解读兽用生物制品注册与管理新要求_吴福林

解读兽用生物制品注册与管理新要求

吴福林

(中国兽医药品监察所,北京　100081)

[收稿日期]2008

15　[文献标识码]C [文章编号]10021280(2008)03

0051-06[中图分类号]S 851.66

作者简介:吴福林(1953年-),男,副研究员,主要从事兽用生物制品的审评管理工作。E-m a i l :w u f u l i n @i v d c .g o v .c n

2004年国务院发布新的《兽药管理条例》,农业部针对兽药研究、注册、技术评审和行政审批等出台了《兽药注册办法》(44号令)、《新兽药研制管理办法》(55号令)、442号公告、446号公告、449号公告、683号公告、《兽药审评专家管理办法》及《兽药注册审评工作程序》等一系列配套管理规章,对兽药注册、技术审评、行政审批、专家管理、公开办事程序起到良好的指导与规范作用,使新兽药的研制、注册、生产与使用都迈上了一个新台阶。但是,就注册技术资料申报要求而言,国内外注册申请人提供的兽用生物制品注册申报资料还不能令人满意,许多申请资料很不完全,缺项较多,给技术评审工作与技术注册带来困难。以下是在兽用生物制品技术审评过程中的一些做法、基本要求,希望能与兽用生物制品研究工作者共同学习、讨论与提高。

1　国家对兽药的管理要求1.1　《兽药管理条例》　以下简称《条例》,涉及新兽药研制和注册的内容共5条,即第6～10条。主要内容包括研制新兽药的基本要求,新兽药临床试验管理,新兽药注册申报和审评、质量复核、批准管理等规定:1.1.1　《条例》规定研制新兽药首先要有正确的名称、标明主要成分、理化性质;1.1.2　确立研制方法、生产工艺、质量标准和检测方法;1.1.3　提供药理和毒理试验结果、临床试验报告和稳定性试验报告;1.1.4　提供环境影响报告和污染防治措施;1.1.5　研制的新兽药属于生物制品的,还应当提供菌(毒、虫)种、细胞等有关材料和资料。菌(毒、虫)种、细胞由国务院兽医行政管理部门指定的机构保藏;

1.1.6　强调对知识产权进行保护;1.1.7　基因工程疫苗制品应经农业部进行生物安全评价;1.1.8　动物用一类微生物,必须经农业部批准。1.2　《新兽药研制管理办法》(农业部第55号令)　一共六章三十条,其中共性和涉及生物制品的内容包括:1.

2.1　新生物制品研制数据基本要求　55号令第四条明确规定:研制新生物制品应提供菌(毒、虫)种、细胞株、生物组织等起始材料的系统鉴定、保存条件、遗传稳定性、实验室安全和效力试验及免疫学研究等。

第六条规定:使用一类病原微生物,应按照《病原微生物实验室生物安全管理条例》和《高致病性动物病原微生物实验室生物安全管理审批办法》等经农业部批准,并在取得《高致病性动物病原微生物实验室资格证书》的实验室进行试验。

同时还应提供研制单位基本情况、研究目的和方案、生物安全防范措施等书面资料。必要时,由农业部指定参考实验室对微生物菌(毒、虫)种进行风险评估和实用性评价。1.2.2　临床试验审批　申请人在完成新生物制品实验室基础试验数据研究后,应向农业部提出临床试验申请,申请时应按照55号令第八条要求提供9份资料或文件。1.2.3　研制单位的基本情况　人员、仪器设备、资质、技术水平等。1.2.4　生物安全　污水处理、废气、噪声、固体物处理等材料。1.2.5　主要研究资料1.2.5.1　生产、检验用菌(毒、虫)种背景、来源、系统分离鉴定资料以及活疫苗毒力返强试验报告;

1.2.5.2　种子批建立试验报告,包括原始、基础、生产种子批以及保存条件、期限;

1.2.5.3　生产用细胞的研究资料,包括原始、基础、生产细胞库建立以及保存条件、期限;

1.2.5.4　生产工艺研究报告;

