固体制剂溶出度试验技术及分析方法验证
固体制剂溶出度试验技术及分析方法验证三：方法验证
3.1 溶出度方法选择（亦可列入专属性项下）
1 桨或篮的高度
2溶出杯的中心度
3仪器的水平
4 仪器的垂直度
5 桨杆的摇晃度等
（注：1~5仪器适用性易忽略，但很重要,有时候会导致结果差异）
6 1/2/3法的选择
7 溶出介质选择：一般3-4种
8 介质体积选择（or:漏槽试验）：有时候也可根据溶解度推
9介质温度：针对给药部位
10 转速：依据
11脱气方法选择(参照药典)
12 滤膜吸附验证（3种方法）
13 干扰试验（空胶囊壳，一般选择HPLC）
3.2、系统适用性试验（ICH要求，目前国内并未对溶出度验证做强制要求）3.3、专属性
3.4、系统精密度
3.5、方法精密度
3.6 中间精密度
3.7、方法准确度—（有时间的话可重点讨论）
3.8、范围—易忽略，亦可推出范围结果，注意12个样，NOT2个样*6
3.9、方法耐用性（ICH要求，目前国内并未对溶出度验证做强制要求）
3.10、溶液稳定性—易忽略成对照品稳定性
四：溶出方法试验步骤（略）
注意取样点选取及计算。—可能导致较大的差异
FDA法
日本方法1·
五：数据积累时间及批次的确定及上市后药品检测方法的新趋势
数据积累：贯穿整个研发、临床、生产验证及上市后的前三批。
质量标准的制定：对于新药申请以及仿制药申请，溶出度质量标准应根据可接受的临床批次/生物利用度批次和/或生物等效性批次的结果制定。
上市后药品的检测方法：产品生产上市后的市场抽查，处方在一定范围内的变更/生产产地的变更等，均采用溶出曲线的一致性来评价。
药物制剂C-T-D申报资料(4、5.2类)最新模板.
制剂CTD格式申报资料 4、5.2类 3.2.P 制剂 3.2.P.1 剂型及产品组成 （1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。 表1（注：表格依次编号，下同）：处方 （2）如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。 （3）说明产品所使用的包装材料及容器。 3.2.P.2 产品开发 说明产品开发目标。说明原研药上市情况。详细提供包括原研药的质量概况在内的相关研究资料或文献资料来论证本品的剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性。 3.2.P.2.1处方组成 3.2.P.2.1.1原料药 参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析原料药的关键理化特性（如BCS分类、晶型、溶解性、粒度分布等）与制剂生产及制剂性能的相关性，并提供相关的研究资料与文献。
3.2.P.2.1.2辅料 说明辅料是否适合所用的给药途径结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性，提供相关的研究资料与文献。 3.2.P.2.2 制剂研究 3.2.P.2.2.1处方开发过程 参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）、辅料种类和用量选择的依据、分析辅料用量是否在常规用量范围内，以及自制样品与原研药的质量特性对比研究结果（需说明原研药的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。 如生产中存在过量投料的问题，应提供过量投料的必要性和合理性的相关研究资料。 3.2.P.2.2.2制剂相关特性 对与制剂性能相关的理化性质，如pH、离子强度、溶出度、再分散性、复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。提供自研产品与原研药品的理化性质、质量特性对比研究结果，例如有关物质等。如为口服固体制剂，需提供详细的自研产品与原研药在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子的比较方式。如为手性药物，详细提供光学纯度和构型稳定性的研究控制情况。 3.2.P.2.3生产工艺的开发
片剂工艺验证方案
...............有限公司片剂工艺验证方案文件编号JM-JSB-ZYZ（01）-053-02 ...............有限公司 生产质量技术标准文件 .....片工艺验证方案 文件编号：JM-JSB-ZYZ（01）-053-02 2020年03月
...............有限公司 验证立项申请表
...............有限公司 验证方案审批表
验证小组成员及职责 验证实施前对参与验证人员进行确认，小组成员经过本方案的培训，掌握验证目的和验证程序及可接受标准。 目录
1.验证目的 2.验证范围 3.产品概况 4.验证涉及文件 5.验证背景 6.片剂生产工艺质量风险评估 7.工艺验证方法及验证实施 7.1验证要求 7.2验证实施 7.2.1药粉制备工序验证实施 7.2.2提取浓缩收膏工序验证实施 7.2.3喷雾制粒干燥工序验证实施 7.2.4整粒、总混工序验证实施 7.2.5压片工序验证实施 7.2.6包糖衣工序验证实施 7.2.7铝塑包装工序验证实施 7.3收率或物料平衡 7.4成品质量的检测 7.5片剂持续稳定性考察 8.偏差及变更 9.验证时间安排 10.拟定再验证周期 11.评价报告及验证结论 12.验证证书 13.培训 附件1：验证方案修改申请及批准书 片剂工艺验证方案
