原料药欧盟注册基本程序

原料药欧盟注册基本程序
关大鹏
培训内容一览
国际医药注册发展简史 EDMF与COS的概念和区别 COS注册过程
历史
19世纪下半页,西药得到了突飞猛进的发展 20世纪30年代，美国发生了磺胺醑剂事件,直接导致了FDA开始对上市药品进行审批。 1962年，“反应停”事件导致世界范围内对药品注册的重视。
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历史
1990前，欧盟各国分别有各自的要求和标准格式 1990年，欧盟发布了药品质量管理档案(EDMF)指导文件、标准目录和提交程序 1992年，欧盟发布欧洲药典适应性证书(COS)文件目录和提交程序
概念
欧洲药品质量管理档案 EDMF (European Drug Master File) 欧洲药典适应性证书 COS (Certificate of Suitability) CEP (Certificate of European Pharmacopoeia) 活性成分档案 AID(Active Ingredient Dossier)
不注册，仅用于推销
EDMF与COS的区别
1、 EDMF与药品制剂的批准有关，应当与药品制剂注册文件同时递交到每一个相关国家。与之不同的是COS 是一个独立的过程, 在任何时候只要提交了相关文档就可以获得证书。
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EDMF与COS的区别
2、EDMF申请过程只适用于药物活性成分(API)，可以是已知的，也可以是新的化合物。与之不同的是COS 适用于药物活性成分与赋型剂，但前提是该物质被欧洲药典所收载。
API与BPCs(大批量药用化学物质) 有什么不同?
A-活性物质 E-赋形剂
EDMF与COS的区别
3、EDMF包括两个部分：公开部分与保密部分。COS的文档只有一个部分，由生产厂家直接寄给欧洲药典委员会（EDQM）。
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EDMF与COS的区别
4、EDMF只被申报的国家所认可。 COS被所有欧洲药典签约国接受，包括欧盟及其31个成员国和欧洲药典大会观察员国家，如中国、加拿大、澳大利亚、东南亚国家等
EDMF与COS的区别
5、COS送交EDQM (欧洲药品质量委员会)进行评估。 EDMF由相关国家药审机构进行评估，如英国药品评估局。
欧洲药典委员会成员国
Austria, Belgium, Bosnia and Herzegovina, Croatia, Cyprus, the Czech Republic, Denmark, Estonia, Finland, the Former Yugoslav Republic of Macedonia, France, Germany, Greece, Hungary, Iceland, Ireland, Italy, Latvia, Luxembourg, Netherlands, Norway, Portugal, Romania, Serbia Montenegro, Slovak Republic, Slovenia, Spain, Sweden, Switzerland, Turkey, United Kingdom and the European Union
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欧洲药典委员会观察员
European countries: Albania, Bulgaria, Lithuania, Malta, Poland and Ukraine; Non-European countries: Algeria, Australia, Canada, China, Malaysia, Morocco, Senegal, Syria, Tunisia; and the WHO (World Health Organization).
COS应用范围
COS并不是药用成分进入欧洲市场销售的强制要求，但它是证明在药物制剂中使用的药用活性成分符合欧洲药典的一种选择。通过获取COS，药用活性成分生产厂家可以向自己的客户或官方机构证明其产品的适用性。 COS证书复印件可以替代药物制剂注册文件中的Part IIC或 EDMF。
COS的目的
COS被欧洲药典31个签约国和欧盟所接受，其他国家也选择性接受, 可用于药物制剂注册申请文件之中，以证明该药用活性成分符合欧洲药典的要求。
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COS格式
从2003年7月1日起，新注册和5年更新文档应使用CTD (通用技术文档) 格式，否则必须给出理由并获得认可。
COS注册过程
生产商完成注册文件，详细描述该药用活性成文的生产方法和伴随其中的杂质，产地，质量保证类型，专家报告，以确保欧洲药典标准得以验证。随同“管理表格”两份完整的文件一起寄到EDQM。生产厂商必须符合GMP或具备其他合适的质量保证系统以确保不同批产品的一致性。
联系地址
平信地址: EDQM, European Pharmacopoeia Council of Europe, B.P. 907 BP 907, F-67029 Strasbourg France 其他联系办法： Telephone: +33 (0)3 88 41 29 47 e-mail: certification@https://www.360docs.net/doc/ed3377540.html,
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银行账户
Account holder: COUNCIL OF EUROPE/ EDQM Bank: SOCIETE GENERALE Address: 255, route de Mittelhausbergen 67200 Strasbourg IBAN: International transfers FR76 30003 02360 00550034256 76 RIB: Domestic transfers 30003 02360 00550034256 76
专家报告
注册文档中包含的专家报告同样最好使用 CTD格式。应提供一份专家的个人简历并重点突出专家在这个特定领域的经验。必须声明专家和申请人之间的关系。专家报告应当包括化学纯度评估：这是整个文档评估中最重要的部分。重点应放在产品与药典正文的一致性，控制产品的相关物质。
样品
申请人在寄文档材料的同时影响EDQM 秘书处提供1或2 个有商业代表性的批号的样品，每个批号10g，由EDQM的实验室来进行全检。
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回执
EDQM收到注册文档后，8个工作日内给申请人一个回执。一旦收到注册文档，并且是符合要求的，EDQM有4个月的时间来挑选评审人来检查注册文档。评审人在1个月内给出建议是否符合 COS。
到场检查
是否到场检查取决于要注册的产品的类型(比如说是否是无菌原料药) 和注册文档的评估结论。现场检查可能在发出 COS之前，也可能是之后。目的是评估是否符合GMP和文档中给出的信息。检查过程情况不对外公开。
COS更新
COS有效期5年，持有人负责COS更新 (在失效日期前6个月提出申请)。如果再应该的日期没有提出更新，那么当5 年有效期满，COS就会失效，并被列入失效COS名单。EDQM不会向持有人发出警告。
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COS注册文档评审收费
类型新注册文档 5年更新管理表格更新原注册文档的次要变化原注册文档的主要变化价格 3000 € 1500 € 500 € 1000 € 1500 €
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欧盟关于原料药进口证明的62号令第3版问答

