncotype Dx was reported as one of them and has been demonstrated to be effective and accurate in various clinical studies. This paper summarizes researches on 21-gene Oncotype Dx in breast cancer. ［Key words ］　breast cancer; 21-gene Oncotype Dx; prognosis; prediction 通讯作者：廖宁　E-mail:drliao_ning@https://www.360docs.net/doc/eb6257405.html, 乳腺癌是威胁女性的恶性肿瘤之一，近20年来，以手术为中心，化疗、放疗、内分泌治疗为辅助的多学科综合治疗模式?到长足的发展，使乳腺癌的复发和死亡率显著降低，但仍然缺乏有效的方法能够较为准确地预测患者的复发风险并给予相应的治疗。近几年来，随着基因组学的研究深入，已发现几个能够比临床病理学指标更能准确预测肿瘤复发的多基因标记物。针对雌激素受体阳性患者的“21基因检测”（Oncotype Dx）已经被证实比临床病理学指标更能准确预测雌激素受体阳性、腋下淋巴结阴性且降低服用他莫昔芬患者的远处转移风险［1-4］。该项检测不仅可以作为一种诊断 方法，而且还可以预测上述患者接受内分泌治疗或化疗的获益情况。本文就21基因检测的内容、研制和认证的研究及其在临床实践中的运用等方面作一综述。 1　乳腺癌21基因检测的由来 1.1　21基因检测的目的　临床和病理学的疾病分期是早期乳腺癌风险预测的基础。疾病分期对于病情程度的?述虽有限制，但却是目前最为广泛的预测手段。肿瘤科医师给早期乳腺癌患者治疗时面临的首要挑战在于决定哪些患者需要接受辅助性化疗。一直以来,治疗方案的选择是以肿瘤的临床病理特征为依?,比如淋巴结的转移以及组织学分级。但淋巴结中的微小转移，以及一些重要的肿瘤特征如雌激素受体的表达和Her-2的过表达等因素的不确定性，不但

乳腺癌21基因检测,告别乳腺癌从这里出发

乳腺癌21基因检测 乳腺癌21基因检测是对21个与乳腺癌细胞增殖、侵袭、Her-2、激素等相关的基因进行定量并进行复发评分，为乳腺癌治疗的选择、预后判断提供依据。此外，21基因检测技术能够对肿瘤的生物学特性提供更为详尽的信息，从而为个体病例提供更为精确的治疗决策与预后信息，使临床医师能够选择出真正能够从内分泌或化疗中获益的患者。 检测意义 “乳腺癌21基因检测”是检测恶性肿瘤组织中一组特异基因的表达，对预测预后、复发、转移乃至指导治疗提供信息，最终目的是为患者的个体化治疗提供帮助。21基因检测结果以积分的形式表示，积分用于对肿瘤可能发生的生物学行为进行预测，提供个体化的治疗效果预测和1 0年复发风险的预测。 哪些人需要做“乳腺癌21基因检测”? l或l l期、雌激素受体阳性、淋巴结转移阴性及将要采用他莫昔芬治疗的新确诊乳腺癌患者。 绝经后，淋巴结阳性、雌激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者，也可通过21基因检测评估是否需要化疗。 应在何时进行“乳腺癌21基因检测”？ “乳腺癌21基因检测”应在患者接受手术（乳房肿瘤切除手术或乳房切除手术）之后，并在做出下一步治疗决定之前进行。 “乳腺癌21基因检测”属于一种非侵入性检测，患者无需再接受任何额外的穿刺程序，利用原来手术（乳房肿瘤切除手术、乳房切除手术或核心穿刺活组织裣查）过程中取出的组织进行检测即可。 乳腺癌21基因OncotypeDx检测的临床应用 乳腺癌21基因OncotypeDx检测能够为早期乳腺癌患者提供预测疾病复发概率的量化指标，它在判断患者对于化疗效果方面较传统方法具有明显优势。对于乳腺癌治疗，化疗是防止或者延缓患者术后肿瘤远期的复发。从临床研究中发现，被基因检测确定为高RS的患者化疗效果明显，而被确定为低RS的患者在化疗中的受益则十分微小。如果低RS乳腺癌患者，则术后采用化疗不但属于过度治疗，且会给患者带来不良反应，还会增加医疗费用。 1、国外研究者对NSABP B-20试验的651例肿瘤标本进行了检测。B-20试验是对雌激素受体阳性、淋巴结阴性的乳腺癌患者给予他莫昔芬联合化疗或他莫昔芬单纯治疗。研究表明，在低评分组，患者并未从化疗中受益；在高评分组，患者对化疗的获益程度极显著；在中等评分组，化疗仅为患者带来轻度的获益。由于B-20试验只纳入了淋巴结阴性的乳腺癌患者，因此研究者又对西南肿瘤研究组（SWOG）-8814试验的肿瘤标本进行了检测，结果证实，乳腺癌21基因OncotypeDx检测法的疗效预测价值同样存在于淋巴结阳性的乳腺癌患者。

