制药工艺学实习总结

制药工程实习总结

2 陈嘉辉

实习单位:广东海洋大学主校区、南国制药有限公司、恒诚制药有限公司

一、准备工作：

1、白大褂：实习期间做实验和参观药厂时需要穿上；

2、笔记本：实习期间的专题讲座，现场实训操作，观看相关视频资

料，下厂观摩生产时需做必要的笔记。

二、实习过程：

1、这两周的实习安排：

（1）12月12号：上午，了解实习期间的时间安排和大概的实习内容。下午，学习制药生产企业的组织结构、设计及部门职责和制药企业内部的GMP内容。

（2）12月13号：上午，学习GMP认证申报资料目录及具体内容。下午，学习制药工艺过程仪器（液相色谱）及相关仪器的使用。

（3）12月14号：上午，观看有关无菌检查与微生物限度检查的视频，了解其操作规范，具体要求和注意事项。下午，到实验楼了解实验中常用仪器的名称，使用方法和作用（以高效液相色谱为重点）。

（4）12月15号：上午，学习小型定量液体包装机的使用和功能。

（5）12月16号：上午，认识单冲压片机的压片过程，乳化技术，多冲旋转式压片机，气雾剂，粉雾剂，药液充灌方法，离子交换设备等仪器。

（6）12月18号：到实验楼学习多功能提取罐的工作原理和各部分的工作内容，超临界萃取装置，糖衣机，快速搅拌制粒机，槽型混合机等机器的用途。

（7）12月19号：具体压片实验和乙醇的回流提纯。

（8）12月20号：制药实习总结大会。

（9）12月24号：到南国制药有限公司、恒诚制药有限公司参观。

三、实习中仪器：

智能溶出度试验仪、多用测定仪、真空干燥箱、离心机、高温电炉、粉碎机、气流超微粉碎机、（实验型）喷雾干燥机、高效液相、单冲压片机、多冲旋转式压片机、气雾剂、粉雾剂、离子交换设备、多功能提取罐、糖衣机、快速搅拌制粒机、槽型混合机、超临界萃取装置。

四、实习心得：

知识不一定要从书本上才能学习到，实习也是一个很好的学识知识的机会。在这两周的实习过程中，在专题讲座，现场实习操作的理论与动手的配合下，我学到了制药工程专业在工艺上的基础实践性技能。在实习中，我学到一个制药公司的内部机构和给部门的职能，一个制药公司赖以生存的GMP内容，还有GMP认证申报的众多资料。实习中我们还了解到无菌检查与微生物限度检查的操作规范，环境，实验器具名称和功能，要点及结果判断原理等。中药提取工艺基本过程中，工艺流程，各个环节的相关仪器，固体制剂（颗粒剂、胶

囊剂、片剂）生产工艺路线流程，各具体步骤涉及的设备，产品质量控制项目等液体药品剂型生产工艺。

在第一天中，介绍了制药产业的组织结构和部门结构，从股东大会—董事会—总经理—各副总—副总负责的有关部门，每一环都有紧凑有序，各部门都有各自的职责但又相互监督，防止有些部门能力过大又或者影响到公司的正常工作。在高层的管理中，有其他的管理组织去审核高层的决议，相互监督，相互合作。在课堂上，我们了解到一个公司的大体结构和相关的职能，让我们定位与自己有关的职位，懂得工作必须掌握的专业知识，技能和仪器的使用并订立自己应该奋斗的目标。

对于一个制药企业来说，一个紧凑的企业结构是个条件，而最基本的是这个企业的GMP内容。一个企业的GMP内容包括：总则，质量管理，机构与人员，厂房与设施，设备，物料与生产，确认与验证，文件与管理，生产管理，质量控制以及质量保证，委托生产与委托检验，产品发运与召回，自检与附则。GMP是药品生产和质量管理的基本准则，适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。大力推行药品GMP，是为了最大限度地避免药品生产过程中的污染和交叉污染，降低各种差错的发生，是提高药品质量的重要措施。其中心思想：任何药品质量形成是设计和生产出来的，而不是检验出来的。因此必须强调预防为主，在生产过程中建立质量保证体系，实行全面质量保证，确保药品质量。GMP是一个企业生产的指导思想，所以GMP的认证申报必须是严格的。申报GMP的认证申报所需的资料有：证照复印件，生产质量管理自查，组织结构质量网络，人员状况，剂型品种，产区平面区，生产车间概况，工艺流程及控制，验证，检验，文件目录，环境保证，安全，消防合格证明材料复印件，行政许可申请真实性保证申明，附录等。