Ref. Ares(2013)101574 - 28/01/2013 EUROPEAN COMMISSION HEALTH AND CONSUMERS DIRECTORATE-GENERAL Health systems and products Medicinal products – quality, safety and efficacy Brussels, SANCP/D/6/SF/mg/ddg1.d.6(2013)118674 I MPORTATION OF ACTIVE SUBSTANCES FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE Q UESTIONS AND ANSWERS V ERSION 3.0 Important notice: The views expressed in this questions and answers document are not legally binding. Ultimately, only the European Court of Justice can give an authoritative interpretation of Union law. This documents sets out frequently-asked 'questions and answers' regarding the new rules for the importation of active substances for medicinal products for human use. These rules are contained in Articles 46b and 111b of Directive 2001/83/EC. The 'written confirmation' is addressed in Article 46b(2)(b) of Directive 2001/83/EC. http://ec.europa.eu/health/documents/pharmaceutical-committee/index_en.htm Commission européenne/Europese Commissie, 1049 Bruxelles/Brussel, BELGIQUE/BELGI? - Tel. +32 22991111 Office: DM24 02/50 - Tel. direct line +32 229-67543 - Fax +32 229-81287 Sanco-pharmaceuticals-d6@ec.europa.eu

国内外现行GMP主要内容的比较与分析

问题4、国内外现行GMP主要内容的比较与分析，阐述相同点与不同点；班级：XXX 姓名：XXX 学号：XXXX 一、GMP要求我国目前执行的GMP规范是由WHO制定的适用于发展中国家的GMP规范，偏重对生产硬件比如生产设备的要求，标准比较低，而美国、欧洲和日本等国家执行的国际GMP（即Current Good Manufacture Practice 简称CGMP）。也叫动态药品生产管理规范，它的重心在生产软件方面，比如操作人员的动作和如何处理生产流程中的突发事件。以美国现行的GMP认证规范与我国的GMP认证规范的目录比较，就能看出两者的区别和要求侧重点不同：美国GMP的目录: 中国GMP的目录： A．总则第一章总则 B．组织与人员第二章机构与人员 C．厂房和设施第三章厂房与设施 D．设备第四章设备 E．成分、药品容器和密封件的控制第五章物料 F．生产和加工控制第六章卫生 G．包装和标签控制第七章验证 H．贮存和销售第八章文件 I．实验室控制第九章生产管理 J．记录和报告第十章质量管理 K．退回的药品和回收处理第十一章产品销售与收回第十二章投诉与不良反应报告第十三章自检第十四章附则从目录上可以看出，在药品生产过程中的三要素——硬件系统、软件系统和人员，美国CGMP要比中国GMP简单，章节少。而对这三个要素的内在要求上差别就大了，我国GMP对硬件要求多，美国CGMP对软件和人员的要求多。这是因为，药品的生产质量根本上来说取