乳腺癌低外显率易感基因的研究进展_邵志敏

邵志敏 作者单位：200032上海，复旦大学肿瘤医院乳腺外科·专家论坛· 乳腺癌低外显率易感基因的研究进展 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重危害广大妇女的健康。在欧美国家，女性终身患乳腺癌的概率约14%[1]；在中国，乳腺癌发病率也在逐年递增[2]。乳腺癌的病因至今未被完全揭示。遗传性乳腺癌中约20%~40%具有明确的基因胚系突变[3]；而在散发性乳腺癌中，乳腺癌往往是遗传的易感背景和环境因素相互作用的结果。如果说基因突变仅仅解释了极少部分乳腺癌的发病原因，那么在人群中广泛存在的基因多态性，则赋予了不同个体不同的乳腺癌易感性。基因多态性可以通过影响转录、翻译、酶活性等多个层次，使个体对癌变发生、致癌毒物等表现为不同的反应性，最终抑制或加速乳腺癌的发生。虽然单个多态性位点、易感基因的作用是微弱的，但是多个位点联合产生级联效应，并通过环境暴露变量的加合作用，则可左右个体乳腺癌的发生。 基因多态性有很多表现方式，最常见的是单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），还有短片断重复序列、插入或缺失多态性等。与稀有和高外显率的致病性突变不同，SNP广泛存在于人群中，是广义上的基因点突变，其发生频率在1%以上。基因的多态性奠定了个体间差异的基础，也成为不同个体乳腺癌易感性不同的物质基础。随着人类基因组单体型图（haplotype map,HapMap）计划完成，人群中近600万个SNP完成了分型，我们已经掌握了人类基因组中大多数SNP的分布、频率、单倍域结构以及tag SNP和重组热点等信息，为开展全基因组基因分型关联研究奠定了基础。近年来，SNP分型实验技术的突飞猛进，为我们在大规模人群中应用关联分析找寻多基因疾病易感基因提供了高效经济的途径。 利用基因多态性策略寻找乳腺癌的遗传易感基因，有两种主要的研究设计：①候选基因策略。上述的几个致癌相关通路中的基因均可成为候选基因，如雌激素合成及代谢相关基因CYP17/COMT[5]、凋亡通路CASP8基因[6]、受体酪氨酸家族、受体ERBB家族基因等，都与乳腺癌发生存在一定的关联性。②全基因组关联分析（genome-wide association studies，GWAS）策略。多项研究表明，内源性雌激素的长期暴露可以增加乳腺癌的发病危险。雌激素致癌的过程相当复杂，目前公认的机制有[4]：①雌激素代谢过程能产生毒性代谢物和自由基，与DNA形成加合物，损伤DNA；②雌激素致癌代谢物损伤细胞DNA后，修复通路障碍或细胞周期阻滞不利，修复或凋亡失败等修复系统缺陷，不能有效灭除癌细胞；③雌激素激活受体（ER），通过雌激素应答元件（ERE）途径或其他AP-1途径等，引起下游各种生长因子的表达，促进肿瘤细胞生长和增殖。上述3个环节有前后时序之分，起始动作用的是DNA的损伤。雌激素致癌产物代谢通路，无疑对乳腺癌发生具有特异影响。它和修复通路、凋亡通路、免疫相关通路以及环境毒物代谢通路等一起，成为乳腺癌易感性研究中的重要方向。 从候选雌激素致癌通路考虑，有两条关键途径：①雌激素合成，CYP17、CYP19等酶参与该过程，这些编码基因的多态位点与乳腺癌的发生有相关性。②雌激素分解代谢，由一相代谢酶和二相代谢酶催化，一相酶如CYP1A1、CYP1B1、CYP3A等，主要参与雌激素氧化过程；之后再由二相酶，通过甲基化、葡萄糖醛酸化及磺化过程，将代谢产物清除。雌激素代谢产物，包含有儿茶酚类雌激素、半醌和醌类雌激素代谢物。而雌激素半醌和醌类代谢物，正是直接损伤DNA的元凶。虽然在国外一相代谢酶和二相代谢酶的研究均有报道[7]，但目前对雌醌代谢酶的多态性研究还较少。 我们此前对雌醌代谢酶相关基因已做了深入的研究。在正常乳腺组织中，雌醌既能被醌氧化还原酶（NQO）还原成半醌或其他物质后经由COMT途径被代谢；也可以通过谷胱甘肽硫转移酶（GST）途径结合后被降解清除。因此，NQO和GST这两类雌醌代谢酶与乳腺癌关系密切。GST家族是重要的化学毒物代谢酶，GSTM1和GSTT1可与醌和半醌代谢紧密结合。GSTM1是谷胱甘肽硫转移酶M u家族中的一种，主要作用为催化其活性基团谷胱甘肽与经一相代谢酶代谢活化而来的多种亲电子致癌物，促进其排出体外。文献报道