1.验证目的 工艺验证是在预先经过确认所有的生产条件下，确认按规定的生产工艺规程生产的最终产品符合质量标准的要求。确认该工艺是有效的、可重现的。 通过对生产过程各工序的质量控制指标的检测及各个岗位的操作数据分析，对片剂生产照预先设定的目标和指标进行对比，对过程工艺执行情况进行综合的评价和系统的分析，综合评定本生产线生产工艺的安全性、稳定性和可靠性。 通过验证可以提前发现问题，确保生产出符合预定用途和注册要求的产品。所以对片剂生产线进行全面的工艺验证。本方案是以连续生产三批片剂[批量为150万片（525kg）]为代表，对片剂生产工艺进行验证。 验证过程严格按本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需修改时，应填写“验证方案修改申请及批准书”（附件1），报验证委员会批准。 2.验证范围 本验证方案适用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下片剂的生产工艺验证，当上述条件改变时，应重新验证。 3.产品概况 3.1品名：片剂 3.2剂型：片剂 3.3性状：本品为糖衣片，除去糖衣后显褐色;味微苦涩。 3.4规格：基片重0.35克 3.5处方和依据 3.5.2依据：国家食品药品监督管理局标准YBZ03012008 3.6片剂药材提取、粉碎工艺流程图
验证报告--XXX制剂工艺验证
验证报告 XXX制剂工艺验证
内容 1. 简介 (3) 2. 目的 (3) 3. 实施 (4) 4. 结果 (5) 5. 评价与建议 (7) 6. 参考文献 (8) 附录 1.填写的工艺验证方案
1. 简介 这条生产线包括一只配液罐，一只贮液罐，一条灌装线，一台冻干机，一台洗瓶机和灭菌隧道，一台压盖机和一条灯检线。整个生产过程中需要许多介质：如注射用水、氮气、纯水和纯蒸气。在工艺验证开始前，以上的介质系统均已各自经过验证。其他与生产相关的设备灭菌釜、中控测试仪表等均已经过验证。生产环境验证结果良好，表明在此完全符合质量要求的卫生级区环境下生产的无菌产品可以确保其无菌性。 三批连续的验证批生从XXX开始，XXX结束 2、目的 此工艺验证的目的是证明生产工艺是可行的和稳定的，生产的产品符合阿斯利康质量标准和中国国家质量标准，生产工艺符合GMP要求。三批验证批符合中间控制的可接受标准、关键参数测试的可接受标准和成品化验的可接受标准。相关人员能得到必要的培训。 3.1生产按照下面的批生产记录进行： 3.2成品按XXX分析。 3.3生产中关键属性测试 ?过滤前产品溶液的均一性. ?储存后产品溶液的均一性 ?灌装初期溶液丢弃量 ?灌装检查
?冻干均匀度 3.4验证前和验证后的培训按验证方案7.4进行。培训人员须签名。见方案附录6。 4. 结果 4.1批生产记录 填写完整的BPR见方案附件1 4.2批分析报告 三批验证批的理化分析和无菌测试的结果良好。 4.3 关键参数测定 ?过滤前产品溶液的均一性: ?储存后产品溶液的均一性. ?灌装初期溶液丢弃量 ?灌装线的检查 。 ?冻干均匀度 4.3培训 4.4偏差
颗粒药剂工艺验证
××××颗粒工艺验证方案 VA/J—0 /00 起草人：日期：年月日会签人： 固体制剂车间：日期：年月日生产部：日期：年月日质量管理部：日期：年月日批准人：日期：年月日
××××颗粒工艺验证方案（前处理） 1.适用范围 本方案适用于公司中药提取车间小儿感冒颗粒（前处理）的工艺验证。 2.责任： 中药提取车间：负责工艺验证方案本车间验证的组织实施。 生产部：负责工艺验证方案起草。 质量管理部QA人员：负责协助验证方案的组织实施。 质量管理部QC人员：负责按计划完成工艺验证方案中相关检验任务；确保检验结论正确可靠。 QA验证管理员：负责验证工作的管理，协助工艺验证方案的起草，组织协调验证工作，并总结验证结果，起草验证报告。 质量管理部经理：负责工艺验证方案及报告的审核。 生产技术总监：负责工艺验证方案及报告的批准。 验证小组： 组长：×××× 副组长：×××× 成员：×××××××× 3.概述 小儿感冒颗粒是我公司已生产多年的产品，在多年的生产过程中，此产品生产工艺系统是稳定可靠的。公司现有的厂房都已经验证合格。工艺用水已检验合格，主要生产设备，样品取样及检验方法，设备清洁方法均已经进行验证合格。在人员培训合格并已经取得上岗证的基础上，辅以工序生产及检验结果依据。 4.验证目的 本产品工艺验证方案的目的：为评价小儿感冒颗粒产品生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺因素提供系统的验证计划。以保证实现在正常的生产条件下，按照现生产工艺能够生产出符合质量标准的小儿感冒颗粒，并确认生产过程的稳定性及生产系统的可靠性。 在试生产的同时对小儿感冒颗粒（前处理）的生产工艺进行验证。进行生产工艺验证的产品批次为连续生产三批。
美国FDA分析方法验证指南中英文对照