一个制药公司之所以要严格执行GMP，是因为它是向广大群众负责，担负起广大群众的生命安全。在严格执行GMP的情况下，药品卫生学限度检查成为GMP的第一步。

药品卫生学限度检验包括无菌室的质量管理，无菌检查与微生物限度检查。无菌室是无菌检查的重要前提，所以无菌室必须严格按照国家的规定来建

设，不合格的无菌室可能会对无菌检查和微生物的限度检查都会带来很大的影响。微生物的限度检查微是检查非规定灭菌制剂及其原料、辅料受微生物污染程度的方法。检查项目包括细菌数、霉菌数、酵母菌数及控制菌检查。微生物限度检查应在环境洁净度10000 级下的局部洁净度100 级的单向流空气区域内进行。检验全过程必须严格遵守无菌操作，防止再污染。单向流空气区域、工作台面及环境应定期按《医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法》的现行国家标准进行洁净度验证。供试品检查时，如果使用了表面活性剂、中和剂或灭活剂，应证明其有效性及对微生物无毒性。

把握好了生产前后的质量管理后，在中间的生产过程的质量也是重要的一环。

药品生产过程中的质量控制是药物在生产过程中质量的把关，只有过了这道把关，药物才算是及格了一半。过程质量控制是保证药品质量可靠的、有效的手段。做好过程质量控制,首先应建立完善的质量保证体系,应建立切实可行的过程质量控制体系文件。生产操作人员是过程质量控制的主体,应做好生产操作人员的培训工作。应持续改进,不断完善过程质量控制体系。应制定完善的质量奖惩机制,确保过程质量控制体系的有效运行,切实做好药品生产过程的质量控制,以确保药品质量。

在药物生产的最后一道把关是在成品中抽样检验，把其中的不良品尽量检验出来和判断药物是否及格。抽样检验又称抽样检查，是从一批产品中随机抽取少量产品(样本) 进行检验，据以判断该批产品是否合格的统计方法和理论。它与全面检验不同之处，在于后者需对整批产品逐个进行检验，把其中的不合格品拣出来，而抽样检验则根据样本中的产品的检验结果来推断整批产品的质量。抽样检查不仅是检查成品是否及格的标准，同时也是指导生产过程改进的重要提示。在检查出不及格品后，需要反思在整个生产过程中有可能出现问题的地方，逐步排除疑难，找出最终的问题所在，决解生产过程中的问题，逐渐改善生产工艺，以提高产品的质量。

同一个药物却可以有很多条合成路线，但其中有一条是最合理，最方便，最经济的路线。工艺过程决定产品质量，工艺过程控制是生产优质产品的

基本保证。工艺的过程是指导一个企业用正确的方法，正确的路线去合成它所需要的药物和药物的质量，而产品的质量是一个判断工艺过程是否最优化，是否最经济的判断标准。

在看视频时，中药提取原理分为浸润、溶解、扩散3个过程。中药的提取包括浸出、澄清、过滤和蒸发等许多的单元操作。出工艺的好坏，直接关系到中药材的利用率和后续加工的难易。现在传统的中药提取流程包括煎煮、渗漉、浓缩、过滤。中药制药制剂工艺流程：粉碎，过筛→混合（湿润剂、粘合剂、崩解剂）→制软材→制湿颗粒→湿粒干燥→整粒→混合→压片→包衣→包装。首先在提取中药的有效成分须用到多功能提取罐提，然后在制软材的时候需要用槽型混合机将药粉和粘合剂、崩解剂等混合在一起，其成品要做到“一抓成团，一按即散”的效果才合格，然后再过筛，接着干燥，当压片的时候采用单冲压片机，先选好模具，最后用糖衣机进行包衣，近年来一些新分离技术已开始引入中药提取的研究和开发，如超临界流体萃取（SFE）、超声场强化、微波辅助提取技术等。中药提取的环境不是很严格，一般是十万级，但是原材料的质量是保证药品质量的关键，所以一定要保证原材料的质量。