乳腺癌基因

(一)c-erbB-2基因 许多有关c-erbB-2基因的研究基本上已经取得了大致相似的结果。即该基因在乳腺癌研究中常有异常扩增，伴基因表达升高，一般在浸润性癌中，特别在早期癌，如导管内癌中约70％可有c-erbB-2表达水平升高，当发展到浸润癌时，其扩增水平则明显下降，到15％－20％，因此被解释为乳腺癌发展中的早期事件，特别是可为诊断早期癌提供重要参考依据。天津肿瘤医院（1996）对316例乳腺不同类型病变中c-erbB-2癌基因检测结果，正常上皮无表达，轻度增生阳性率仅为4％，重度增生为43.9%，非浸润癌为66.77%，浸润癌则降到45.1％，（P<0.01）。 （二）c-myc基因 c-myc基因扩增也常见于乳腺癌细胞系中，其扩增率为6％－32％，常伴c-myc mRNA 转录水平增高，扩增倍数为2～10倍，在c-erbB-2扩增的乳腺癌中，也常见c-myc的共扩增。利用转基因动物模型能更清楚地见到c-myc癌基因加速肿瘤形成的作用。因而认为c-myc 扩增可以作为早期乳腺癌独立的预后指标。此外，c-myc还参与细胞凋亡过程，细胞凋亡的程度与c-myc活性及表达水平有关。一旦细胞增殖出现障碍，c-myc基因将会启动凋亡程序。这些作用也为今后开展基因治疗提供有力条件。 （三）p53基因 近年研究认为肿瘤发生有可能是肿瘤抑制基因失活的结果。p53为目前最受瞩目的抑癌基因，已经了解到p53基因的高度保守区有四个突变热点，主要集中在4－8外显子之间，在乳腺癌中p53突变率可达到46％，可使细胞增殖停滞在G1期。近年发现p53还具有监控细胞基因活动的作用，一旦细胞内出现异常，它将启动程序性细胞死亡机制，中止细胞生长过程，使之修复损伤的DNA。。近年还发现p53先天变异的家族中，可导致发生Li-Franmeni 综合症。其特点为30岁以前发生恶性肿瘤。人类肿瘤一般有较高的p53突变率，表明它是肿瘤发生过程中起关键性作用的分子之一。p53基因可分为野生型和突变型，研究表明，野生型并不为转化蛋白质编码，其产物分布在核内；与肿瘤抗原或癌基因协同作用的是已发生突变的p53蛋白质，突变型p53蛋白质可抑制野生型p53活性，使之失活。野生型p53基因对一些恶性肿瘤具有p53广谱抑制作用，而突变型p53有成瘤作用。结合临床研究，表明p53基因蛋白的表达因乳腺组织情况而异，正常乳腺组织无表达，乳腺增生与乳腺癌变之间，其表达水平有明显差异，对于早期诊断及判断预后有参考价值。由于p53基因调节肿瘤细胞生长及血管生长功能，现被选作基因治疗的靶基因。 （四）nm23基因 nm23基因是从K－1735属黑色素瘤细胞系的cDNA库中被分离出来的，为近年被确认的肿瘤转移抑制基因，已经见到许多研究报道。人类基因中存在两个nm23基因，即nm23-H1及nm23-H2。现已了解，两者为不完全相同的基因，各有独立的调控系统，各在肿瘤转移中起不同作用。其中以nm23-H1与转移关系更为密切。天津肿瘤医院（1997）对169例乳腺癌进行了nm23基因表达检测，结果，nm23基因表达与远处转移呈明显负相关。nm23 基因高表达率在远处转移组（37.8%）与无远处转移组（75.0％）间的差异非常显著（P<0.005）;与腋窝淋巴结转移也呈负相关。无论腋窝淋巴结阳性或阴性组中，均有部分患者发生或未发生远处转移，nm23基因高表达率在发生远处转移与无远处转移的患者之间均有显著差异。利用此种差异，可将腋窝淋巴结阴性组中具有潜在高转移和腋窝淋巴结阳性组中可能不发生转移的患者筛选出来，分别予以不同处理，，以提高治疗效果。也有人用核酸分子杂交技术检测nm23-H1等位基因缺失与腋下淋巴结转移关系密切。有转移病例nm23-H1等位具有缺失的百分率为33.3%,而无转移组为7.7%（P<0.05）. （五）表皮生长因子（EGF） 近年研究表明，乳腺癌细胞生长受EGF和转化生长因子（TGF-α）的调控。实际上，