I. INTRODUCTION This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical procedures, validation data, and samples to support the documentation of the identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug products. 1. 绪论 本指南旨在为申请者提供建议，以帮助其提交分析方法，方法验证资料和样品用于支持原料药和制剂的认定，剂量，质量，纯度和效力方面的文件。 This guidance is intended to assist applicants in assembling information, submitting samples, and presenting data to support analytical methodologies. The recommendations apply to drug substances and drug products covered in new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these applications. 本指南旨在帮助申请者收集资料，递交样品并资料以支持分析方法。这些建议适用于NDA，ANDA，BLA，PLA及其它们的补充中所涉及的原料药和制剂。 The principles also apply to drug substances and drug products covered in Type II drug master files (DMFs). If a different approach is chosen, the applicant is encouraged to discuss the matter in advance with the center with product jurisdiction to prevent the expenditure of resources on preparing a submission that may later be determined to be unacceptable. 这些原则同样适用于二类DMF所涉及的原料药和制剂。如果使用了其它方法，鼓励申请者事先和FDA药品评审中心的官员进行讨论，以免出现这种情况，那就是花了人力物力所准备起来的递交资料后来发现是不可用的。 The principles of methods validation described in this guidance apply to all types of analytical procedures. However, the specific recommendations in this guidance may not be applicable to certain unique analytical procedures for products such as biological, biotechnological, botanical, or radiopharmaceutical drugs. 本指南中所述的分析方法验证的原则适用于各种类型的分析方法。但是，本指南中特定的建议可能不适用于有些产品所用的特殊分析方法，如生物药，生物技术药，植物药或放射性药物等。 For example, many bioassays are based on animal challenge models, 39 immunogenicity assessments, or other immunoassays that have unique features that should be considered when submitting analytical procedure and methods validation information. 比如说，许多生物分析是建立在动物挑战模式，免疫原性评估或其它有着独特特性的免疫分析基础上的，在递交分析方法和分析方法验证资料时需考虑这些独特的性质。Furthermore, specific recommendations for biological and immunochemical tests that may be necessary for characterization and quality control of many drug substances and drug products are beyond the scope of this guidance document. 而且，许多原料药和制剂的界定和质量控制所需的生物和免疫化学检测并不在本指南的范围之内。 Although this guidance does not specifically address the submission of analytical procedures and validation data for raw materials, intermediates, excipients, container closure components, and other materials used in the production of drug
制剂工艺验证实例
生产工艺验证 对生产工艺过程进行验证是十分重要的,为保证产品质量的均一性和有效性，在产品开发阶段要筛选合理的处方和工艺，然后进行工艺验证，并通过稳定性试验获得必要的技术数据，以确认工艺处方的可靠性和重现性。众所周知，小试和中试成功后，在投入常规生产时出现各种问题，甚至无法生产的事例屡见不鲜，起原因即是在开发阶段没有进行必要的工艺验证。 当处方和工艺经批准注册后，在批准的工艺投入某一生产线进行常规生产前，也需要进行工艺验证。此外，任何影响产品质量因素的变化，如供应商的变更、设备型号变更以及工艺条件的变更都应进行再验证。验证方案的编、审批、实施，验证结果的汇总、报告、评价是十分重要的，验证文件应由各相关主管审核、批准。 