视频中同时也暴露了其操作人员的不合理操作或者是一些小问题的存在。其中药半夏的提取，半夏不应该被水完全浸泡，而是先放一部分水但不超过半夏的高度，让它吸收后在放水。泡得久的半夏，它的有效成分会溶解在水分里面，从而随着水分的流失而散失。还有其工作人员没有完全按照卫生规范经行才做，直接踩在原药槽里面工作。同时，视频的设施、厂房布局也比较旧，稍微不合理，应该在建立厂房的时候设计好其布局。还有，工作人员在把粉末倒入机器中时没有佩戴口罩，这不符合操作规范。

固体制剂颗粒剂（Granules）是将药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒状制剂，一般可分为可溶性颗粒剂、混悬型颗粒剂和泡腾性颗粒剂，若粒径在105－500微米范围内，又称为细粒剂。其主要特点是可以直接吞服，也可以冲入水中饮入，应用和携带比较方便，溶出和吸收速度较快。颗粒剂的产品质量控制项目有粒度，水分，溶化性，硬度还有装量差异。

以下是颗粒剂的生产工艺路线：

胶囊剂系指将药物填装于空心胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂，构成上述空心硬质胶囊壳或弹性软质胶囊壳的材料是明胶、甘油、水以及其它的药用材料，但各成分的比例不尽相同，制备方法也不同。

将药物按剂量装入胶囊中而成的制剂。胶囊一般以明胶为主要原料，有时为改变其溶解性或达到肠溶等目的，也采用甲基纤维素、海藻酸钙、变性明胶、PVA及其他高分子材料。胶囊剂可掩盖药物的不良气味，易于吞服；能提高药物的稳定性及生物利用度；还能定时定位释放药物，并能弥补其他固体剂型的不足，应用广泛。凡药物易溶解囊材、易风化、刺激性强者，均

不宜制成胶囊剂。胶囊剂有以下特点：1、能掩盖药物不良嗅味或提高药物稳定性：2、药物的生物利用度较高：3、可弥补其他固体剂型的不足：4、可延缓药物的释放和定位释药。

胶囊剂的生产工艺路线如下：

片剂系指药物、农药和适宜的辅料通过制剂技术制成的片状制剂。

由原药、填料、吸附剂、黏结剂、润滑剂、分散剂、润湿剂、崩解剂、香料、色料等组成。

先将物料粉碎、造粒，干燥，再用压片机制成片状，。也有的不需造粒和干燥，直接压成片剂。

在片剂质量上要求含量准确，重量差异小，崩解时间或者溶出度符合规定，硬度适当，外观美，色泽好，符合卫生检查标准，在规定贮藏期性质稳定等。剂量准确，理化性质稳定、贮存期较长，使用、运输和携带方便、价格低、产量高。

优点：

一、通常片剂的溶出度及生物利用度较丸剂好：

二、剂量准确，片剂内药物含量差异较小：

三、质量稳定，片剂为干燥固体，且某些易氧化变质及易潮解的药物可借包衣加以保护，光线、空气、水分等对其影响较小：

四、服用、携带、运输等较方便；⑤机械化生产，产量大，成本低，卫生标准容易达到。

片剂的工艺生产流程如下：

液体药品剂型生产工艺以注射液为主。注射剂系指药物制成的供注入体内的无菌溶液（包括乳浊液和混悬液）以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。注射剂的优点是药效迅速、实用性强、可使用个别药物发挥定位药效、耐蕴藏。注射剂有众多有点的同时，它的质量要求也比较高，它要求无菌、无热源、澄明、安全、等渗、pH值、稳定还要检查是否有溶血作用、致敏作用等。