1.2.5.5　免疫学研究资料:3批疫苗实验室的效力试验及同类疫苗的比较试验报告,至少1批疫苗的最小免疫量试验报告,至少1批疫苗免疫程序、抗体消长规律;3批疫苗实验室安全试验报告(单剂量)和单剂量重复、多剂量安全试验报告;3批免疫持续期试验报告;3批疫苗的(数量、批号)保存期试验报告。

1.2.6　规程　制品制造及检验试行规程(草案)。

1.2.7　标准　质量标准及质量标准起草说明。

1.2.8　标签和说明书　标签、使用说明书和内包装设计样稿。

1.2.9　中间试制总结报告　兽药G M P条件下生产5～10批中试制品,并提供5～10批中试制品的检验报告单(中试单位盖章、质检人员签字)。

1.3　《兽药注册办法》(农业部第44号令)　共计九章四十五条。其中第二章增加新兽药临床试验方案、资料、审批;注册资料应完整、规范,数据真实、可靠;承诺不侵犯知识产权;引用资料应注明期刊名称、页码;监测期内基因制品未通过生物制品安全评价,材料不符合要求等情形,不受理注册。注册方式分为:新兽药注册、进口注册、变更注册、再注册(2004.11.15发布,2005.01.01实施)。

根据《条例》和《兽药注册办法》的规定,农业部同时制定了442号公告,2005年1月1日起施行。内容包括:《兽用生物制品注册分类及注册资料要求》、《化学药品注册分类及注册资料要求》、《中兽药、天然药物分类及注册资料要求》、《兽医诊断制品注册分类及注册资料要求》、《兽用消毒剂分类及注册资料要求》、《兽药变更注册事项及申报资料要求》和《进口兽药再注册申报资料项目》。

2　主要注册资料要求

2.1　预防用兽用生物制品注册资料项目(农业部第442号公告)　包括8个方面27项:一般资料1～4项;生产与检验用菌(毒、虫)种的研究资料5～10项;生产用细胞的研究资料11～13项;主要原辅材料选择的研究资料14项;生产工艺的研究资料15～18项;制品的质量研究资料19～24项;中间试制研究资料25项;临床试验研究资料26～27项。

2.2　治疗用兽用生物制品注册资料　分类:三类;资料:8大项,22小项。治疗用兽用生物制品的质量研究资料(一般资料、原材料、菌(毒)种、生产工艺、中间试制报告及临床试验资料)与预防用生物制品相同。所不同的是制品质量研究资料有所差异,即成品检验方法的研究及其验证资料;与同类制品的比较研究报告;用于实验室试验的制品检验报告;至少3批实验室制品的安全性研究报告;至少3批实验室制品的疗效研究报告;至少3批制品的稳定性(保存期)试验报告。其他基础项目、临床试验项同疫苗。

2.3　诊断制品注册资料　分类:三类;资料:11大项,21小项。诊断制品的质量研究资料(一般资料、原材料、菌(毒、虫)种、细胞、生产工艺、中间试制报告及临床试验资料)与预防用生物制品基本相同。所不同的是制品质量研究资料有所差异,即:成品检验方法的研究和验证资料;诊断方法的建立和最适条件确定的研究资料;用于实验室试验的制品生产和检验报告;敏感性试验研究报告;特异性试验研究报告;至少3批诊断制品的批间和批内可重复性试验报告;至少3批诊断制品的保存期试验报告;符合率(与其他诊断方法的比较)试验报告;人工接种动物的抗体(或抗原)消长规律的研究;与已批准上市销售的同类诊断制品进行比较的研究;用国际标准诊断试剂标化的研究。其他基础项目、临床试验项同疫苗。

2.4　兽用新生物制品试验研究技术指导原则(农业部第683号公告)　按照农业部的要求,农业部兽药评审中心组织起草了兽用新生物制品试验研究技术指导原则,2006年7月农业部以第683号公告的形式发布实施。

2.4.1　兽用生物制品通用名命名指导原则　目的:统一、规范、科学、唯一、简练与明确;原则:采用规范汉字标注病名、微生物名、毒素名(及其群、型、亚型或株名)。

2.4.2　兽用生物制品安全和效力试验报告编写指导原则　试验报告中,对试验的整体设计及其关键点,应给予清晰、完整的阐述;对试验实施过程的描述,应条理分明,应包括翔实的基础数据和分析方法,以便有关机构在必要时能够重现对关键数据和结果的分析。具体包括:安全和效力试验报告首篇,封面标题、目录、报告摘要,动物和动物设施相关资料,试验人员及签名,安全和效力试验报告正文,前言、试验目的、试验设计、试验管理,生物安全及有效性评价,材料和方法、结果、讨论、结论,参考文献。