一、产品确定处方和工艺前的预试验 （一）、试验方案的设计 在新的制剂产品开发过程中，首先要设计试验方案，对制剂的处方进行筛选并同时对生产采取的工艺进行探索，通常需考虑下述因素： ①主药（活性成分）的理化性状； ②根据常用量拟选择的含量规格达到片剂、胶囊剂项下各项质量要求拟设计的片重（胶囊重）； ③选择的片剂形状、素片或包衣片包衣材料及溶剂、直径或胶囊型号、色泽和透明与否等等； ④拟选择辅料的组成、比例，尤其是崩解剂和黏合剂的选择； ⑤采用工艺路线以及工艺路线对生产质量和稳定性的可能影响等。 （二）、试验小结 在完成预试验后应写出试验小结供申报批次确认。 二、新产品处方、工艺的确认和关键工序的验证 ①根据预试验小结，在初步完成处方筛选和确认工艺路线后进行3～5个试制批次供临床申报，连续成功批次不少于3批。使用的质量标准分析方法需要经验证确定。 ②在试制过程中对关键工序进行必要的验证，如对混合均匀度进行考察以便确定混合时间和转速、小丸装囊工序的磨损情况等等。作为申报生产中试批次的依据。 ③按照中国药典规定，通过不少于3各月加速稳定性试验和室温条件下的留样考察试验写出总结报告作为生产处方、工艺条件合理与否的技术支持数据。 ④申报生产的中试批次按中国药典规定数量应在10000～20000片（粒）间，并尽可能使用和大生产设备相同或近似的中试设备。此阶段需根据临床试制用MO、MD对工艺参数进行确认和调整，连续成功批次应不少于3批。生产申报的批次是对临床申报批次工艺处方的进一步确认和考察，并为大生产工艺验证提供基础资料和数据，包括供工艺验证用的MO、MD、供应商名称、质量标准等等。 ⑤小试或中试用设备的确认应参照设备验证项下进行。 三、产品工艺验证 新产品的工艺验证通常可和产品从中试向大生产移交相结合，如果设备为新，亦可根据产品的具体情况将设备的PQ与本工序的工艺验证结合在一起进行，以减少人力资源和物力资源的耗费。 (一)验证草案的拟定和批准 本草案应由熟悉、主管本品种的工艺人员起草，经相关部门主管审核、批准后即可成为产品工艺验证方案，进行具体实施。为便于管理，可分类、编号以便于存档待查。 （二）产品工艺验证方案的主要内容
原料药工艺验证
发布日期20080709 栏目化药药物评价>>综合评价 标题药品制备工艺研究和工艺验证的再次认识 作者魏农农 部门 正文内容 [摘要] 本文对参考相关文献以及审评工作中的积累，对工艺研究和验证的目的、基本要求以及研究或验证的内容进行了一定的思考和总结，希望对制备工艺的研究和验证有所启示。 [关键词] 制备工艺研究，工艺验证 一、工艺研究的目的和意义 一直以来，在药品注册和审评中，无论是研发还是监管，对药品质量标准的评价较为关注。在技术审评报告中，对质量标准的评价也是审评的重要部分，申报单位也充分认识到质量研究的重要性。此外，相关质量研究指导原则的建立和不断推行，也使研发者把质量研究作为药品申请注册最重要的部分详加研究。现在，我们对药品质量是生产出来而不是检验出来的这一观点有了清晰的认识，生产过程的全面控制以及关键工艺参数直接影响着药品的质量。基于这种认识，在药学的技术评价中，需要将处方筛选、制备工艺研究和验证的评价作为重要评价内容体现在审评报告中。 制备工艺研究就是对工艺参数的研究和优化，确定影响产品质量的关键工艺参数，通过确定工艺的耐用性研究，建立生产工艺操作范围，进而确定质量标准控制项目，并最终通过工艺的验证体现不同批次产品质量的重现性。工艺研究的
目的就是为了保证在产品的制备条件和参数的控制下，得到符合质量要求的产品。所以制备工艺研究对产品的质量关系重大。 本文就生产工艺研究所涉及的内容进行梳理，通过参考美国FDA对仿制药制备工艺的技术资料的具体要求，探讨工艺中可能的影响因素，初步探索工艺研究和验证的基本内涵。此认识仅为个人观点，其内容是否全面，观点是否正确，仍需要与中心同仁共同探讨。 二、工艺研究的基本思路 工艺研究通过工艺参数的优化研究，确定达到产品质量要求的生产参数范围。也就是说，在参数范围内的生产，产品的质量的均一性和重现性一般能得到较好的保证，这为生产工艺的实施（操作）提供可靠的实验依据。同时在产品的注册申报资料中对生产过程中的关键环节和关键参数也能进行充分的验证。其研究可分为两阶段实施。首先在样品的小试阶段，通过对工艺参数的评价，对处方的合理性进行验证，确定影响药品质量的关键参数。其次通过中试样品或生产样品的生产，确定工艺的耐用性，为生产工艺建立操作范围，并通过过程控制得到符合质量要求的产品。在建立以上研究参数后，最后对工艺进行验证。 1、小试规模样品的工艺研究和优化 小试规模样品的工艺研究主要包含以下内容：确认最佳处方组成；对关键参数的评价以及关键工艺参数的确认。 确认最佳处方的组成 在处方筛选和优化过程中，通过药物与辅料相容性的研究以及处方的优化，基本得到有试验数据支持的处方组成。但由于在处方筛选中使用的设备以及条件不一定适合生产，所以这种处方组成是否能在制备过程中制得符合要求的样品，需要在小试生产中得到确认。例如，在小试样品的生产中，如果颗粒的流动性存在问题，导致在灌装胶囊或压片时样品的片重或含量均匀性存在不足，则需要根据具体的工艺和设备，可以通过添加润滑剂或助流剂，改善颗粒的流动性等，对处方进行调整，进而确定最佳的处方组成。 工艺参数的评价 一般情况，对于口服固体制剂的生产，一般包括物料的粉碎、物料的混合、湿颗粒的制备、湿颗粒的干燥、整粒、颗粒与润滑剂／助流剂的混合、压片、包
201507fda行业指南：分析方法验证(中英文)(下).doc