解析遗传性乳腺癌基因筛查的报告

解析遗传性乳腺癌基因筛查的报告 在家族中和患者具有血缘关系的健康成员也可能携带致病性的基因突变，携带这些突变的妇女终生患乳腺癌的危险性会大大提高，以BRCA1和BRCA2基因为例，携带者终生患癌危险性高达60~70%。符合家族遗传倾向条件的高危人群，应做遗传性乳腺癌基因筛查。让美亚预约网（威信hk-mear）来为你科普科普遗传性乳腺癌基因筛查吧。 三姐妹先后患上乳腺癌 李阿姨，杭州人，50多岁，她的两个姐妹几年前先后患上了乳腺癌，所以，她很关注自己的健康状况，坚持每年体检。连续几年下来结果都是好的，但今年她“中招”了，体检报告提示，她左侧乳房有多发性肿块。李阿姨拿着体检报告找到傅佩芬医师。她说，她的肿块和她两个姐妹不一样，根本摸不到，所以她觉得是良性的，不是乳腺癌。但结合病史和检查结果，傅医师高度怀疑她患的是乳腺癌，建议她做个活检。活检结果证实了傅医师的判断，李阿姨左右乳房有3个肿块，大小均在1厘米左右，其中2个确诊为癌，且这两个肿块的位置很隐蔽，检查时稍一疏忽可能就会漏诊。由于是多发性的，李阿姨最后做了左侧乳房全切手术。 对于李阿姨的患病，傅医师觉得有点惋惜，她说，像李阿姨这样有乳腺癌家族史的人，最好能及时做基因检测，看看自己是否携带有乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2。BRCA1和BRCA2是控制DNA修复的基因，若发生突变，则会大大增加携带者的乳腺癌和卵巢癌风险。对于BRCA1/2突变基因携带者做遗传性乳腺癌基因筛查，和定期健康筛查；药物预防；预防性手术等，最高可将患病风险分别降低90%、96%。 遗传性乳腺癌基因筛查过程？ 乳腺癌基因筛查，通过抽取10毫升静脉血便可准确评估乳腺癌患病风险，检测多大21个基因位点。约28个工作日出结果。 遗传性乳腺癌基因筛查费用？ 美亚预约网推出活动，预约做乳腺癌基因筛查可享受以下活动优惠： （一）遗传性乳腺癌基因筛查仅需6800港币； （二）接种九价hpv疫苗+乳腺癌基因筛查，仅需9999港币 （三）在活动二的基础上，再加一港币，10000港币，可做乳腺癌筛查+体检+九价hpv疫苗接种 （四）乳腺癌+体检，7800港币