决于操作者的操作，因此人员在CGMP管理中的角色比厂房设备更为重要。在国际上，GMP已成为药品生产和质量管理的基本准则，是一套系统的、科学的管理制度。实施GMP，不仅仅通过最终产品的检验来证明达到质量要求，而是在药品生产的全过程中实施科学的全面管理和严密的监控来获得预期质量。实施GMP可以防止生产过程中药品的污染、混药和错药。GMP是药品生产的一种全面质量管理制度. 当今时代，竞争愈来愈激烈，产品质量是各个制药企业恪守的、苦心经营的竞争法宝。而GMP提供了保证药品质量的制药企业的基本制度. 二、GMP分类 (1)从GMP适用范围来看，现行的GMP可分为三类： ①具有国际性质的GMP。如WHO的GMP，北欧七国自由贸易联盟制定的PIC-GMP（PIC 为Pharmaceutical Inspection Convention即药品生产检查互相承认公约),东南亚国家联盟的GMP等。 ②国家权力机构颁布的GMP。如中华人民共和国卫生部及后来的国家药品监督管理局、美国FDA、英国卫生和社会保险部、日本厚生省等政府机关制订的GMP。 ③工业组织制订的GMP。如美国制药工业联合会制订的，标准不低于美国政府制定的GMP，中国医药工业公司制订的GMP实施指南，甚至还包括药厂或公司自己制订的。 (2)从GMP制度的性质来看，又可分为两类： ①将GMP作为法典规定。如美国、日本、中国的GMP。 ②将GMP作为建议性的规定，有些GMP起到对药品生产和质量管理的指导作用,如联合国WHO的GMP。总的来说，各国按GMP要求进行药品生产管理和质量管理已是大势所趋；各国的GMP 内容基本上是一致的，但也各有特点。对特殊品种，如大输液也可单独制订大输液的GMP(LVP －GMP，Large Volume Parenteral－GMP)。实践证明，GMP是行之有效的科学化、系统化的管理制度，对保证药品质量起到积极作用,已经得到国际上的普遍承认。 WHO的“国际贸易药品质量签证体制”中已规定出口药品厂必须按照GMP的规定进行生产，并接受进口国药品监督管理部门按GMP规定进行的监督.这样,按照GMP要求生产药品已成为药品进入国际市场的先决条件，GMP也就成为国际性的药品质量控制和检查的依据。近些年来，我国一些制药企业为了增强出口竞争能力,在实施GMP的基础上，开始了药物主文

原料药分析方法开发流程

原料药分析方法开发流程分析方法在药物的研发过程中起到的是灯塔”的作用，是原料药及制剂开发、质量控制的标尺及眼睛，因此分析方法在药物开发过程中起到了领航员的作用。下面简单的介绍一下原料药分析方法的开发流程。原料药的分析方法开发一般分为两大部分：1、起始物料的分析方法开发；2、中间体及API 的分析方法开发。按照正常的逻辑顺序，应该是起始物料的分析方法开发先行，但是一般在实际操作过程中，往往是中间体及API的分析方法先行开发。主要是因为，在打通工艺路线时期或者是文献调研的阶段，主要是针对中间体及API的分析方法的工作。只有在工艺优化的中期或者中后期，对起始物料厂家基本选定时才会有针对性的启动起始物料的分析方法开发工作。虽然如此，考虑到逻辑顺序，还是按照起始物料、中间体、API这样的顺序进行逐一介绍。一、起始物料 1、合成路线的获取在启动分析方法开发工作之前，一定要获得起始物料厂家提供的合成路线，需要包括以下几点：起始物料、中间体、反应溶剂、后处理溶剂及关键催化剂等。如果厂家提供反应步骤过长，一般选择3-5步即可。 2、杂质分析结合起始物料厂家提供的工艺路线，对可能存在或者产生的各种杂质进行详细的分析，为分析方法开发的方向奠定一个基础，也好对所需要的仪器耗材有提前的准备。一般涉及杂质如下： 3、分析方法的开发

起始物料路线中所涉及的杂质种类，进行对应分析方法的开发。以厂家COA及提供的分析方法为基础，结合自身工艺对起始物料质量的要求，建立适合自己的起始物料内控方法。 4、分析方法的验证在API工艺进行逐级放大前，取得起始物料供应商提供的不小于3批的中试生产批量样品，使用一批次进行分析方法验证工作，其余批次进行分析方法重现工作，同时也是为了验证厂家提供起始物料质量的稳定和可控。 5、杂质限度制定的依据根据多批次起始物料的检测结果，以及API杂质限度的要求，结合工艺路线对杂质的二、中间体中间体分为过程控制及质量控制，过程控制主要监控反应进行的程度，质量控制是制定中间体的中控标准。 1、过程控制方法 1）过程控制方法的开发根究反应液的具体情况以及涉及物料自身的性质，中间体的过程控制方法可以选择TLC 或者HPLC的手段进行控制。一般在反应过程中主要关心的是原料的剩余及产物的生成情况，所以确保在原料及产物峰周围没有干扰。如果有需要特殊关注的杂质，也需确保杂质的分离度、峰纯度等。

药品注册法规

附件2：化学药品注册分类及申报资料要求一、注册分类 1. 未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质屮提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物屮的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 2. 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 4. 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5. 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6. 已有国家药品标准的原料药或者制剂。二、申报资料项目（一）综述资料 1 .药品名称。 2. 证明性文件。 3. 立题目的与依据。 4. 对主要研究结果的总结及评价。 5. 药品说明书、起草说明及相关参考文献。 6. 包装、标签设计样稿。（二）药学研究资料 7. 药学研究资料综述。 8. 原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。 9. 确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。