201507 FDA行业指南：分析方法验证（中英文）（下） VII. STATISTICAL ANALYSIS AND MODELS 统计学分析和模型 A. Statistics 统计学 Statistical analysis of validation data can be used to evaluate validation characteristics against predetermined acceptance criteria. All statistical procedures and parameters used in the analysis of the data should be based on sound principles and appropriate for the intended evaluation. Several statistical methods are useful for assessing validation characteristics, for example, an analysis of variance (ANOVA) to assess regression analysis R (correlation coefficient) and R squared (coefficient of determination) or linear regression to measure linearity. Many statistical methods used for assessing validation characteristics rely on population normality, and it is important to determine whether or not to reject this assumption. There are many techniques, such as histograms, normality tests, and probability plots that can be used to evaluate the observed distribution. It may be appropriate to transform the data to better fit the normal distribution or apply distribution-free (nonparametric) approaches when the observed data are
片剂溶出度分析
片剂溶出度的影响因素分析 溶出度：是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。是片剂质量控制的一个重要指标。 固体口服制剂的生物利用度与药物的溶出度密切相关。大多数口服固体制剂在给药后必须经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后方能奏效，从而药物从制剂释放出并溶解于体液是被吸收的前提，这一过程在生物药剂学中称作溶出，而溶出的速度和程度称溶出度，从药品检验的角度上讲，溶出度系指药物从片剂或胶囊等固体制剂在规定的溶剂中溶出的速度和程度。 《中国药典》关于溶出度测定品种在逐年增多，从85 年版开始，为7个品种，90 年版为44 个(4个胶囊)，95年版127个，至2000年版药典采用溶出度进行制剂质量控制的品种为183个，2015年则更多，上升幅度之快，也进一步说明了对片剂进行溶出度测定对稳定制剂在质量，提高生物利用度的积极意义。 一般可以通过对辅料的选择，生产工艺的控制，测定条件等方面来分析讨论影响片剂溶出度的因素，提出合适的条件，切实提高片剂的溶出度，从而控制片剂的质量，以利提高片剂的生物利用度。 下文主要是针对一些网上查找及目前本公司现有的苯磺酸氨氯地平分散片生产时影响片剂溶出度的因素进行的可行性分析。 1 处方——辅料的选择 辅料应为“惰性物质”，性质稳定，不与主药发生反应，不影响主药含量测定，对药物的溶出和吸收无不良影响。实际上，辅料的理化性质是影响片剂质量的重要因素，对片剂的性质甚至药效可产生很大的影响，故应重视辅料的选择。 1.1苯磺酸氨氯地平分散片处方组成及处方量
1 苯磺酸氨氯地平---主要原料成分x g 2 微晶纤维素---填充剂（稀释剂）x g 3 磷酸氢钙---填充剂（稀释剂）x g 4 交联羧甲基纤维素钠---崩解剂x g 5 微粉硅胶（二氧化硅）---润滑剂（助流剂、抗粘剂）x g 6 羟丙甲基纤维素（HPMC）---润湿剂（粘合剂）适量 共制成1000片 1.1.1微晶纤维素---填充剂（稀释剂） 微晶纤维素：具有高度可变性,对主药有较大的容纳性,同时有强烈的吸水膨胀作用,能使水分快速进入片剂部、使片剂部和外部都迅速崩解,是较为优良的稀释剂、干燥黏合剂和崩解剂。 国外产品的商品名为Avicel，并根据粒径的不同有若干规格。国产微晶纤维素已在国得到广泛应用，但其质量有待于进一步提高，产品种类也有待于丰富。 另外，片剂中含20%微晶纤维素时崩解较好。成品硬度好，崩解性好。 1.1.2磷酸氢钙---填充剂（稀释剂） 磷酸氢钙属无机盐类，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解良好，对药物无吸附作用。 1.1.3交联羧甲基纤维素钠---崩解剂 交联羧甲基纤维素钠(Croscarmellose sodium，CCNa是交联化的纤维素羧甲基醚，大约有70%的羧基为钠盐型)，由于交联键的存在，故不溶于水，但能吸收数倍于本身重量的水而膨胀，所以具有较好的崩解作用。 崩解剂的用量,理论上用量越多,膨胀性越好,但崩解时间不是最短,因为当崩解剂
美国FDA分析方法验证指南中英文对照
