一图读懂已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则
（一）“必要、科学、合理”原则：应对其产品的研发和生产过程、产品的性质等有着全面和准确的了解，应当清楚变更的原因、变更的程度，以“质量源于设计”的思路和理念开展生产工艺变更研究，发挥研究的主动性，研究建立全面、系统的质量风险管理体系。
（二）“安全、有效、质量可控”原则：需针对变更对药品安全性、有效性及其质量可控性的影响进行全面评估。应根据生产工艺变更的具体情况和变更的类别、制剂的性质，以及变更对产品质量的影响程度等综合考虑设计研究内容。 （三）研究用样品的选择：生产工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验，一般采用3批样品进行3—6个月加速试验和长期稳定性考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。 （四）关联变更的研究：生产工艺与生产设备、药用辅料、规格等密切相关，相互影响。当生产工艺变更同时发生药用辅料或生产设备等关联变更的，应参照相应指导原则开展研究。如关联变更的变更类型不同，总体上应按照技术要求较高的变更类型进行研究。 （五）涉及毒性药材制剂的要求：尤其应关注以下几类制剂变更的安全性，开展相关研究。（1）涉及大毒（剧毒）药材【注1】的制剂；（2）涉及现代研究发现有严重毒性的药材的制剂；（3）涉及有毒药材【注2】，且为儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂；（4）涉及孕妇禁用或慎用的药材，且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂。地方药材标准中药材的毒性大小分类不一致的，以毒性高的分类标准为依据。 二、基本原则和要求 三、中药生产工艺变更分类
工艺变更指导原则
附件 已上市化学药品生产工艺变更研究 技术指导原则
目录 一、概述 (4) 二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作得基本原则 (4) (一)持有人就是生产工艺变更研究与研究结果自我评估得主体 (4) (二)全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性与质量可控性得影响 (4) (三)研究用样品得选择原则 (6) (四)关联变更得研究原则 (6) 三、变更原料药生产工艺 (6) (一)总体考虑 (6) (二)变更分类 (8) 四、变更药品制剂生产工艺 (9) (一)总体考虑 (9) (二)处方变更分类 (10) (三)工艺变更分类 (15) 原料药: (17) (一)品种概述 (17) (二)立题合理性 (17) (三)变更内容及变更理由 (17) (四)变更研究 (18) 口服固体制剂: (22)
(一)品种概述 (22) (二)立题合理性 (22) (三)变更内容及变更理由 (22) (四)变更研究 (23) 注射剂: (27) (一)品种概述 (27) (二)立题合理性 (28) (三)变更内容及变更理由 (28) (四)变更研究 (28)
一、概述 本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人(药品生产企业/药品上市许可持有人,以下简称持有人)开展已上市化学药品得生产工艺变更研究。生产工艺变更研究就是针对拟进行得生产工艺变化所开展得研究验证工作、这些变化可能影响药品得安全性、有效性与质量可控性。 本指导原则涵盖得变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更与化学药品制剂生产工艺变更。对于按化学药品管理得发酵类产品、胰岛素类产品等品种,持有人可根据实际情况,参考本指导原则或生物制品指导原则开展变更研究、 本指导原则在2008年版变更指导原则得基础上,对生产工艺变更部分进行了细化,主要阐述生产工艺变更时应进行得相关研究验证工作。本指导原则中所例举得数据范围均仅具参考价值,持有人可结合产品具体情况,参考本指导原则得相关技术要求,开展变更研究验证工作。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性与质量可控性产生得影响,本指导原则对所述及得变更划分为三类:I类变更属于微小变更,对产品安全性、有效性与质量可控性基本不产生影响;II类变更属于中等变更,需要通过相应得研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性不产生影响;III类变更属于重大变更,需要通过系列得研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请得有关规定,并参考了国外得有关技术要求,目得就是为了帮助持有人有针对性地开展变更研究。 本指导原则所指变更就是针对已上市化学药品提出得。因此,变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中得研究与数据积累为基础、研究工作越系统、深入,生产过程中积累得数据越充分,对上市后得变更研究越有帮助、 本指导原则中提及得各项研究工作得具体要求可参见已颁布得相关化学药物研究技术指导原则,或其她相关技术指导原则。如果通过其她科学得研究工作所得到得结论亦能证明变更对药品得安全性、有效性与质量可控性不产生负面影响,在有充分依据得基础上,可以不必完全按照本指导原则得要求进行变更研究、 二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作得基本原则 本指导原则所指变更均为产品获准上市后,针对其产品所进行得生产工艺变更研究、研究工作一般遵循以下原则: (一)持有人就是生产工艺变更研究与研究结果自我评估得主体 持有人基于生产等方面得需要对生产工艺进行变更并开展相应得研究工作。