2.4.3　兽用生物制品生产用细胞系试验研究指导原则　与哺乳动物原代细胞相比,细胞系具有突出的优势。在发达国家,细胞系已经普遍应用于兽用生物制品的生产,但我国仅在部分灭活疫苗的生产过程中使用细胞系,活疫苗的生产中尚未使用过细胞系。在将特定细胞系用于疫苗生产前,必须按规定进行全面鉴定,并建立种子批。

细胞系的应用原则:如果一种病毒能够在已经建立的、以种子批制度为基础的细胞系上有效地培养,则不应使用任何哺乳动物原代细胞。细胞系一般由动物肿瘤组织或正常组织传代转化而来,可悬浮培养或用载体培养,能大规模生产。这些细胞可以无限传代,但到一定代次后,致瘤性会增强。所以对生产用细胞系应进行严格检查。

兽用生物制品生产中使用的任何细胞系,均需得到农业部的批准。

细胞系种子批的建立:原始细胞库、基础细胞库、工作细胞库。细胞库的管理:对基础细胞库和工作细胞库,都应详细记录细胞的代次、安瓿的存放位置、识别标志、冻存日期和库存量;建议将基础细胞库和工作细胞库分别放置在生产区中相距较远的两处、多个容器存放,以防意外,避免细胞系丢失。非生产用细胞严格与生产用细胞分开存放。

一般情况下,不能用基础细胞库细胞传代20代以上进行疫苗生产。如果将这种代次范围之外的细胞用于生产,应通过进一步的试验证明,生产用细胞的生物学特性和纯净性与基础细胞库细胞基本一致,并应证明使用这些细胞对疫苗生产无有害影响。

细胞系的检验:基础细胞库细胞和最高限制代次细胞、显微镜形态检查、细菌和霉菌检验、支原体检验、病毒检验、细胞鉴别、胞核学检查、致瘤和致癌性检验。

2.4.4　兽用生物制品菌(毒、虫)种试验技术指导原则　兽用生物制品制造以种子批系统为基础,种子批分为原始种子、基础种子、生产种子三级。主要内容包括:原始种子:来源清楚、特性明确、免疫原性良好、纯净,用于制备基础种子;基础种子:明确特定代次、经过全面鉴定、生长特性良好,用于制备生产种子;生产种子:明确使用代次、达到一定数量规模,用于制备疫苗;种子批的建立方法;基础种子代次的确定;基础种子的鉴定:特性试验、含量测定、安全或毒力试验、免疫抑制试验(如果适用)、毒力返强试验(如果适用)、免疫原性(或最小免疫剂量)试验;种子批检验:纯净性检验、支原体检验、鉴别检验;种子批保存、管理等。

2.4.5　兽用生物制品菌(毒、虫)种毒力返强试验技术指导原则　评价活疫苗毒力返强试验应经靶动物连续传代后进行毒力或遗传稳定性试验,主要内容包括:

试验设计:试验动物品种、日龄、数量,接种时间、途径和接种量,传代方法,观察内容和时间,微生物分离鉴定方法,以及传代后返强程度的评价标准。

试验动物:试验用动物应为S P F级(鸡)或易感靶动物。

传代方法:微生物易感途、寄居组织或含菌(毒)量最高的组织;禁止体外增殖后传代。

适宜接种剂量:确保菌(毒)种在动物体内充分增殖、分离到并能继代。

试验程序:制订试验方案、接种、分离、鉴定,制定毒力返强试验结果判定标准。传代次数一般应不少于连续5次(代)。

2.4.6　兽用生物制品实验室安全试验技术指导原则　兽用新生物制品安全性是考察其质量的最重要指标之一,实验室至少应对三批制品进行最小使用日龄靶动物、各种接种途径的一次单剂量的安全试验;对靶动物一次单剂量重复接种的安全试验和对靶动物一次超剂量接种的安全试验;如制品用于怀孕动物,还应考虑对怀孕动物的安全试验。主要内容包括:

生物安全条件:实验室及动物实验必须经过国家权威机构认证,符合有关标准。

实验动物应是普通级或清洁级,必要时应使用S P F级动物;试验中应使用敏感性最高的品系,应使用最小使用日龄的动物进行试验。

每批制品所用动物一般应不少于20只(头),来源困难或经济价值高的动物一般应不少于5只(头),鱼、虾应不少于50尾。

试验设计:试验方案,制品种类、配方;动物品种、来源、日(月、年)龄、性别;分组、对照组设置、每组数量;实验日期、管理和观察方式,结果的判定方法及标准等。

安全试验内容和方法:单剂量接种的安全试验、单剂量重复接种安全试验、超剂量接种的安全试验(灭活疫苗为使用剂量2倍,活疫苗为使用剂量10～100倍)、对怀孕动物及产蛋鸡的安全试验、对非靶动物或环境安全试验、基因工程制品须按农

业部有关机构规定进行安全评价,并持有相关证明。其他安全试验包括非生物源性物质,如矿物油佐剂、免疫增强剂等。

2.4.7　兽用生物制品实验室效力试验技术指导原则　效力是考察兽用生物制品最重要指标,至少以3批制品通过某种途径对每种靶动物进行接种并试验;用于效力试验的实验室制品的批数、批号、批量,试验负责人和执行人,试验时间和地点,应详细记录。兽用生物制品效力主要通过实验室效力试验和临床效力试验加以证明,主要内容包括:实验室效力试验条件:实验室及动物实验必须经过国家权威机构认证,符合有关标准。

实验动物应是普通级或清洁级,必要时应使用S P F级动物;试验中应使用敏感性最高的品系,应使用最小使用日龄的动物进行试验。

每批制品所用动物一般应不少于20只(头),来源困难或经济价值高的动物一般应不少于5只(头),鱼、虾应不少于50尾。

实验室效力试验一般使用靶动物进行,规模化生产作效力检验使用小型实验动物或替代动物(如啮齿类动物)进行。

对制品的要求:生产用菌(毒、虫)种、制品组成、配方和成分含量等符合规程中最低标准。

对攻毒用强毒株的要求:应使用国家标准强毒株,必要时增加使用当时的流行株。使用一类病原微生物的,应按有关规定事先获得农业部批准。

试验设计:试验方案,制品种类、配方;动物品种、来源、日(月、年)龄、性别;试验分组、对照组设置、每组数量;实验日期、管理和观察方式,动物发病或保护判定标准,最终结果的判定方法及标准等。

实验室效力试验的内容及方法:靶动物免疫攻毒试验;稳定性实验;免疫持续期试验;免疫动物抗体效价与攻毒保护力平行关系试验;不同血清型或亚型间的交叉保护力试验;靶动物效力检验与替代敏感小动物效力检验平行关系的研究;子代通过母源抗体获得被动免疫力的效力试验;不同接种途径的效力试验包括注射(皮下、皮内、肌肉、腹腔、穴位)、口服(滴口、饮水、拌料等)、点眼/滴鼻、气雾、刺种、浸泡等动物体内抗体消长规律试验。

2.4.8　兽用生物制品稳定性试验技术指导原则　兽用生物制品稳定性试验是在规定的保存期内,质量不低于规定标准。每种注册制品资料必须提供至少3批实验室保存期试验报告。

样品选择:稳定性试验制品生产过程、配方、保存条件及使用包装容器等应与工业化生产的制品一致。

稳定性试验主要内容包括:性状:性状指标,无统一规定,但应包括颜色、p H值、粘度、剂型、浑浊度和溶解性;真空度:对于冻干的制品,在稳定性试验中,应进行真空度的测定;效力检验:3批制品效力试验是考察稳定性最重要的指标。效力检验的方法应与成品效力检验一致;以及其他内容如制品的纯度、冻干制品的水分含量、添加物(如稳定剂、防腐剂、乳化剂或赋形剂)等。