美国FDA分析方法验证指南中英文对照 美国FDA分析方法验证指南中英文对 照 I. INTRODUCTION This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical procedures, validation data, and samples to support the documentation of the identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug products. 1. 绪论 本指南旨在为申请者提供建议，以帮助其提交分析方法，方法验证资料和样品用 于支持原料药和制剂的认定，剂量，质量，纯度和效力方面的文件。 This guidance is intended to assist applicants in assembling information, submitting samples, and presenting data to support analytical methodologies. The recommendations apply to drug substances and drug products covered in new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these applications. 本指南旨在帮助申请者收集资料，递交样品并资料以支持分析方法。这些建议适 用于NDA，ANDA，BLA，PLA及其它们的补充中所涉及的原料药和制剂。 The principles also apply to drug substances and drug products covered in Type II drug master files (DMFs). If a different approach is chosen, the applicant is encouraged to discuss the matter in advance with
USP-1092-溶出度试验的开发和验证(中英文对照版)
（1092）溶出度试验的开发和验证【中英文对照版】 INTRODUCTION 前言 Purpose 目的 The Dissolution Procedure: Developmentand Validation <1092> provides a comprehensive approach covering items to considerfor developing and validating dissolution procedures and the accompanyinganalytical procedures. It addresses the use of automation throughout the testand provides guidance and criteria for validation. It also addresses thetreatment of the data generated and the interpretation of acceptance criteriafor immediate- and modified-release solid oral dosage forms. 溶出实验:开发和验证（1092）指导原则提供了在溶出度方法开发和验证过程中以及采用相应分析方法时需要考虑的因素。本指导原则贯穿溶出度实验的全部过程，并对方法提供了指导和验证标准。同时它还涉及对普通制剂和缓释制剂所生成的数据和接受标准进行说明。 Scope 范围 Chapter <1092> addresses the development andvalidation of dissolution procedures, with a focus on solid oral dosage forms.Many of the concepts presented, however, may be applicable to other dosageforms and routes of administration. General recommendations are given with theunderstanding that modifications of the apparatus and procedures as given in USP general chapters need to be justified. <1092>章节讨论了溶出度实验的开发和验证，重点是口服固体制剂。所提出的许多概念也可能适用于其他剂型和给药途径。关于设备和方法的修改部分在USP通则中给出了合理的说明。 The organization of <1092> follows the sequence of actions often performed inthe development and validation of a dissolution test. The sections appear inthe following sequence. 在进行溶解度实验的开发和验证时，常遵循指导原则<1092>，具体内容如下：1. PRELIMINARY ASSESSMENT (FOR EARLY STAGES OF PRODUCTDEVELOPMENT/DISSOLUTION METHOD DEVELOPMENT) 1.前期评估（对产品开发以及溶出度方法开发的前期研究评估） 1.1 Performing Filter Compatibility 1.1滤膜相容性研究 1.2 Determining Solubility and Stability of DrugSubstance in Various Media 1.2原料药在不同溶出介质中溶解度测定和稳定性研究