持有人应对其产品得研发与生产、产品得性质等有着全面与准确得了解,当考虑对产品生产工艺进行变更时,持有人应当清楚变更得原因、变更得程度及对产品得影响。变更研究工作得主体就是持有人。 持有人在对生产工艺变更前后产品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究得基础上,还需注意对研究结果进行全面得分析,评价变更对产品质量得影响,原料药与制剂就是否符合中国药典/国际主流药典以及相关技术指导原则,制剂与参比样品质量就是否一致、临床就是否等效。需特别注意加强对研究结果得自我评估、 (二)全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性与质量可控性得影响 药品研制与生产各环节就是紧密关联得,生产工艺某一方面变更可能对药品安全性、有效性与
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则[1](总4页)
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前言 本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。其中包括原液制备，半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之内。 本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，并应符合国家的相关要求，如国家现行GMP规范要求。 一、原则（一）任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。（二）拟进行生产过程变更的生产企业应向SFDA提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由SFDA组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。 二、概述（一）生产过程变更：根据其对终产品质量的影响，一般分为以下3种情况。1、变更引起产品内在质量发生改变的，需要按新药申报程序进行申报为I类，请参考《药品注册管理办法》附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求；2、变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II 类，需报SFDA审批；3、一般不影响产品安全性和有效性的为III 类，需报SFDA备案。详见下表。 生产变更分类表
（二）生产过程变更均应进行相关的技术评价，并应进行验证。1．原材料或起始原材料 * 变更理由说明； * 变更后产品有效成分生物学改变情况的研究数据； * 变更前、后的有效成分情况的改变、质量标
已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则(征求意见稿)2017年
已上市中药生产工艺变更研究 技术指导原则 （征求意见稿） 2017年3月
目录 一、概述 (3) 二、已上市中药生产工艺变更研究工作的基本原则 (3) （一）“必要、科学、合理”原则 (3) （二）“安全、有效性、质量可控”原则 (4) （三）研究用样品的选择原则 (5) （四）关联变更的研究原则 (5) （五）含毒性药材制剂的要求 (5) 三、中药生产工艺变更分类 (6) （一）总体考虑 (6) （二）药材前处理工艺变更分类 (7) （三）提取纯化工艺变更分类 (8) （四）成型工艺变更分类 (10) 四、生产工艺变更研究及申报资料要求 (12) （一）Ⅰ类变更研究及申报资料要求 (12) （二）Ⅱ类变更研究及申报资料要求 (15) （三）Ⅲ类变更研究及申报资料要求 (16) 参考文献....................................................... . (16)
一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市中药的生产工艺变更研究，是对《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》相关内容的补充和完善。申请人应当根据生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的影响开展相应的研究，并向药品监督管理部门提出补充申请。 已上市中药的工艺变更包括：生产工艺路线、方法、参数等变更。中药生产工艺变更可能涉及药材前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂成型等工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及多个环节。 根据中药的特点，以及变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，工艺变更可分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。无论何种类别的变更，都不应引起药品安全性、有效性的明显改变。分类的目的是便于申请人有针对性地确定变更研究内容，有效开展研究。但是，由于中药的特殊性及工艺变更的复杂性，有时具体变更的类别界限可能不很清晰，需根据具体情况具体分析。 申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本
中药注射液提取生产工艺验证-