实验室、实验动物等要求与效力试验要求基本一致。

兽用生物制品保存期,试验要求至少比实际保存期多3个月时间,如保存期12个月,试验应做到15个月。期间应分阶段进行检测,如1、3、6、9、12、15个月或1、6、12、15个月的时间进行试验。

2.4.9　兽用生物制品临床试验技术指导原则　临床试验主要考察新生物制品的安全、效力、稳定性、免疫持续期是否与拟定的质量标准一致,是否达到质量标准要求。申请临床试验的核心文件是:临床试验申请表、临床试验方案和临床试验协议(合同) (地方政府兽药行政主管部门批准)。

临床试验方案主要内容应包括:①试验目的以及临床试验的标题、时间、地点;②试验负责人、参加人员(要求签字)及联系电话;③各项试验预期进度,设置合理分组、对照,制定与试验方案一致的临床试验记录表格;④试验动物数量应符合442号公告要求;⑤使用的中试制品数量、批次(在相应兽药G M P条件下生产5～10批);⑥安全性试验评价方法是否与制品的特性相符;⑦是否有合适的生物安全防范措施;⑧效力试验评价方法是否与制品的特性相符;⑨试验结束处理,意外情况的应急处理方式。

协议主要内容应包括:①双方单位名称;②试验目的、方法;③试验操作步骤、细则、要求;④试验制品名称、数量与批号;⑤试验动物品种、数量与要求;⑥试验场地与范围;⑦试验记录、不良反应处理要求;⑧双方的责任与任务、分工;⑨未尽事宜处理方式;⑩协议(合同)签字、生效方式等。

2.4.10　兽用诊断制品(免疫诊断试剂盒)试验研究技术指导原则　兽用免疫诊断试剂盒是一类特殊的兽用生物制品,其研制过程和申报资料项目要求具有其特殊性。

兽用免疫诊断试剂盒的主要技术指标包括:

敏感性:一般以已知发病动物的阳性率来表示。通过与公认的确诊方法(H I、S N、C F、病原分离、培养以及解剖等)比较确定其敏感性,同时要确定试剂盒的最低检出量。最低检出量一般以抗体滴度、抗原的微克数、变异数以及其他适当的测定方式表示。这种检测方法应当包括几种已知的阴性、弱阳性、强阳性血清或抗原制品。

特异性:一般是用对已知无病动物的阴性率来表示。对抗体检测试剂盒,应通过检测与目标疾病存在交叉反应的相关病原免疫的动物血清或自然感染血清的交叉反应来确定;对抗原诊断试剂盒,应通过检测与目标疾病存在交叉反应的抗原的交叉反应来确定。

重复性:一般以变异系数表示。即用试剂盒对已知的阴性、弱阳性、强阳性样品进行反复测定,计算测定结果的变异系数,确定试验的重复性。变异系数必须在可接受的范围内。

适应性:是指在不同环境条件下试剂盒的可靠性,一般应在具有不同地理位置代表性的3个以上实验室对已知样品进行试验,以确定试剂盒对不同环境条件的适应性。

试验设计:试验项目、试验批数、试验数据及主要技术指标。

基础种子的鉴定:种子批纯净性应对种子批进行细菌/杂菌、支原体、外源病毒等检验和适宜保存条件。

抗原性:生产种子批不同代次(特别最高代次)的抗原性及测定方法和标准,人工合成或基因重组技术制备抗原,应进行合成方法或不同序列抗原比较试验。

特异性(血清特异性、免疫特异性):应测定基础种子的特异性,并确定方法和标准。

生产工艺、抗原制备工艺:培养方法、接种量、收获时间、浓缩纯化方法、效价及特异性测定、标化方法及标准;抗体(试验抗体、参考抗体、指示性抗体等)的制备工艺:实验动物种类、免疫剂量、途径、次数、采血时间、纯化方法与标记方法、效价和特异性测定方法及标准。

诊断试验条件筛选:载体、配套试剂(稀释液、底物、终止液等)、反应时间等。

成品检验:性状检验、无菌检验、特异性、敏感性,应确定试剂盒的包装及内容物的外观性状、装量检验方法和标准。

消长规律研究、保存期试验、中试生产、临床试验、试剂盒的组装等其他指标。

3　生物制品临床试验、注册、技术评审审查工作流程3.1　临床试验

3.1.1　申请人完成制品的实验室研究,首先要报临床试验审批。资料要求:预防用疫苗27项(治疗用制品22项,诊断制品21项)以及临床试验申请表、方案、协议(合同)等,向农业部行政审批综合办公大厅申报,由相关部门审查、批准。