10. 质量研究工作的试验资料及文献资料。 ".药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。 12. 样品的检验报告书。 13. 原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。 14. 药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 15. 直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。（三）药理毒理研究资料 16. 药理毒理研究资料综述。 7. 主要药效学试验资料及文献资料。 &一般药理学的试验资料及文献资料。 9.急性毒性试验资料及文献资料。 10?长期毒性试验资料及文献资料。 11.ii敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。 12. 复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 13. 致突变试验资料及文献资料。 14. 生殖毒性试验资料及文献资料。 15. 致癌试验资料及文献资料。 16. 依赖性试验资料及文献资料。 17. 非临床药代动力学试验资料及文献资料。（四）临床试验资料 18. 国内外相关的临床试验资料综述。 19. 临床试验计划及研究方案。 20. 临床研究者手册。 21. 知情同意书样稿、伦理委员会批准件。 22. 临床试验报告。三、申报资料项目说明 17. 资料项目1药品名称：包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音，并注明其化学结构式、分子量、分子式等。新制定的名称，应当说明命名依据。 18. 资料项目2证明性文件：（1）申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）、《药品生产许可证》及变更记录页、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件，申请生产时应当提供样品制备车间的《药品生产质量管理规范》认证证书复印件；（2）申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明；（3）麻醉药品、精神药品和放射性药品需提供研制立项批复文件复印件；

原料药进口注册流程相关问题资料

原料药进口注册流程进口化学药品注册证书核发，其分类按《药品注册管理办法》附件二注册分类，即：注册分类1、未在国内外上市销售的药品：注册分类3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： 21 / 34 进口原料药一般注册程序原料药进口注册，按照是否已有同类物质在中国上市销售，分为两种不同注册程序。 1.若拟进口原料药已有同类物质上市销售，则可按仿制要程序审批，较为快捷； 2.若拟进口原料药位首次在中国上市销售，则必须按照新药程序审批，并使用该原料药制成的制剂进行临床试验（即必须与制剂捆绑注册），周期长，投资大。 API:进口原料ID：进口药品注册CT：药物临床试验批第二一般程第一获IDL SFDA 准备注申报资受理和审评至个个是否有同API产品在中上第一第四第二第三获获ID准备注SFDA SFDA 进 CT申报资新药程受理和审受理和审临床试至个个个 2 / 34 原料药进口注册流程 3 / 34 药品注册法（局令28号）申报制剂用的进口原料必须经过国家批准的一次性进口获得一次性进口批件，开展制剂研究（从所在省局开始，省局同意后，再拿着省局同意的证明去国家局申报一次性批件速度很快的，国家费用在2000 ) 同时申报进口原料的IDL 在获得临床批件或者生产批件前，取得进口原料的IDL 生产临床用样品的进口原料. 1. 一次性进口原料药的程序及需准备哪些申报资料？有申报资料模板最好。答：到国家局网站上下载一个一次性原料药进口的申请；其具体程序如下：首先打一个报告给省局，说明要进口的原料药原因、数量等等（数量要有明细说明）；报告后面附公司资质、拟进口原料药的相关资质。

药品注册用英语

药品注册用英语现在做注册资料经常会涉及英语表达，为了使我们写注册资料时的英语更纯正，希望各位达人能积极勇跃提供经常涉及的英语表达，使我们的注册水平更上一层楼。我先抛砖引玉 CEP：欧洲药典适应性证书certificate of suitability to monograph of European Pharmacopoeia。是欧洲药典所收载的原料药的一种认证程序，用以确定原料药的质量可以用欧洲药典的方法加以控制。这一程序适用于生产的和提取的有机或无机物质以及发酵生产的非直接基因产品。 DMF：Drug master File美国药物主文件档案。是指提交给FDA的用于提供关于人用药品的生产设备、工艺或生产、工艺处理、包装和储存中使用的物料的详细的和的信息。分为五种类型： I：生产地点、设备、操作程序和人员 II：原料药、原料药中间体、生产原料药和中间体使用的物料和药品 III：包装材料 IV：赋形剂、色素、调味剂、香料或生产这些物质所用的物料 V： FDA接受的参考信息 EDMF：European Drug Master File欧洲药物主文件档案。是指欧洲制剂申请中有关原料药信息的文件，又称原料药主文件档案（ASMF）。EDMF 只有在制剂申请的支持下才能提交。EDMF 分为两部分： 1．申请人部分（AP）：供制剂申请人使用的非信息； 2. 限制部分（RP）：EDMF持有人认为是的信息。 EDMF的使用围： 1. 新原料药 2. 已知的但欧洲药典或其成员国药典没有收载的原料药 3. 欧洲药典或成员国药典已收载的原料药 ANDA：Abbreviated New Drug Application 美国简略新药申请。是FDA规定的仿制药申请程序。 Generic：仿制的，非特殊的 API：Active Pharmaceutical Ingredient 原料药 Dossier：文档，档案。 TSE：Transmitting animal Spongiform Encephalopathy agent 传播性动物海绵状脑病体Q7A：ICH（国际协调会议）原料药GMP 指南。阐述了原料药生产商应遵循的GMP指导原则。Start Material：简称SM，起始物料。起始物料通常标志着生产过程的开始。合成工艺原料药的起始物料是指构成原料药主要结构片断的一种原材料、中间体或者原料药；它可以是一种商品，也可以是部生产的物质；起始物料一般具有明确的性质和结构。 BPR：British Pharmacopoeia Reference 英国药典对照品 EPR：European Pharmacopoeia Reference 欧洲药典对照品 COA：Certificate Of Analysis 分析报告单 Food Additive：食品添加剂。FDA 对食品添加剂的定义是指任何一种物质，它的预期的用途可以或被期望可以直接或间接地使这种物质成为某一食品中的成分或影响食品的特征。GRAS物质及无渗移或极少渗移的食品接触性物质除外。 Dietary Supplement：饮食补充剂。美国１９９４年颁布的《饮食补充剂健康与教育法》