***********中药注射液提取生产工艺 验证方案及报告 文件编号： 文件类别：验证 ************药业XX
目录 验证立项申请表……………………………………………………………………验证方案批准………………………………………………………………………验证小组人员………………………………………………………………… 1.目的……………………………………………………………………………… 2.职责…………………………………………………………………………… 3.适用X围……………………………………………………………………… 4.验证背景……………………………………………………………………… 5.验证所需文件………………………………………………………………… 6.工艺风险分析………………………………………………………………… 7.验证程序………………………………………………………………………… 7.1***********中药注射液提取处方……………………………………… 7.2 工艺流程…………………………………………………………………… 7.3生产操作…………………………………………………………………… 8. 工艺过程风险评估………………………………………………………… 9.工艺验证过程…………………………………………………………………9.1提取效果的确认……………………………………………………………9.2 65%含醇量冷沉时间的确认………………………………………………9.3 75%含醇量冷沉时间的确认…………………………………………… 9.4收膏质量和数量的确认………………………………………………… 10.再验证周期………………………………………………………………… 11.验证中偏差/变更处理……………………………………………………… 12.培训……………………………………………………………………………
中药饮片生产工艺
第一章中药饮片简介 1．1 中药材 1.1.１中药材的定义 中药材是指在中医药基础理论指导下,对天然来源的动、植、矿物（除人工制品和鲜品外）通过采捕收集、加工干燥、包装贮藏等工序制成一定规格的药材,通称为中药材。 1．1.2 中药材质量的控制关键 为了保证中药饮片的质量，必须首先保证原料药材的质量。中药材质量的控制关键如下。 1、选择道地产区，无污染和品质优良的道地药材(最好从建立GAP基地的供应商购进药材)。 2、选择适当的采集、捕捉季节、生长年限,并采用适当的方法得到品质优良的药材。 ３、选择适当的加工方法，如切、洗、煮、蒸、干燥、分档等不同方式进行产地加工,保证规格、性状、干燥状态品质优良。 4、选择适宜的包装、贮藏和养护，做好防虫、防潮、防霉变等,保持品质稳定。 1.２中药饮片 1.２．1 中药饮片的定义 中药饮片是在中医药基础理论指导下,将中药材通过净选、切制
和炮制三大工序，制成一定规格的成品。其中属于“把子货”的药材都得切制成一定形态的薄片(或颗粒)。所以经过加工炮制的中药材通称为“中药饮片”。为了适应中医处方调配、成药调配以及中医临床诊疗的需要,中药饮片的质量至关重要，只有保证中药饮片的质量才能保证中医用药的安全和有效。 1.2.2 中药饮片的分类 １、传统饮片 传统饮片是指中药材通过净制、浸润、炮制、切制、干燥等工序加工后的成品。根据《中华人民共和国药典》(简称《中国药典》)和目前各省市饮片炮制规范中传统饮片的类型有薄片、厚片、直片(顺片)、斜片、丝、块、段或节等。ｓ 2、包煎饮片 包煎饮片即将中药材通过炮制后，粉碎成40目左右的颗粒（籽类除外）,然后按一般处方用量装成几种不同重量规格的布袋或纤维袋,供配方用。其可直接带包煎，因颗粒度小,表面积大，提高了有效成分的溶出率和溶出度，各批产品质量稳定,重现性好。亦有粉状制成袋泡茶包装形式直接用开水冲泡服用的。 ３、中药颗粒饮片 中药颗粒饮片即将单味中药饮片经提取、浓缩、干燥、制成颗粒,按一般处方用量装成几种不同重量规格的塑袋，供配方用。其产品质量均一、稳定、可控、体积小、溶出快,可直接冲服,便于贮存和运输。
中药饮片生产工艺
中药饮片生产工艺 Document serial number【LGGKGB-LGG98YT-LGGT8CB-LGUT-
第一章?中药饮片简介 1.1 中药材 1.1.1 中药材的定义? 中药材是指在中医药基础理论指导下，对天然来源的动、植、矿物（除人工制品和鲜品外）通过采捕收集、加工干燥、包装贮藏等工序制成一定规格的药材，通称为中药材。? 1.1.2 中药材质量的控制关键? 为了保证中药饮片的质量，必须首先保证原料药材的质量。中药材质量的控制关键如下。 1、选择道地产区，无污染和品质优良的道地药材（最好从建立GAP基地的供应商购进药材）。? 2、选择适当的采集、捕捉季节、生长年限，并采用适当的方法得到品质优良的药材。 3、选择适当的加工方法，如切、洗、煮、蒸、干燥、分档等不同方式进行产地加工，保证规格、性状、干燥状态品质优良。? 4、选择适宜的包装、贮藏和养护，做好防虫、防潮、防霉变等，保持品质稳定。
1.2 中药饮片 1.2.1 中药饮片的定义? 中药饮片是在中医药基础理论指导下，将中药材通过净选、切制和炮制三大工序，制成一定规格的成品。其中属于“把子货”的药材都得切制成一定形态的薄片（或颗粒）。所以经过加工炮制的中药材通称为“中药饮片”。为了适应中医处方调配、成药调配以及中医临床诊疗的需要，中药饮片的质量至关重要，只有保证中药饮片的质量才能保证中医用药的安全和有效。? 1.2.2 中药饮片的分类? 1、传统饮片 传统饮片是指中药材通过净制、浸润、炮制、切制、干燥等工序加工后的成品。根据《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）和目前各省市饮片炮制规范中传统饮片的类型有薄片、厚片、直片（顺片）、斜片、丝、块、段或节等。s? 2、包煎饮片 包煎饮片即将中药材通过炮制后，粉碎成40目左右的颗粒（籽类除外），然后按一般处方用量装成几种不同重量规格的布袋或纤维袋，供配方用。其可直接带包煎，因颗粒度小，表面积大，提高了有效成分的溶出率和溶出度，各批产品质量稳定，重现性好。亦有粉状制成袋泡茶包装形式直接用开水冲泡服用的。? 3、中药颗粒饮片
70082煅磁石饮片生产工艺规程