注射剂的工艺生产路线如下：

在实习中，老师讲解了许多制药工艺上很多时候用到的仪器，其中最为广泛使用的是高效液相色谱。

一台液相色谱仪一般包括以下部分：1、实验托盘；2、在线脱气或超声脱气；3、四元泵（主要用来不同梯度溶剂的洗脱）；4、柱温箱；5、DAD检测器（包括最常用的紫外检测器）；6、视差检测器；7、进样器。

高效液相色谱仪基本操作步骤：

1、过滤流动相，根据需要选择不同的滤膜。含有机溶剂者必须用有机膜（尼

龙膜）（钾盐要用水膜（醋酸纤维素））

2 、对抽滤后的流动相进行超声脱气10-20分钟。

3、打开HPLC工作站（包括计算机软件和色谱仪），连接好流动相管道，连接检测系统。

4、进入HPLC控制界面主菜单。

5、有一段时间没用，或者换了新的流动相，打开旁通阀，需要先冲洗泵和进样阀。冲洗泵，直接在泵的出水口，用针头抽取。冲洗进样阀。

6、调节流量，初次使用新的流动相，可以先试一下压力，流速越大，压力越大，一般不要超过2000。点击injure，选用合适的流速，走基线，观察基线的情况。

7、设计进样方法。可以选取现有的各种进样方法或建立一个新的方法。一个完整的进样方法需要包括：a.进样前的稳流；b.基线归零；c.进样阀的loading-inject转换； d.进样时间，随不同的样品而不同。

8、进样和进样后操作。选定走样方法，点击start。进样，所有的样品均需过滤。方法走完后，点击postrun，可记录数据和做标记等。全部样品走完后，再用上面的方法走一段基线，洗掉剩余物。

9、关机时，先关计算机，再关液相色谱。

10、填写登记本，由负责人签字。

注意事项：1、流动相均需色谱纯度，水用20M的去离子水。脱气后的流动相要小心振动尽量不引起气泡。

2、柱子是非常脆弱的，第一次做的方法，先不要让液体过柱子。

3、所有过柱子的液体均需严格的过滤。样品液也需严格过滤方可进样。进样针必须是平头专用进样注射器。

4、由含有机溶剂的流动相转换含缓冲盐流动相时，首先应用甲醇水体系过渡到水体系冲洗流路一段时间后，再导入缓冲盐流动相，该体系实验结束后，再由水冲洗后过渡到甲醇体系，此操作防止析出晶体损伤柱塞杆和堵塞柱或污染检测池。

5、压力不能太大，最好不要超过2000 psi。

在高效液相中部分仪器的保养是必须的。

1 HPLC的日常操作条件

工作温度10～30℃；相对湿度<80％；最好是恒温、恒湿，远离高电干扰、高振动设备。

2 泵的保养

使用流动相尽量要清洁；进液处的沙芯过滤头要经常清洗；流动相交换时要防止沉淀；避免泵内堵塞或有气泡。

3 进样器的保养

每次分析结束后，要反复冲洗进样口，防止样品的交叉污染。

4 柱的保养

柱子在任何情况下不能碰撞、弯曲或强烈震动；当柱子和色谱仪连接时，阀件或管路一定要清洗干净；要注意流动相的脱气；避免使用高粘度的溶剂作为流动相；进样样品要提纯；严格控制进样量；每天分析工作结束后，要清洗进样阀中残留的样品；每天分析测定结束后，都要用适当的溶剂来清洗柱；若分析柱长期不使用，应用适当有机溶剂保存并封闭。

5 检测器(UV)的保养

紫外灯的保养要在分析前、柱平衡得差不多时，打开检测器；在分析完成后，马上关闭检测器。同时样品池要保养。

如果高效液相色谱仪将有很长时间不使用，一些维护是必不可少的。首先，要清洗管路，避免里面有残留的导致盐析晶或者长菌。其次，清洗管路后，要用有机相保存管路，避免色谱系统长菌。最后，虽然长期不用，但还是