仿制药品的研发流程

仿制药研发具体流程一、综述根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 1.安全性“同”：对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。 2.有效性“同”：对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂），溶出曲线是主要的控制指标[1]；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH 及有无絮凝现象；对于局部用制剂（如鼻喷雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。研究的内容：分别进行溶出曲线对比；粒度分布对比；渗透压及黏度对比。 3.晶型：晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难度；在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明；稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。二、仿制药研发项目汇总（从立项到申报，时间为10—12个月）

原料药、药用辅料及药包材与药品制剂共同审评审批管理办法(征求意见稿)

附件原料药、药用辅料及药包材与药品制剂共同审评审批管理办法（征求意见稿）第一章总则第一条为建立以药品上市许可持有人为责任主体的药品质量管理体系，提高药品注册质量和效率，保证药品的安全性、有效性和质量可控性，根据中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号），制定本办法。第二条国家建立以药品制剂（以下简称制剂）质量为核心，原料药、药用辅料及药包材（以下简称原辅包）为质量基础，原辅包与制剂共同审评审批的管理制度，对原辅包不单独进行审评审批。第三条国家食品药品监督管理总局（以下简称总局）实施原辅包技术主卷档案管理制度，建立“原辅包登记平台”，对原辅包分别建立“原料药数据库”“药用辅料数据库”“药包材数据库”，并公示原辅包的相关信息。原辅包企业可单独提交原辅包登记资料。第二章责任与义务第四条药品上市许可持有人承担制剂质量的主体责任，建立以制剂为核心，原辅包为基础的质量管理体系。

第五条药品上市许可持有人应当围绕制剂的质量要求选择合适的原辅包，对所选用的原辅包质量负责，与原辅包企业建立授权使用和监督的质量保障制度。第六条药品上市许可持有人建立的质量管理体系应当能涵盖制剂全生命周期的质量管理，对制剂所用的原辅包质量应能追溯，并明晰原辅包来源、批次、生产、质控和变更情况。第七条原辅包企业对所生产的产品质量负责，应当与药品上市许可持有人建立供应链质量管理制度，根据协议持续稳定地供应符合制剂质量的原辅包产品，提交必要信息供药品上市许可持有人评估和控制由原辅包引入制剂的质量风险，并接受药品上市许可持有人开展的供应商审计。第八条原辅包企业在完成登记资料登记之日起，每十二个月应当向总局提供一份年度报告；年度报告应当列明本年度的所有变更及摘要，并说明该年度所有新发生的授权药品上市许可持有人使用的情况。第九条原辅包企业应当将产品变更信息提前告知药品上市许可持有人，并及时登记变更后的原辅包登记资料。药品上市许可持有人应当及时了解原辅包的变更情况，及时评估原辅包变更对制剂质量的影响。第三章原辅包登记第十条原辅包企业可登陆总局“原辅包登记平台”，提交电子登记资料后获得登记号。原辅包企业将光盘版资料邮寄至国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称药审中心），接收 —2—

进口药品注册注意事项

附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求一、注册事项（一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项： 1.持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。 2.使用药品商品名称。 3.增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。 4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。 5.变更药品规格。 6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。 7.改变影响药品质量的生产工艺。 8.修改药品注册标准。 9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。 10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。 11.申请药品组合包装。 12.新药的技术转让。 13.修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。 14.改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。 15.改变进口药品的产地。 16.改变进口药品的国外包装厂。 17.进口药品在中国国内分包装。 18.其他。（二）省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品补充申请事项： 19.改变国内药品生产企业名称。 20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地。 21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10事项外）。 22.改变国内生产药品的有效期。 23.改变进口药品制剂所用原料药的产地。 24.变更进口药品外观，但不改变药品标准的。 25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书。 26.补充完善进口药品说明书安全性内容。 27.按规定变更进口药品包装标签。 28.改变进口药品注册代理机构。 29.其他。（三）省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项： 30.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书。 31.补充完善国内生产药品说明书安全性内容。