1.产品概述 1.1 品名：煅磁石，成品代码CP70082。 1.2 性状: 本品为不规则的碎块或颗粒。表面黑色。质硬而酥。无磁性。有醋香气。 1.3 性味与归经: 咸，寒。归肝、心、肾经。 1.4 功能与主治：镇惊安神，平肝潜阳，聪耳明目，纳气平喘。用于惊悸失眠，头晕目眩，视物昏花，耳鸣耳聋，肾虚气喘。 1.5 用法用量：19?30g ，先煎。 1.6 规格与包装规格：1kg/包、2kg/包、5kg/包。 1.7贮存：置干燥处。 2.处方依据及制法 2.1 依据：《中国药典》2015年版一部； 《江西中药炮制规范》（2008年版）。 2.2 处方 磁石 2.3 批量 每批按100kg 进行换算物料消耗定额。 2.4制法 取原药材，净制、锻制。 3.生产工艺流程图 4.饮片生产过程、工艺条件及质量风险控制点和风险控制措施 4.1生产准备 4.1.1 文件准备 “已清洁”标志。 “检定合格证”，对生产用的测试仪器、仪表按要求进行必要的调试，符合生产需要。 班前要进行检查，有安全检查表的要依安全检查表进行检查。对运转设备要进行试车听诊、视诊，必要的润滑，和防护措施的检查。要排除设备的安全隐患。要做好防冻或降温工作，电气设备要防止漏电伤人、短路或过载起火。 4.2备料 4.2.1 领用前的核对与计算
批生产指令或中药饮片批包装指令核对所需领物料的品名、批号、规格、数量及合格标志等； ①未经检验或检验不合格的物料； ②包装容器内无标签或物料标识卡、合格证； ③因包装被损坏、内容物已受到污染； ④已霉变、虫蛀、鼠蛟烂； ⑤在仓库存放已过复验期，未按规定进行复验； ⑥其他有可能给产品带来质量问题的异常现象。 4.3净选：将按中药饮片批生产指令领取的煅磁石移至净选岗位“待加工”区域。将药材置于药材净选台上人工挑选,去除非药用部位，杂质.一次倾置量不能太多。净制好的药材装入洁净容器内，称量,挂好物料标签,并移至“已加工”区域,杂质倒入废弃桶内。 4.4锻制：设定炒药机温度为600℃，按启动炒药机预热约30分钟，至设定温度时，净制好的材料倒入炒药机内炒炙，每锅炒炙数量不超过20公斤，炒至药材表面颜色变深黄色，取出。 4.5包装： 4.6生产结束 各工序生产结束后应按规定作好清洁、清场、收率计算、物料结退以及批生产记录等工作。 4.6.1 清洁与清场 4.6.1.1作业人员在加工作业结束后，先将加工好的物料转移到指定处。 4.6.1.2清理设备、容器、室内产品遗留物。剩余物料能回收的可作上标示，待下批生产同品种时掺入，不能回收的要及时处理。 4.6.1.3整理室内器具，清除废物贮器中的废物。 4.6.1.4按清洁操作规程对室内设备、器具、场所进行清洁。 4.6.1.5 QA人员按要求进行清场检查、评价，符合要求发给清场合格证，不符合要求，按程序重新清场。 4.6.2结料与退料 4.6.2.1每个工序每批产品生产结束后，都必须进行物料使用情况的统计，应符合规定定额； 4.6.2.2剩余的原辅料经检查质量、数量后应及时封装，防止污染。包装上注明名称、剩余数量、封装日期、封装人、复核人等，退库或退回车间暂存间，并做好记录。 4.6.2.3当物料结算发生偏差时，应按偏差处理程序及时处理，并记录。 4.6.3批生产记录： 4.6.3.1批生产记录各岗位记录由岗位操作人员填写，岗位负责人、QA员审核签字，后交车间工艺员汇总、整理、审核。
(最新)关于印发已上市中药变更研究技术指导原则
关于印发已上市中药变更研究技术指导原则（一）的通知 国食药监注[2011]472号 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）： 为科学规范和指导已上市中药变更研究工作，保证研究质量，国家局组织制定了《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》，现予印发，请参照执行。 附件：已上市中药变更研究技术指导原则（一） 国家食品药品监督管理局 二○一一年十一月十六日附件： 已上市中药变更研究技术指导原则（一） 目录 一、概述 二、基本原则及要求 三、变更药品规格或包装规格 四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 五、变更生产工艺 六、变更药品有效期或贮藏条件 七、变更药品的包装材料和容器 八、参考文献 九、著者 已上市中药变更研究技术指导原则（一） 一、概述 本指导原则主要用于指导申请人开展已上市中药制剂在生产、质量控制、使用等方面的变更研究。申请人应当根据其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的技术研究工作，在完成相关工作后，向药品监督管理部门提出补充申请。需要进行临床试验研究的变更申请，其临床试验研究应经过批准后实施。 本指导原则目前主要涉及以下项目：变更药品规格或包装规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品有效期或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地等。对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。 本指导原则根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，将所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。类别划分的目的是帮助申请人便于确定变更研究的内容，有效地开展变更研究，进行评估和申报。但在具体研究中，类别界限可能不是很明显，则需根据具体情况及其研究结果确定类别。 由于变更情况的复杂性，申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，根据产品的特性开展研究验证工作。本指导原则仅从技术评价角度阐述对已上市中药进行变更时应考虑进行的相关研究验证工作。本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。申请人可根据品种的具体特点和基础研究情况，采用其他适宜的方法，但应对采用的方法及其可靠性进行说明。