乳腺癌的病理类型解读

乳腺癌的病理类型 1.非浸润性癌包括导管内癌（癌细胞未突破导管壁基底膜）、小叶原位癌（癌细胞未突破末梢乳管或腺泡基底膜）及乳头湿疹样乳腺癌。此型属早期，预后较好。 2.早期浸润性癌包括早期浸润性导管癌（癌细胞突破管壁基底膜，开始向间质浸润），早期浸润性小叶癌（癌细胞突破末梢乳管或腺泡基底膜，开始向间质浸润，但仍局限于小叶内）。此型仍属早期，预后较好。（早期浸润是指癌的浸润成分小于l0％） 3.浸润性特殊癌包括乳头状癌、髓样癌（伴大量淋巴细胞浸润）、小管癌（高分化腺癌）、腺样囊性癌、粘液腺癌、大汗腺样癌、鳞状细胞癌等。此型分化一般较高，预后尚好。 4.浸润性非特殊癌包括浸润性小叶癌、浸润性导管癌、硬癌、髓样癌（无大量淋巴细胞浸润）、单纯癌、腺癌等。此型一般分化低，预后较上述类型差，且是乳腺癌中最常见的类型，占80％，但判断预后尚需结合疾病分期等因素。 乳腺癌的危险度分级 1.低度危险的定义患者术后淋巴结阴性，并同时具有以下特征：pT≤2cm、病理分级1级、未侵犯肿瘤周边血管、HER-2（-）、年龄≥35岁。化疗方案可以选择CMF×6或AC/EC×4-6个周期。

2.中度危险的定义①腋窝淋巴结阴性，并至少具备以下特征的一项：pT＞2cm、病理分级为2-3级、有肿瘤周边血管侵犯、H ER-2基因过表达或扩增、年龄＜35岁。②腋窝淋巴结转移1-3和HER-2（-）。可选用的方案有FAC/FEC×6。 3.高度危险的定义：①腋窝淋巴结转移1-3和HER-2（+）；②腋窝淋巴结转移＞3。可选用的方案有：ＡＣ→Ｔ，FEC×3→T×3，TAC×6，也可用密集化疗。 如何评估一个乳腺癌病人复发和转移的危险度？ 乳腺癌病人都担心自己的病是否会复发？是否会转移？那么如何评估一个具体的乳腺癌病人复发和转移的危险度？下面作一 些介绍。 首先要了解病人的年龄、肿瘤最大直径（T）、腋窝淋巴结转移情况、癌细胞组织学分级、有无广泛的肿瘤周围血脉及淋巴管浸润、雌激素受体（ER）、孕激素受体（ER）、原癌基因HER-2 三者表达状况。 专家们根据上述情况，将复发和转移的危险度分三级，分别是低 危、中危和高危。 1．低危 腋窝淋巴结阴性，且具备所有下列特征：肿瘤最大直径≦2cm，且癌细胞组织学分级I级（分化良好）、且没有广泛的肿瘤周围

乳腺癌基因检测方案

一、项目名称：遗传性乳腺癌基因检测(21个基因） 二、项目目的 肿瘤患者：了解自身肿瘤相关基因变异信息，辅助医生提供针对性治疗方案，查找致病原因，预测罹患其他肿瘤的几率，为亲属提供有效的遗传信息。 肿瘤患者家属及健康人群：提供遗传变异信息，并结合遗传咨询服务，辅助医生进行患癌风险分析，制定相应干预措施进行健康管理，从而降低受检者患癌风险。 三、项目内容 检测基因：BRCA1，BRCA2，CHEK2，PALB2，BRIP1，TP53，PTEN，STK11，CDH1，ATM，BARD1， MLH1，MRE11A，MSH2，MSH6，MUTYH，NBN，PMS1，PMS2, RAD50，RAD51C 样本类型：5-10ml外周血 取样方式：可由患者到医院抽血交与我方，或由我方安排抽血均可。 报告周期：30个工作日 四、项目使用技术 检测方法：基因芯片+NGS，即采用目标区域捕获与高通量测序技术，对检测基因的全部外 显子和剪切位点进行测序，并结合生物信息分析，获取该区域的基因突变信息。 项目优势：便捷：仅需5-10ml外周血 精准：准确率高达99.99% 全面：拥有完善的数据库资源进行解读 权威：依托华大先进的技术平台 五、项目流程： 患者咨询与知情同意—样本取样—样本寄送—样本和数据保存—基因检测—发送分析报告