要周期性的开下仪器让其运转，最好再用有机相保存一下。另外室内的环境也要保持适合。

总结：自己动手去实践也是一个追求知识的途径。在这两周的时间内，学到了在书上比较难懂的知识，接触了许多在生产工艺上用到的仪器设备，掌握了这些仪器设备的原理和使用方法。这次我们抛开了纸上谈兵的做法，而是实实际际地去接触这些设备，更加深刻地把他们记在脑海中。除了这些之外，还学到了一个制药企业的内部结构、GMP内容，一些生产工艺的流程，产品的质量控制、检验。这些都是书本上很难学到的东西，但我们要学习的还不仅只有这些，我们要学习的还有很多，只有不断的学习才不会被世界所遗忘。

实习作业：

（一）结合上述生产用多能提取设备与小型多能提取设备流程图对比，与实习过程中对实际设备的认识，叙述上述各设备在实施：1、回流提取；2、煎煮水蒸气蒸馏提取挥发油；3、常压浓缩；4、减压浓缩等四种功能时各操作过程（设备中的物质流状况）。

答：在多功能中药提取罐中，适合醇提和挥发油的提取，

（1）回流提取。如水提：水和中药装入提取罐内，开始直接给夹层热源（如蒸汽），罐内沸腾后减少供给热源，保持罐内沸腾即可，维持时间根据提取药理工艺而定，如密闭提取需给冷却水，使蒸汽汽体冷却后回到提取罐内，保持循环和温度。如醇提，则全部用夹层通入蒸汽的方式进行间接加热。为了提高效率，泵对药材采用强制循环（淀粉大粘度大的药材不适合用）。强制循环即药液从罐下部放液口放出，经管道过滤器过滤，再用泵打回罐内。在提取过程中，罐内产生较多蒸汽，这些蒸汽从排出口经泡沫捕集器到热交换进行冷凝，再经冷凝器进行冷却，然后进入气液分离器进行气液分离，使残余气体逸出，液体回流提取关内i。

（2）常压浓缩：提取完了，浸出液从罐体下部流出，经管道过滤器过滤，然后用泵将药液输送到浓缩工段进行浓缩。它的底层是夹层，内通蒸汽加热，使料也在常压煮沸蒸发浓缩。夹套外侧两端附有耳轴，耳轴一端进蒸汽，另外一段排除冷凝水。

（3）煎煮水蒸气蒸馏提取挥发油。先把含有挥发油的中药和水加入提取罐

内,打开油分离器的循环阀门,调整旁通回流阀门,开供给热源阀门达到挥发温度时打开冷却水进行冷却,经冷却的药液应在分离器内保持一定高度使之分离,再个油水分离器轮换使用。

（4）减压浓缩：使蒸发器内形成一定的真空度降低溶液沸点，可减少热敏性质物质分解，增大传人温度差，强化蒸发操作。可连续生产流浸膏和浸膏。

（二）比较中药多效浓缩设备与多效蒸馏水机有何异同点，此类设备的开发理念特点是什么？

答：中药多效浓缩设备是去除提取液的多余水分，使中药的有效成分留存下来。它根据能量守恒定律关于低温低压(真空)蒸汽含有的热能与高温高压含有的热能相差很小，而气化热反而高的原理设计的。将前效产生的二次蒸汽引入后效作为加热蒸汽，组成双效浓缩器。将二效的二次蒸汽引入三效供加热用，组成三效浓缩器，同理，组成多效浓缩器。

多效蒸馏水机将水中对人体有害的杂质去掉，一般有色素、重金属离子、阴阳离子等，保证人体吸收的水分的质量。它基于“降膜"和多级蒸发原理设计而成。

多效蒸馏水机依据中药多效浓缩设备的原理设计出来，这是他们的相同点，而且此类的开发理论特点是减少加热蒸汽的消耗量，从而减少其操作费用。

老师评语：