药品国际注册认证介绍

FDA认证介绍根据美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国FDA申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份药物管理档案(DMF)。DMF是一份文件，是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料，便于FDA对该厂产品有个全面了解，内容包括：生产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过GMP 得到保证的。 DMF文件共有五种类型：I型，生产地点和厂房设施、人员；II型，中间体、原料药和药品；III型，包装物料；IV型，辅料、着色剂、香料、香精及其它添加剂；V型，非临床数据资料和临床数据资料。国内原料药生产企业向FDA申报的DMF文件属于II型，申请文件的主要内容有：递交申请书、相关行政管理信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产方法详述、产品质量控制与生产过程控制、产品稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、原材料及成品的贮存与管理、文件管理、验证、批号管理制度、退货及处理。上报的DMF文件原件在FDA收到后经初审，如符合有关规定的基本要求，FDA就会发通知函并颁发给一个DMF登记号。原料药申请FDA批准的基本程序： 1．进行国际市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析和判断，选择好申请FDA批准的品种。 2．选择申请代理人和代理经销商，并签订委托协议书、签署委托书。 3．编写申请文件，原料药为DMF文件，由代理人完成申请文件终稿的编写并向FDA递交，取得DMF文件登记号。 4．FDA收到申请文件后，经初审合格后发通知函给申请人，并发给一个登记号，说明DMF 文件持有人的责任和义务。 5．工厂按美国cGMP的要求进行厂房、设施设备的改造和并完善生产质量管理的各项软件和相关人员的强化培训。 6．应美国制剂生产厂家(即该原料药品的终端用户)的申请, FDA派官员到生产厂家按照FDA 颁布的生产现场检查指南并对照已上报审核的DMF文件进行检查，FDA官员在生产现场的基础上出具书面意见给生产厂家并向FDA报告检查结果。 7．FDA审核批准后将审核结果通知生产厂家并输入美国海关的管理系统，该原料药品即获准直接进入美国市场。 8．生产厂家每年向FDA递交一份DMF修改材料，一般情况下, 每2-3年可能要接受一次复查

国食药监注2008271号文化学药品技术标准

国食药监注[2008]271号化学药品技术标准一、制剂所用原料药和辅料的来源、质量控制《药品注册管理办法》第二十五条规定：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。附件2规定：申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准： 1．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的； 2．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销《药品生产许可证》的； 3．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的； 4．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。二、剂型、规格的必要性和合理性 1．药品规格国家食品药品监督管理局《关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函〔2004〕91号）》规定，药品规格的确定必须符合科学性、合理性和必要性的原则。申请的药品规格应当根据药品用法用量、剂型特点等合理确定，一般不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量。基于以上规定，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批

化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则

化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期/有效期的确定提供支持性信息。稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application），其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更（Variation Application）申请等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括强制条件试验、加速试验和长期试验等。强制条件试验主要是考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此进一步验证所用分析方法的可行性、确定加速试验的放置条件及为选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮

ICH 药品注册的国际技术要求(中文版) Q3A 新原料药中的杂质

ICH 药品注册的国际技术要求（中文版） Q3A 新原料药中的杂质

新原料药中的杂质 ICH三方协调指导原则在2002年2月76日ICH指导委员会上进入ICH进程的第四阶段，被推荐给三方管理当局采纳。目录 1介绍 2杂质的分类 3杂质报告和控制的说明 3.1有机杂质 3.2无机杂质 3.3溶剂 4分析方法 5各批次产品杂质含量的报告 6规范中所列的杂质检查项目 7杂质的界定 8术语附件1：阈值附件2：申报表中鉴定或界定的报告杂质结果表

附件3：鉴定和界定判断图新原料药中的杂质 1介绍本文件旨在为那些尚未在任何地区或成员国注册的化学合成的新原料药在注册时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。本指导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物/生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。新原料药中的杂质应分两个方面阐述： ?化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、报告生成（report generation）、规范中杂质的检查项目以及对分析方法的简要讨论。 ?安全性方面：对用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在或含量很低的那些杂质的界定的指南。 2杂质的分类杂质可分为下列类型：

?有机杂质（与工艺和药物有关的） ?无机杂质 ?溶剂有机杂质可能会在新原料药的生产过程和/或储存期间有所增加。这些杂质可能是已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。包括： ?起始物 ?副产物 ?中间体 ?降解产物 ?试剂、配位体、催化剂无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和已鉴定的，包括： ?试剂、配位体、催化剂 ?重金属或其他残留金属 ?无机盐 ?其他物质溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于他们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。

进口药品再注册申报资料指南

附件7 进口药品再注册申报资料指南（试行）

目录一、适用范围 (1) 二、基本要求 (1) （一）申请表的整理 (1) （二）申报资料的整理 (1) 三、申请表 (6) 四、申报资料 (8) （一）申报资料项目 (8) （二）申报资料要求 (9) 五、其他 (11) 附件:1. 申报资料袋封面格式 (12) 2.申报资料项目封面格式 (14) 3. 申报资料项目目录 (16) 4.进口药品再注册核准申报资料自查表 (18)

进口药品再注册申报资料指南（试行）一、适用范围进口药品有效期满后的再注册申报资料。二、基本要求（一）申请表的整理 1.种类与份数要求药品再注册申请表各四份，一份为原件。 2.依据《关于启用新版药品注册申请表报盘程序的公告》要求，申请表的填报须采用国家食品药品监督管理总局统一发布的填报软件，提交由新版《药品注册申请表报盘程序》生成的电子及纸质文件。（确认所用版本为最新版[以最新发布的公告为准]，所生成的电子文件的格式应为RVT文件。各页的数据核对码必须一致，并须与提交的电子申请表一致，申请表各页边缘应加盖注册代理机构骑缝章。） 3.填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。（二）申报资料的整理 1.数量与装袋方式 2套完整申请资料（至少1套为原件），每套装入相应的申请表。 2.文字体例及纸张 2.1字体、字号、字体颜色、行间距离及页边距离