中药饮片生产工艺验证方案 完整版
冬瓜皮生产工艺验证方案 制定人：制定日期：年月日审核人：审核日期：年月日批准人：批准日期：年月日
验证方案审批表
确认与验证成员及职责
目录 1 概述 2 验证目的 3 文件依据 4 产品概述 5 生产工艺简述、包装规格、工艺流程图、质量控制参数 6 验证时间及验证产品信息 7 风险评估 8 验证范围 9 工艺验证 验证的前提条件 原料验证 净选工艺验证 洗药工艺验证 切药工艺验证 干燥工艺验证 筛选工艺验证 包装工艺验证 10 成品检验 11 批生产记录、批检验记录审核 12 偏差处理与变更 13 验证数据分析 14 验证过程分析 15 验证结论 16 再验证
1. 概述 冬瓜皮是我公司中药饮片生产线生产品种之一，在本工艺验证中将验证三批产品。生产包括原药材净选、洗药、切药、干燥、筛选、包装等工序，包括工艺条件、操作程序和设备使用三大方面，文件执行依据为《冬瓜皮生产工艺规程》、岗位操作SOP、清洁SOP、批生产记录、批包装记录等。按照《药品生产质量管理规范（2010年修订）》、《确认与验证管理规程》等文件的要求，对冬瓜皮工艺进行全面的验证，确保工艺流程可以稳定、持续的生产出合格的产品。 与本次工艺验证相关设备的性能确认、清洁验证与本次验证同步进行。 2 验证目的 证明公司现有厂房设施、设备、公共系统能够满足生产的需求；公司质量管理体系能够有效运行；按照冬瓜皮生产工艺规程能够持续、稳定地生产出符合质量标准的产品。 3 文件依据 《中华人民共和国药典》2015年版一部。 《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录 《质量风险评估管理规程》 《确认与验证管理规程》 《生产工艺验证管理规程》 《冬瓜皮中间产品质量标准》 《冬瓜皮成品质量标准》 《冬瓜皮生产工艺规程》 4. 产品概述 冬瓜皮药材： 来源：本品为葫芦科植物冬瓜Benincasa hispida（Thunb.）Cogn.的干燥外层果皮。 性状：本品为不规则的碎片，常向内卷曲，大小不一。外表面灰绿色或黄白色，被有白霜，有的较光滑不被白霜；内表面较粗糙，有的可见筋脉状维管束。体轻，质脆。气微，味淡。
已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则
附件 已上市中药生产工艺变更研究 技术指导原则 一、概述 本指导原则主要用于指导申请人对已上市中药拟变更生产工艺开展研究，是对《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》相关内容的补充和完善。申请人应当根据生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的影响开展相应的研究。 已上市中药的工艺变更包括：生产工艺路线、方法、参数等变更。中药生产工艺变更可能涉及药材前处理（包括药材净制、切制、炮炙、粉碎、灭菌等）、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂成型等工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及多个环节。 根据中药的特点，以及变更对药用物质基础或药物吸收利用的影响程度，工艺变更可分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收利用不会产生明显影响；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收利用可能产生明显影响。无论何种类别的变更，都不应对药品的安全性、 —1—
有效性产生负面影响。分类的目的是便于申请人有针对性地确定变更研究内容，有效开展研究。但是，由于中药的特殊性及工艺变更的复杂性，有时具体变更的类别界限可能不很清晰，需根据具体情况具体分析。 申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，结合产品的特点开展研究。本指导原则仅从技术评价角度阐述已上市中药工艺变更在一般情况下应进行的相关研究。本指导原则所提及的各项研究的具体要求可参见相关指导原则。如果通过其他科学研究获得充分的证据，证明工艺变更对药品的安全性、有效性及质量可控性不会产生负面影响，可以不必完全按本指导原则的要求进行变更研究。 由于注射剂的特殊性，已上市注射剂的变更研究指导原则另行制定。 二、基本原则和要求 已上市中药工艺变更研究一般应遵循以下原则： （一）“必要、科学、合理”原则 已上市中药生产工艺变更应体现变更的必要性、科学性、合理性。工艺变更的提出与研究是基于对拟变更工艺的了解，是以既往工艺研究阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础的。前期研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的工艺变更研究越有帮助。如果在前期质量设计阶段，有相关研究数据，可以作为后期工艺变更研究的依据。申请 —2—
中药五类新药的生产工艺要求内容
综述 题目：中药五类新药的生产工艺要求 姓名：吴文凡 学号： z1415005 科目：中药制药工程