方法学验证方法
方法学验证方法 内容提要：（方法学验证的应用、依据、类型、一般参数、要求） 验证应用：方法验证是对测定方法的评价，是建立新方法的研究内容和依据。 （新建方法、已建立方法的修订验证、已建方法的复现） 验证依据：方法应用领域对方法验证要求的“指导原则” 验证类型：全部验证Fall validation、部分验证Partial validation、交叉验证cross validation ●Full validation：第一次新建方法；一个已建方法，但增加分析对象（精密、回收）。 ●Partial validation：（已建方法的部分改变） 1)分析方法改变（检测器改变）； 2)生物样品（抗凝剂改变）； 3)基质改变（血－尿）； 4)前处理方法改变； 5)生物样品种属改变（rat大鼠－mouse小鼠）； 6)仪器改变工作软件改变； 7)稀有生物样品，取样量有限。 ●Cross validation：样品分析在不同场所或实验室进行时，不同实验室需进行加样生物样品或 实际样品分析，建立实验室间的重现性数据。当分析数据由不同检测技术产生时 LC－MS vs ELSD 需交叉验证 部分验证：准确度，精密度（都做） 交叉验证：加样准确度，实际样品分析（任一） 一般参数： 精密度precision: 同一匀质样品的一组测量值，彼此符合的程度。 1)SD 标准偏差 standard deviation 2)％RSD 相对标准偏差relative SD， CV 变异系数 n>8 标准差 SD=开方（求和（xi－x均值）/（n－1）） ％RSD＝SD/x均值×100％ ●日内精密度（intraday precision）：同一次测定，7～10份，按方法做。测定，SD值，RSD 限度（生物制品5％，药品2％）。 ●日间精密度（interday precision）：不同一次测定，7～10份，按方法做。测定，SD值，RSD 限度（生物制品15％，药品5％）。 准确性accuracy： ●结果与真值的接近程度，表示分析方法测定的正确性，通常用回收率实验表示（加样回收率）。
制剂工艺验证实例
制剂工艺验证实例 Company number：【0089WT-8898YT-W8CCB-BUUT-202108】
生产工艺验证对生产工艺过程进行验证是十分重要的,为保证产品质量的均一性和有效性，在产品开发阶段要筛选合理的处方和工艺，然后进行工艺验证，并通过稳定性试验获得必要的技术数据，以确认工艺处方的可靠性和重现性。众所周知，小试和中试成功后，在投入常规生产时出现各种问题，甚至无法生产的事例屡见不鲜，起原因即是在开发阶段没有进行必要的工艺验证。 当处方和工艺经批准注册后，在批准的工艺投入某一生产线进行常规生产前，也需要进行工艺验证。此外，任何影响产品质量因素的变化，如供应商的变更、设备型号变更以及工艺条件的变更都应进行再验证。验证方案的编、审批、实施，验证结果的汇总、报告、评价是十分重要的，验证文件应由各相关主管审核、批准。 一、产品确定处方和工艺前的预试验 （一）、试验方案的设计 在新的制剂产品开发过程中，首先要设计试验方案，对制剂的处方进行筛选并同时对生产采取的工艺进行探索，通常需考虑下述因素： ①主药（活性成分）的理化性状； ②根据常用量拟选择的含量规格达到片剂、胶囊剂项下各项质量要求拟设计的片重（胶囊重）； ③选择的片剂形状、素片或包衣片包衣材料及溶剂、直径或胶囊型号、色泽和透明与否等等； ④拟选择辅料的组成、比例，尤其是崩解剂和黏合剂的选择； ⑤采用工艺路线以及工艺路线对生产质量和稳定性的可能影响等。 （二）、试验小结
在完成预试验后应写出试验小结供申报批次确认。 二、新产品处方、工艺的确认和关键工序的验证 ①根据预试验小结，在初步完成处方筛选和确认工艺路线后进行3～5个试制批次供临床申报，连续成功批次不少于3批。使用的质量标准分析方法需要经验证确定。 ②在试制过程中对关键工序进行必要的验证，如对混合均匀度进行考察以便确定混合时间和转速、小丸装囊工序的磨损情况等等。作为申报生产中试批次的依据。 ③按照中国药典规定，通过不少于3各月加速稳定性试验和室温条件下的留样考察试验写出总结报告作为生产处方、工艺条件合理与否的技术支持数据。 ④申报生产的中试批次按中国药典规定数量应在10000～20000片（粒）间，并尽可能使用和大生产设备相同或近似的中试设备。此阶段需根据临床试制用MO、MD对工艺参数进行确认和调整，连续成功批次应不少于3批。生产申报的批次是对临床申报批次工艺处方的进一步确认和考察，并为大生产工艺验证提供基础资料和数据，包括供工艺验证用的MO、MD、供应商名称、质量标准等等。 ⑤小试或中试用设备的确认应参照设备验证项下进行。 三、产品工艺验证 新产品的工艺验证通常可和产品从中试向大生产移交相结合，如果设备为新，亦可根据产品的具体情况将设备的PQ与本工序的工艺验证结合在一起进行，以减少人力资源和物力资源的耗费。 (一)验证草案的拟定和批准 本草案应由熟悉、主管本品种的工艺人员起草，经相关部门主管审核、批准后即可成为产品工艺验证方案，进行具体实施。为便于管理，可分类、编号以便于存档待查。
美国FDA分析方法验证指南中文译稿[1]