其他相关项目简介： 一、乳腺癌个体化用药基因检测套餐 项目目的：分析化疗药物对肿瘤患者的药物敏感性及其毒副作用，根据个体化特性选择安全有效药物，对肿瘤实行有针对性的治疗。 化疗药物：铂类药物、5-FU、卡培他滨、吉西他滨、他莫西芬、紫杉醇、来曲唑、阿那曲唑、甲氨蝶呤、表柔比星、环磷酰胺 检测方法：质谱+Sanger 样本类型：5-10ml外周血 报告周期：7个工作日 二、肿瘤个体化用药指导基因检测 Oseq-T 项目内容：对目前肿瘤相关的500多个基因进行一次性全面解读，包含化疗药物27种，已经获FDA批准靶向药物33种以及正在进行临床试验药物28种 检测方法：基因芯片+NGS 样本类型：5-10ml外周血新鲜组织/石蜡切片 报告周期：30个工作日 三、肿瘤化疗用药指导12项 项目目的：分析化疗药物对肿瘤患者的药物敏感性及其毒副作用，根据个体化特性选择安全有效药物，对肿瘤实行有针对性的治疗。 化疗药物：吉西他滨、紫杉醇、长春新碱、甲氨蝶呤、环磷酰胺、铂类药物、表柔比星、5-FU、卡培他滨、伊立替康、阿那曲唑，来曲唑、他莫西芬 检测方法：质谱+Sanger 样本类型：5-10ml外周血 报告周期：7个工作日 详细情况可查询颢天生物