中药五类新药的生产工艺要求 摘要：本文综述了中药五类新药生产工艺现状及存在的问题进行了相应的探讨，并对五类新药中中药饮片进行了相应的概述，随着中药饮片生产企业GMP认证工作的开展，中药五类新药有了更高的生产工艺要求，只要企业严格遵照GMP标准，高度重视饮片生产、质量管理，同时监管部门对企业加以引导和加大质量意识宣传，中药五类新药的生产工艺定会上一个台阶。 关键词：中药五类新药生产工艺中药饮片 GMP Abstract: This paper reviews the status of Chinese five new drug production processes and problems for the corresponding discussion, and Chinese Herbal Medicine for the corresponding overview of five new drugs, with the launching of Chinese medicine production enterprises GMP certification, the Chinese five class of drugs have higher production process requirements, as long as the enterprises in strict compliance with GMP standards, attach great importance to medicine production, quality management, and regulatory guide and to increase quality awareness campaigns for business, Chinese five scheduled meeting of the production process of new drugs a higher level. Keywords: Chinese five new drugs Production Process TCM Pieces GMP 中药五类新药分类是按照国家《药品注册管理办法》的规定，根据药品研发和生产申报时的分类，将中药新药注册进行分类一类未在国内外上市销售的药品：1.通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；2.天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；3.用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；4.由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；5.新的复方制剂；6.已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。二类改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。三类已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：1.已在国外上市销售的制剂及其原料药，改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；2.已在国外上市销售的复方制剂，改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；3.改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；4.国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。四类改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。中药五类新药改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 1.国内中药生产工艺现状
30201肉苁蓉饮片生产工艺规程
江西臻药堂药业股份有限公司 1.产品概述 1.1 品名：肉苁蓉，成品代码CP30201。 1.2 性状: 呈不规则形的厚片。体重，质硬，黴有柔性，不易折断。气微，味甜、微苦。 1.3 性味与归经：甘、咸，温。归肾、大肠经。 1.4 功能主治：补肾阳，益精血，润肠通便。用于肾阳不足，精血亏虚，阳痿不孕，腰膝酸软，筋骨无力，肠燥便秘。 1.5 用法用量：6～10g。 1.6规格与包装规格： 1kg/包、2kg/包、5kg/包。 1.7贮存：置通风干燥处，防蛀。 2.处方依据及制法 2.1 依据：《中国药典》2015年版一部； 《江西中药炮制规范》（2008年版）。 2.2 处方 肉苁蓉 2.3 批量 每批按100kg进行换算物料消耗定额。 2.4制法 取原药材，除去杂质。润透，切厚片，干燥。
3.生产工艺流程图 4.饮片批过程、工艺条件及质量风险控制点和风险控制措施 4.1生产准备 4.1.1 文件准备 4.1.1.1中药饮片批生产指令明确了饮片批品名、批号、生产批量、炮制加工基本流程、原药材进厂编号及检验单号、投料量等。 4.1.1.2中药饮片批包装指令明确了包装品种名称、规格、批号、包装规格、包装批量、包材用量等。 4.1.1.3生产品种应有质量标准、工艺规程、岗位标准操作程序等相关文件。 4.1.1.4生产场所应有卫生要求的文件规定和卫生清洁标准操作程序。 4.1.1.5使用设备应有相应的设备操作、维护保养、清洁标准操作程序。 4.1.1.6容器具清洁应有相应的标准操作程序。 4.1.1.7应有岗位所需生产记录（含清场），工序运行状态标志、设备运行状态标志、物料领料单、工序操作记录等空白表格。 4.1.1.8其他有关执行文件。 4.1.1.9上述文件均应为现行文件。 4.1.2物料准备 4.1.2所用物料与中药饮片批生产指令或中药饮片批包装指令或工艺规程相符。 4.1.2.1核对领（配）料单或物料标签等内容，如物料名称、批号、检验报告书（检验单号）等，应准确无误。 4.1.2.2检查物料外包装或容器，应完好、清洁、物料无污染，并称量、复核。
中药饮片生产工艺