2.1.1字体中文：宋体英文：Times New Roman 2.1.2字号中文：不小于小四号字，表格不小于五号字；申报资料封面加粗四号；申报资料目录小四号，脚注五号字。英文：不小于12号字。 2.1.3字体颜色黑色。 2.1.4行间距离及页边距离行间距离：至少为单倍行距。纵向页面：左边距离不小于2.5厘米、上边距离不小于2厘米、其他边距不小于1厘米。横向页面：上边距离不小于2.5厘米、右边距离不小于2厘米、其他边距不小于1厘米。页眉和页脚：信息在上述页边距内显示，保证文本在打印或装订中不丢失信息。 2.2纸张规格申报资料使用国际标准A4型（297mm×210mm）规格、纸张重量80g。纸张双面或单面打印，内容应完整、清楚，不得涂改；申报资料所附图片、照片须清晰易辨，不宜使用复印图片或彩色喷墨打印方式。 2.3纸张性能

人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则

人用药品注册技术要求国际协调会 ICH 三方协调指导原则质量标准：新原料药和新药制剂的检测方法和可接受标准：化学药物 Q6A （中文版：征求意见稿）现行第 4 阶段版本 1999 年10 月6 日按照ICH 进程，本指导原则由相应的ICH 专家组制定，并已经各药品管理部门协商进入第四阶段，推荐给欧盟、日本和美国的药品管理机构采纳。

Q6A 文件历史

质量标准：新原料药和新药制剂的检测方法和认可限度： 1 化学药物 2 ICH 三方协调指导原则 3 1999 年10 月6 日在ICH 指导委员会进入ICH 进程第四阶段，推荐给ICH 三方4 管理部门采纳 5 目录 6 1. 前言 (1) 7 1.1 指导原则的目的 (1) 8 1.2 背景 (1) 9 1.3 指导原则的范围 (1) 10 2．一般概念 (2) 11 2.1 定期检测或跳检 (2) 12 2.2 放行与货架期标准的比较 (2) 13 2.3 过程检测 (2) 14 2.4 设计和开发中应考虑的问题 (2) 15 2.5 有限的申报数据 (3) 16 2.6 参数放行 (3) 17 2.7 可替代的方法 (3) 18 2.8 药典方法和可接受标准 (3) 19 2.9 技术进展 (4) 20 2.10 原料药对其制剂质量标准的影响 (4) 21 2.11 对照品 (4) 22 3. 指导原则 (4) 23 3.1 质量标准：定义和论证 (4) 24 3.1.1 质量标准的定义 (4) 25 3.1.2 质量标准的论证 (4) 26 3.2 常规检测/标准 (5) 27 3.2.1 新原料药 (5) 28 3.2.2 新药制剂 (5) 29 3.3 特定检测/标准 (6) 30 3.3.1 新原料药 (6) 31 3.3.2 新药制剂 (8) 32 4. 术语（下面这些定义适用于本指导原则） (13) 33 5. 参考资料 (15) 34 6. 附件 (15) 35 36 37

原料药、药用辅料及药包材与药品制剂共同审评审批管理办法

原料药、药用辅料及药包材与药品制剂共同审评审批管理办法（征求意见稿）第一章总则第一条为建立以药品上市许可持有人为责任主体的药品质量管理体系，提高药品注册质量和效率，保证药品的安全性、有效性和质量可控性，根据中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号），制定本办法。第二条国家建立以药品制剂（以下简称制剂）质量为核心，原料药、药用辅料及药包材（以下简称原辅包）为质量基础，原辅包与制剂共同审评审批的管理制度，对原辅包不单独进行审评审批。第三条国家食品药品监督管理总局（以下简称总局）实施原辅包技术主卷档案管理制度，建立“原辅包登记平台”，对原辅包分别建立“原料药数据库”“药用辅料数据库”“药包材数据库”，并公示原辅包的相关信息。原辅包企业可单独提交原辅包登记资料。第二章责任与义务第四条药品上市许可持有人承担制剂质量的主体责任，建 1

立以制剂为核心，原辅包为基础的质量管理体系。第五条药品上市许可持有人应当围绕制剂的质量要求选择合适的原辅包，对所选用的原辅包质量负责，与原辅包企业建立授权使用和监督的质量保障制度。第六条药品上市许可持有人建立的质量管理体系应当能涵盖制剂全生命周期的质量管理，对制剂所用的原辅包质量应能追溯，并明晰原辅包来源、批次、生产、质控和变更情况。第七条原辅包企业对所生产的产品质量负责，应当与药品上市许可持有人建立供应链质量管理制度，根据协议持续稳定地供应符合制剂质量的原辅包产品，提交必要信息供药品上市许可持有人评估和控制由原辅包引入制剂的质量风险，并接受药品上市许可持有人开展的供应商审计。第八条原辅包企业在完成登记资料登记之日起，每十二个月应当向总局提供一份年度报告；年度报告应当列明本年度的所有变更及摘要，并说明该年度所有新发生的授权药品上市许可持有人使用的情况。第九条原辅包企业应当将产品变更信息提前告知药品上市许可持有人，并及时登记变更后的原辅包登记资料。药品上市许可持有人应当及时了解原辅包的变更情况，及时评估原辅包变更对制剂质量的影响。第三章原辅包登记第十条原辅包企业可登陆总局“原辅包登记平台”，提交电子登记资料后获得登记号。原辅包企业将光盘版资料邮寄至国家 —2—