1 II. 背景 (2) III. 分析方法的类型 (3) A. 法定分析方法 (3) B. 可选择分析方法 (3) 3 C. 稳定性指示分析 (3) IV. 对照品…………………………………………………………………………… 4 A. 对照品的类型 (4) B. 分析报告单 (4) C. 对照品的界定 (4) V. IND 中的分析方法验证 (6) VI. NDA, ANDA, BLA 和PLA 中分析方法验证的内容和格式 (6) A. 原则 (6) B. 取样 (7) C. 仪器和仪器参数 (7) D. 试剂 (7) E. 系统适应性实验 (7) F. 对照品的制备 (7) G. 样品的制备 (8) H. 分析方法 (8) L. 计算 (8) J. 结果报告 (8) VII. NDA，ANDA,BLA 和PLA 中的分析方法验证 (9) A．非法定分析方法 (9) 1．验证项目 (9) 2. 其它分析方法验证信息 (10) a. 耐用性 (11) b. 强降解实验 (11) c. 仪器输出/原始资料 (11) 3．各类检测的建议验证项目 (13) B．法定分析方法 (15) VIII. 统计分析………………………………………………………………………… 15 A. 总则 (15)
C. 统计 (16) IX. 再验证 (16) X. 分析方法验证技术包：内容和过程…………………………………………… 17 A. 分析方法验证技术包 (17) B. 样品的选择和运输 (18) C. 各方责任 (19) XI. 方法……………………………………………………………………………… 20 A. 高效液相色谱(HPLC) (20) B. 气相色谱(GC) (22) C. 分光光度法，光谱学，光谱法和相关的物理方法 (23) D. 毛细管电泳 (23) E. 旋光度 (24) F. 粒径相关的分析方法 (25) G. 溶出度 (26) H. 其它仪器分析方法 (27) 附件A：NDA，ANDA，BLA 和PLA 申请的内容 (28) 附件B：分析方法验证的问题和延误 (29) 参考文献…………………………………………………………………………………… 30 术语表……………………………………………………………………………………… 32 This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical procedures, validation data, and samples to support the documentation of the identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug products. 1. 绪论 本指南旨在为申请者提供建议，以帮助其提交分析方法，方法验证资料和样品用于支持 原料药和制剂的认定，剂量，质量，纯度和效力方面的文件。 This guidance is intended to assist applicants in assembling information, submitting samples, and presenting data to support analytical methodologies. The recommendations apply to drug substances and drug products covered in new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these applications.
定性试验性能验证报告
AAA医院性能验证报告 性能验证报告 （定性类） 单位名称：AAA医院 科室名称：检验科 实验室：临床微生物与病原学实验室 验证人员： 审核人： 批准人： 验证日期：2012年8月10日—2012年9月10日
检测方法分析性能验证报告 1.方法名称：细菌鉴定 1.1.仪器名称：VITEK 2全自动微生物鉴定/药敏分析系统 1.2.试剂名称： GN鉴定卡、GP鉴定卡、YST鉴定卡 1.4.1 在进行实验前，根据作业指导书由仪器责任人和仪器工程师共同对仪器进行全面的保养、维护和核查，以使仪器达到一个良好的工作状态。 1.4.2 试剂耗材准备 无菌比浊管、无菌棉签、比浊仪、定量加样器、载卡架等。 1.4.3标本的准备 菌种的复苏：根据鉴定卡要求结合实验室现有菌种储备，选用菌株如下：
1.4.4 菌悬液制备 1.4.4.1 比浊仪校准：采用标准比浊管0.5麦氏进行测定，连续测定三次，要求每次结果在控。 1.4.4.2 选取洁净比浊管，加入适量的无菌盐水，挑取新鲜菌落2-3个，充分研磨，混匀。 1.4.4.3 比浊：按照标准操作规程。配制浓度0.5～0.63麦氏的菌悬液。 1.4.4.4上机操作。 1.4.4.5 上机完成时将剩余细菌悬液转种至血平板，过夜培养，检查其纯度。 1.5.结果 1.5.1 正确度验证结果：2010年，参加全国卫生部质控共3次，参加山东省临检中心质控共2次。共鉴定细菌26例，其中革兰阳性细菌占7例，鉴定正确7例，正确度为100%；革兰阴性细菌占15例，鉴定正确15例，正确度为100%；未检出致病菌占1例，正确度为100%。真菌4例，正确度为100%。 1.5.2 符合率验证结果： 对标准菌株上机鉴定，比较细菌鉴定的百分率及其生化反应的符合率，见表1。 1.5.2 重复性验证结果： 留取部分标准菌株及临床分离株，隔日重新上机，比较两次鉴定结果，见表2。 1.6结果判读 符合率试验：最好试验结果和预期结果完全符合；要求鉴定菌种正确，生化反应不符合项数不超过一项。 重复性试验：要求两次鉴定完全相同；差异生化反应项数不多于一项。