第一章中药饮片简介 中药材 中药材的定义 中药材是指在中医药基础理论指导下，对天然来源的动、植、矿物（除人工制品和鲜品外）通过采捕收集、加工干燥、包装贮藏等工序制成一定规格的药材，通称为中药材。 中药材质量的控制关键 为了保证中药饮片的质量，必须首先保证原料药材的质量。中药材质量的控制关键如下。 1、选择道地产区，无污染和品质优良的道地药材（最好从建立 GAP基地的供应商购进药材）。 2、选择适当的采集、捕捉季节、生长年限，并采用适当的方法得到品质优良的药材。 3、选择适当的加工方法，如切、洗、煮、蒸、干燥、分档等不同方式进行产地加工，保证规格、性状、干燥状态品质优良。 4、选择适宜的包装、贮藏和养护，做好防虫、防潮、防霉变等，保持品质稳定。 中药饮片 中药饮片的定义 中药饮片是在中医药基础理论指导下，将中药材通过净选、切 制和炮制三大工序，制成一定规格的成品。其中属于“把子货”的
药材都得切制成一定形态的薄片（或颗粒）。所以经过加工炮制的中药材通称为“中药饮片” 。为了适应中医处方调配、成药调配以及中医临床诊疗的需要，中药饮片的质量至关重要，只有保证中药饮片的质量才能保证中医用药的安全和有效。 中药饮片的分类 1、传统饮片传统饮片是指中药材通过净制、浸润、炮制、切制、干燥等工序加工后的成品。根据《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）和目前各省市饮片炮制规范中传统饮片的类型有薄片、厚片、直片（顺片）、斜片、丝、块、段或节等。s 2、包煎饮片 包煎饮片即将中药材通过炮制后，粉碎成40 目左右的颗粒（籽类除外），然后按一般处方用量装成几种不同重量规格的布袋或纤维袋，供配方用。其可直接带包煎，因颗粒度小，表面积大，提高了有效成分的溶出率和溶出度，各批产品质量稳定，重现性好。亦有粉状制成袋泡茶包装形式直接用开水冲泡服用的。 3、中药颗粒饮片中药颗粒饮片即将单味中药饮片经提取、浓缩、干燥、制成颗粒，按一般处方用量装成几种不同重量规格的塑袋，供配方用。其产品质量均一、稳定、可控、体积小、溶出快，可直接冲服，便于贮存和运输。
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则[1]
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则 前言 本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。其中包括原液制备，半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之内。 本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，并应符合国家的相关要求，如国家现行GMP规范要求。 一、原则 （一）任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。 （二）拟进行生产过程变更的生产企业应向SFDA提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由SFDA组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。 二、概述 （一）生产过程变更：根据其对终产品质量的影响，一般分为以下3种情况。 1、变更引起产品内在质量发生改变的，需要按新药申报程序进行申报为I 类，请参考《药品注册管理办法》附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求； 2、变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II 类，需报SFDA审批； 3、一般不影响产品安全性和有效性的为III 类，需报SFDA备案。详见下表。
生产变更分类表
（二）生产过程变更均应进行相关的技术评价，并应进行验证。 1．原材料或起始原材料 * 变更理由说明； * 变更后产品有效成分生物学改变情况的研究数据； * 变更前、后的有效成分情况的改变、质量标准异同及质量检定报告； * 至少连续3批中间产品、原液、成品的质量分析报告及质量标准的修订； * 生产过程中有效成分检测及稳定性的数据。 2．培养基主要成份 * 变更前、后的培养基成份改变情况、检测方法及质量标准和检定报告； * 培养基成份改变对产品有效成分生物学影响的技术数据和验证资料； * 非BSE牛源地的证明材料。 3．菌毒种、细胞株主代种子库 * 种子库制备、分析、检定资料； * 连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品、成品的分析、生物学检测； * 应进行必要的安全、有效性研究，包括临床试验。 4．生产工艺部分变更，如增加、减少分离步骤或由精制改为柱层析* 变更原因说明； * 工艺验证资料； * 连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测； * 两种工艺条件下产品主要有效成分生物有效性和质量的比较及稳定性
中药片生产工艺规程
目录 1．产品概述 (1) 2．处方和依据 (1) 3．工艺流程图 (2) 4．原药材的整理炮制 (2) 5．制剂操作过程及工艺条件 (3) 6．原辅料规格、质量标准和检查方法 (7) 7．质量控制要点、半成品（中间体）的质量标准和检查方法 (20) 8．成品的质量标准和检查方法 (23) 9．包装材料和包装的规格、质量标准 (28) 10．说明书、产品包装文字说明和标志 (30) 11．工艺卫生要求、工艺用水质量标准 (31) 12．设备一览表及主要设备生产能力 (32) 13．技术安全及劳动保护 (33) 14．劳动组织、岗位定员、工时定额与产品生产周期 (33) 15．原辅料消耗定额 (34) 16．包装材料消耗定额 (35) 17．动力消耗定额 (35) 18．综合利用和环境保护 (35) 19．附页 (35) 1．产品概述： [产品名称]：中药片Qin Huo Pian [剂型]：片剂。 [性状]：除去糖衣或薄膜衣后显棕褐色；味苦。 [功能与主治]：清热泻火，通便。。用于咽喉肿痛、牙痛、头目晕眩、