中国制药企业原料药出口的国际认证

2011年8月第8卷第23期 ·产业与市场· CHINA MEDICAL HERALD 中国医药导报众所周知，在过去的10年里越来越多的中国生产厂家都在寻求各种各样的出口机会，同时也面临了越来越多的国外政府机构或者制剂企业严格的质量审计，中国的制药企业也借此机会不断提高了自身的质量管理体系，安全管理体系以及整体企业形象。原料药企业产品出口面向的主要地区为美国和欧盟国家，理所当然原料药出口企业必须通过上述国家和地区质量，生产体系的审计（GMP ），并完成产品注册。产品注册涉及到美国食品及药物管理局（Food and Drug Admistraton ，FDA ）认证和欧盟不同国家药物主文件（drug master file ，DMF ）注册，或者欧盟整体的欧州药典适用性证书（certificate of suitabitity ， COS ）认证。 1FDA 认证介绍根据美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国 FDA 申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份DMF 。 1.1DMF 文件及申报程序简介 DMF 是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料，便于FDA 对该厂产品进行全面了解，内容包括：生产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是在GMP 环境下进行的[1]。 1.1.1DMF 文件共有五种类型Ⅰ型：生产地点和厂房设施；Ⅱ型：中间体、原料药和药品；Ⅲ型：包装物料；Ⅳ型：辅料、着色剂、香料、香精及其他添加剂；Ⅴ型：非临床数据资料和临床数据资料。原料药生产企业向FDA 申报的DMF 文件属于Ⅱ型，申请文件的主要内容包括递交申请书、相关行政管理信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产方法详述、产品质量控制与生产过程控制、产品稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、原材料及成品的贮存与管理、文件管理、验证、批号管理制度、退货及处理。 1.1.2DMF 文件主要内容包括如下几个方面①综述资料：A.行政信息；B.产品特征的综述；C.专家报告。②化学、药学和生物学信息：A.配方的详细内容；B.生产方法的描述；C.起始物料的描述；D.特殊检测；E.生产中间过程的控制；F.最终产品检验；G.稳定性试验。③生物等效性试验结果：对于大部分药品，生物等效性试验数据是必须的。1.1.3DMF 申报的基本程序见图1。图1DMF 申报的基本程序中国制药企业原料药出口的国际认证冯煜，权秀丽，崔洋步长集团生产运营管理中心，陕西西安 710075 [摘要]本文具体详实地描述了中国制药企业原料药出口欧洲和美国等发达市场时药品注册所应具备的基本条件，明确地描述了药物原料药注册时申请FDA 认证，欧盟EDMF 申请/COS 证书认证所需要的文件、文件的格式以及认证的详细程序等，并且对未来全球范围内在ICH 指南的前提下统一和规范药品注册所使用的CTD 格式文件作了明确的说明，目的在于使中国原料药出口企业对于国际认证的现状和未来有所了解，明确认识国际注册认证程序和所需要的文件，生产工厂所应具备的基本条件等，并能对加快我国原料药的出口起到一定的促进作用。[关键词]原料药；药物注册；FDA 认证；DMF ；EDMF ；COS 认证[中图分类号]TQ460.4[文献标识码]C [文章编号]1673-7210（2011）08（b ）-111-04 International registration of API for Chinese pharmaceutical company FENG Yu,QUAN Xiuli,CUI Yang Production &Operations management center,Buchang Pharmaceuticals,Shaanxi 710075,China [Abstract]The article clearly describes the basic drug registration requirements for Chinese pharmaceutical company who exported APIs to US and European countries,and other developed markets,the registration dossier ′s format,especially the procedures for FDA approval and getting EDMF/COS certificate were also introduced in detail,and the CTD format under ICH guideline which was used in unitying and regulating the drug registration were also explained definitely.The purpose was to make Chinese local pharmaceutical company to understand the international authentication of the present and future and know the authentication procedures international registration files needed clearly and the basic conditions of the pro -duction factory and so on,and be a certain role in pushing the speed in the export of the API. [Key words]Active pharmaceutical ingredients;Drug registration;Food and Drug Admistraton approval;Drug master file;European drug master file;Certificate of suitability;European drug master file;International drug registration [作者简介]冯煜（1971.3-），女，陕西人，大学本科，步长集团生产运营管理中心质量经理，主要从事医药企业质量保证体系管理及CGMP 符合性审计/法规事务等方面研究。 111