乳腺癌致病基因BRCA1的生物信息学分析

当代化工研究 丄 O I I Chenmical I ntermediate 生物制药■与研究2019?01乳腺癌致病基因BRCA1的生物信息学分析 *辛艾玲 (成都七中实验学校四川610000) 摘要：BRCA1作为乳腺癌关键蛋白参与了乳腺癌和卵巢癌的发生，本文对BRCA1基本特性进行了初步的分析，通过分析其整体的亲疏水 性，氨基酸组成，表明BRCA1倾向是核蛋白，整体呈亲水性?使用PS0RT2分析工具对BRCA1亚细胞定位进行领测，表明BRCA1蛋白主要分 布在细胞核中.利用MEGA软件进行BRCA1系统发育分析，结果表明人BRCA1与猿的BRCA1亲缘关系高度相近?最后，采用同源建模（比较建 模）方法构建了BRCA1蛋白的三级结构，从建模质量评估显示预测结果准确。 关鍵词：BRCA1蛋白；三级结构预测；亚细胞定位预测；系统发育分析 中图分类号：R文献标识码：A Bioinformatics Analysis of Pathogenic gene BRCA1 in Breast Cancer Xin Ailing (Experimental School of Chengdu No.7Middle School,Sichuan,610000) A bstract: BRCA1, as a key p rotein in breast cancer, is involved in the occurrence o f b reast cancer and ovarian cancer. This p aper makes a preliminary analysis o f t he basic characteristics ofBRCAl. By analyzing its overall hydrophilicity and h ydrophobicity and a mino acid c omposition, it shows that BRCA1 tends to be nucleoprotein and o verall shows hydrophilic. By using P SORT2 analysis tool to cany out the p rediction on the location o f B RCA1 subcells, it indicats that BRCA 1 protein is mainly distributed in the nucleus. By making phylogenetic analysis o f B RCA1 using MEGA software, it s howed t hat the g enetic relationship between human BRCA1 and a pe BRCA1 was highly s imilar. Finally, the three-level s tructure ofBRCAl protein was constructed by the method o f h omologous modeling (comparative modeling), and the p rediction results were accurate f rom the modeling quality evaluation. K ey w ords i BRCA1 protein；Three-level structure p rediction；subcellular localization p rediction；phylogenetic analysis 1背景 近些年，我国女性乳腺癌的发病几率逐渐升高，特别 是在一线城市的发病率很高。目前，乳腺癌已位居女性恶性 肿瘤首位，在家族中会发生家族聚集现象，且发病年龄逐渐 年轻化，极大地威胁着我国妇女的身体健康，我们需对此引 起重视。乳腺癌易感基因（BRCA1)是乳腺癌的危险因素之 一，是目前为止发现的与乳腺癌相关的最重要的抑癌基因。它在遗传性乳腺癌患者中有较高的突变率，已成为评估女性 患乳腺癌风险和指导方案选择的重要分子标志物。其生物 功能广泛，对细胞周期，基因转录，D N A修复等功能均有影 响。BRCA1蛋白是一种由BRCA1基因产生的由1863个氨基酸组 成的多功能区核蛋白，它与其它肿瘤抑制因子和信号传感器 等形成复合物，在D N A修复损伤，转录调控，细胞周期的调 节和泛素化方面起着重要作用。本论文就BRCA1蛋白的氨基 酸组成、疏水性、亚细胞定位、系统发育分析和它的蛋白 质结构进行了分析，我们希望这些结果对于更进一步地了解 BRCA1与乳腺癌的关系起到一定作用。 2.材料与方法 ⑴人蛋白氣基酸序列 从uniprot上下载人Brcal蛋白氨基酸序歹|J(FAST格式）， 以人Brcal蛋白序列为例： >sp|P38398|BRCAl_HUMAN Breast cancer type 1 susceptibility protein 0S=Homo sapiens OX=9606 G N=B R C A1 PE=1 SV=2 M DLSALRVEEVQN V IN AM Q K ILECPICLELIKEPVSTK CD H IFCK FCM LK LLN Q K K G PSQ CPLCKNDITKRSLQESTRFSQLVEELLKIICAFQLDTGLEYANSYNFA K K EN N SPEH LK D EVSIIQ SM G Y RN RA KRLLQ SEPEN PSLQ ETSLSVQ LSNLGTVRTLRTK QRIQPQKTSVYI ELG SDSSED TV N K A TY CSV G D Q ELLQ ITPQ G TRD EISLD SA K K A A CEF SETD V TN TEH H Q PSN N D LN TTEK RA A ERH PEK Y Q G SSV SN LH V EPCG TN TH A SSLQ H EN S SLLLTK D R M N V EK A EFC N K SK Q PG LA R SQ H N R W A G SK ETC N D R R TPSTEK K V D LN A D PLC ER K EW N K Q K LPC SEN PR D TED V PW ITLN SSIQ K V1S1EW FSR SD EL LG SD D SH D G ESESN A K V A D V LD V LN EV D EY SG SSEK ID LLA SD PH EA LICK S ERVHSKSVESNIEDKIFGKTYRKKASLPNLSHVTENLIIGAFVTEPQIIQER PLTN K LK RK RRPTSG LH PED FIK K A D LA V Q K TPEM IN Q G TN Q TE QNGQVM NITN SG HEN K TKG D SIQN EK NPN PIESLEKESA FKTKA EPIS SSISNM ELELNI HNSKAPKKNRLRRKSSTRHIHALELW SRNLSPPNCTELQIDSCSSSE E IK K K K Y N Q M PV R H SR N LQ LM EG K EPA TG A K K SN K PN EQ TSK RH D SD TFPELK LTN A PG S FTKCSNTSELKE FV N PSLPREEK EEK LETV K V SN N A ED PK D LM LSG ERV LQ TERSV ESSS ISLV PG TD Y G TQ ESISLLEV STLG K A K TEPN K CV SQ CA A FEN PK G LIH G CSK D N RN D TEG FK Y PLG H EV N H S RETSIEM EESELD AQ Y LQ N TFK V SKRQ SFA PFSN PG NAEEECATFSAH SG SLK K Q SPK V T FECEQ K EEN Q G K N ESN IKPV Q TVN ITAG FPW GQ K D K PVDN AKCSIKG GSRFCLSSQFRG NETGLITPNKHGLLQNPYRIPPLFPIKSFVKTKCKKNLLEENFEEHSM SPEREM GNENIP