口鼻生疮、风火目赤、大便不通。 [用法与用量]：口服，一次6片，一日2次。 [注意]：无实热者及孕妇慎用。 [规格]：每板20片、每板12片。 [负责期]：二年。 [贮藏]：密封。 2．处方和依据： 接下页 [批准文号]： 3．工艺流程： 3．1．工艺生产流程： 大青叶流浸膏硬脂酸镁内包材去皮 大黄粉过筛配料喷雾制粒整粒总混压片包衣内包装石膏粉成品外包装 辅料薄荷脑外包材 4．原药材的整理炮制：
4．1．大青叶炮制操作方法： 将大青叶挑选除去非药用部位，筛选除去泥、砂等杂质后用饮用水进行漂洗，漂洗干净后进行提取。 4．2．大黄炮制操作方法： 将大黄挑选除去非药用部位，筛选除去泥、砂等杂质后用饮用水进行漂洗，漂洗干净后切制成1~2cm的厚片、干燥、粉碎成细粉，过5号筛。 4．3．石膏炮制操作方法：用漂白粉进行漂洗，漂洗后用饮用水冲洗， 冲洗干净后，烘干（60℃以下）打碎、粉碎，过5号筛。 4．4．炮制依据：《中华人民共和国药典》2000版。 5．制剂操作过程及工艺条件： 5．1．大青叶提取操作过程及工艺条件详见提取工艺规程。 5．2．原辅料处理。 5．2．1．大黄、石膏、白砂糖粉碎成细粉，过5号筛、糊精过5号筛 （80目）。 5．3．制粒： 5．3．1．采用一步制粒机进行制粒： 5．3．1．1．薄膜衣片用一步制粒机制粒：称取大黄粉30kg，石膏粉 15kg、糖粉16.5kg、糊精37.5kg置制粒机中，打开风机及主加热，对物料进行流化干燥10~20分钟后，关闭主加热，开辅加热，调整好压缩空气及喷雾速度，使具有合理的雾化程度后将大青叶流浸膏45kg喷入，进行制粒，随时观察流化程度及成粒状况，制粒完成后开主加热将颗粒干燥至颗粒水分7.5%以内，干燥物料总量应为112~116kg。 5．3．1．2．糖衣片用一步制粒机制粒：称取的大黄粉45kg、石膏粉 22.5kg、糖粉4.5kg和糊精13.5kg置制粒机中，打开风机及主加热对物料进行流化干燥10~20分钟后关闭主加热，开辅加热，调整好压缩空气及喷雾速度，使具有合理的雾化程度后将大青叶流浸膏60kg喷入，进行制粒，随时观察流化程度及成粒状况，制粒完成后开主加热将颗粒干燥至颗粒水分7.5%以内，干燥物料总量应为102~106kg。 5．3．2．整粒：将干燥颗粒置于整粒机中，通过12目筛进行整粒。 5．3．3．总混：将整粒过的颗粒置混合机中，加入处方量的薄荷脑（用 适量乙醇溶解）和颗粒重量0.5%的硬脂酸镁，混合10分钟使之混合均匀，闷6小时以上。 5．3．4．制粒操作注意事项： 5．3．4．1．在作业过程中，可通过取样筒随时检查颗粒状态，如不合要求，可调节制粒所需的参数（微调风门的开启度，雾化空气压力，输液量和喷枪高度）直到得到符合要求的颗粒。 5．3．4．2．从主机上的视镜内观察流态化的状态，一般流化高度在800毫米为宜，在制粒过程中，要经常观察流态化状态，对温度适应范围小的物料更应如此，一旦发现原料容器内物料发生沟流、结块或塌床等现象时应立刻启动鼓造按钮，指示灯亮后，无论机器原来工作状态如何，都将自动进行鼓造程序。当观察到流化态恢复正常状态后，启动干燥按钮，机器又回复到干燥自动工作程序，一段时间后，又可启动雾按展钮，执行喷雾自动工作状态。 5．3．4．3．当流浸膏或粘合液喷完以后，应加入少许温水再喷雾，此时不仅可以对输液泵进行清洗，同进也对喷枪、输液管进行了清洗，可避免喷枪第二次使用时出现阻塞现象。 5．3．4．4．过滤袋应每班拆下清洗，否则会因粉尘过多造成阻塞，影响流态化的建立和制粒的效果，更换品种时，主机应清洗。 5．3．4．5．整个干燥制粒过程完成后，主风机已停止工作，辅风机应滞后主风机3—5分钟关，如在主风机停止前，辅风机末启动，应启动辅风机3—5分钟，以吹除环形风管上的积料。 5．3．5．制粒工序完成后，进行清场，设备清理后，表面用75%乙醇擦拭，容器清洗干净后应用纯水清洗一次，清场结果应符合30万级厂房要求。 5．3．6．经混合的颗粒用车间洁净周转桶加盖封好后，帖上标签交中 间站贮存，并称量，填写请验单由化验室检测并出具半成品合格证后交压片工序。
中药药剂学 各剂型制备工艺流程汇总
2014 中药药剂学各剂型制备工艺流程汇总 一、一般散剂的制备 工艺流程：粉碎→过筛→混合→分剂量→质量检查→包装 （一）粉碎与过筛 内服：细粉 儿科、外用：最细粉 眼用：极细粉 二、特殊散剂的制备 1.含毒性药物的散剂 倍散：指在小剂量的毒性药物中添加一定比例量的辅料制成的稀释散。 -0.1g：10倍散 -0.01g：100倍散等量递增法混合 ＜0.001g：1000倍散 剂量上限×稀释倍数=1 2.含低共熔混合物的散剂
低共熔现象：两种或两种以上的药物混合时出现润湿或液化的现象。低共熔药物：薄荷脑+樟脑； 薄荷脑+冰片 樟脑+水杨酸苯酯 视药理作用变化，决定是否低共熔 药理作用增强或无变化——可低共熔 药理作用减弱——避免出现低共熔 3.含液体药物的散剂 4.眼用散剂 无菌、过200目的极细粉 极细粉：全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95%的粉末 二、合剂的制备 1.工艺流程：浸提→纯化→浓缩→配液→分装→灭菌。
2.制备要点： 浸提：煎煮法、双提法（芳香挥发性成分）。 纯化：离心分离→水醇法→吸附澄清法。 方法及其参数的选择（如含醇量、澄清剂用量以及离心的转速等）应以不影响有效成分的含量为指标。 浓缩：每次服用量——10～20ml。 配液： 添加矫味剂、防腐剂，调节pH，加液体药料（酊剂、醑剂、流浸膏，应以细流缓缓加入药液中，随加随搅拌，使析出物细腻，分散均匀）。 灭菌： 小包装：流通蒸汽、煮沸（100℃，30min）大包装：热压 三、糖浆剂的制备★ 工艺流程：
二、煎膏剂的制备 工艺流程： 炼糖方法： 蔗糖+水+酒石酸—→加热溶解—→微沸熬炼—→滴水成珠，脆不粘牙，色泽金黄（糖转化率达到40%～50%） 酒剂的制备工艺流程 酊剂的制备工艺流程 二、分类和制备