3.1.2　完成临床试验后,应向批准机关提交已批准的临床试验方案和总结报告。

3.2　申请注册

3.2.1　形式审查　申请人完成实验室研究和临床试验后,便可以填写注册申请表向农业部行政审批综合办公大厅申请注册,大厅受理后,由农业部兽药评审中心做形式审查。

3.2.2　受理　形式审查合格后,兽药评审中心向行文提出受理建议,大厅正式受理,否则不受理。要求提供25份资料。

3.3　评审工作

3.3.1　技术审查　接到受理的注册申请资料,由处长交承办人办理,承办人约请主审专家审查。主审专家根据442号公告要求,详细审阅并提出审查意见(填写审查意见表)。

3.3.2　请示召开评审会议　由承办人起草会议请示,处长核稿、中国兽医药品监察所办公室(所办)审核,报农业部兽药评审中心主任(所长)批准。3.3.3　召开评审会议　评审会议分初审和复审,由专家组长主持,承办人介绍制品的受理情况、几次评审的经过与主要意见;主审人介绍对制品的审查意见;集体讨论,形成评审意见,并记录在案,由承办人、主审专家、专家组长和评审处处长共同签字负责。复审会议形成的结论性意见,必须按工作程序进行投票。

3.3.4　报告评审意见　会议形成的评审意见,由承办人依据记录与审查意见表起草正式函件,经处长、所办审核,中国兽医药品监察所所长(主任)签发(批准)报出。

3.3.5　农业部审批　农业部根据专家审查意见,由兽医局办理公告,局长审查、部长签发(批准)后正式发布,并颁布新兽药证书,由农业部行政审批综合办公大厅发出。

4　适时把握评审规则与注意事项

4.1　分清职责受理、技术评审与审批三分开原则

农业部兽医局主管兽药注册评审工作,负责各

项管理规定的制定与解释、检验任务书下达、专家管理等;农业部行政审批综合办公大厅负责注册资料受理、发放通知与各项审批决定;农业部兽药评审中心只负责技术评审、中国兽医药品监察所生物制品的质量复核检验;中国兽医微生物保藏中心负责菌(毒、虫)种、细胞株和标准物质的接收任务。4.2　严格执行时限　形式审查10个工作日;兽药评审期限120个工作日;申请人补充资料期限120个工作日;质量复核检验期限120～150个工作日;生物制品临床试验审批期限60个工作日。

4.3　召开初(复)审会议条件　收到申请注册的制品达到5个以上(一般10～20个),时间一般不超过1个月(召开一次评审会议/月);参会专家10～15人;从专家库按专业随机选择;保持主审专家的相对连续性。

4.4　主审专家人数　安排主审专家人数,一般情况下2人,特殊情况下安排3～4人,同时考虑以老带新和非专家库的专业人才。

4.5　着重初审复审把关　注册资料技术审查重在初审,要求专家一次性把问题找够、把资料缺项提够,尽量避免来回行文、令申请人无所适从的事情发生;复审时以上次评审意见、质量复核检验、验证试验结果为依据,严把质量关。

4.6　投票方式　将无记名投票改为记名投票;投反对票,说明理由;记录存档,长期保存;2/3以上票数同意视为通过。

4.7　根据领导批示适时安排快速评审　对重大动物疫病防疫急需或其他特殊的兽药注册制品,建立快速评审通道。接到重大动物疫病防疫急需或其他特殊的兽药注册制品评审任务,立即启动快速评审通道,做到第一时间安排评审,第一时间报出评审意见。同时评审技术要求不降低,评审步骤不减少,评审重点是安全、有效、质量可控。

4.8　双三级审核意见　对申请注册的资料作出结论性意见,报出审查意见要经过双三级审核(主审专家、专家组长、全体与会专家/承办人、处长、所长(主任)审查签字)。

4.9　回避制度　如果某位专家是被评审兽药的研制参与者、指导者,或研制单位的领导者,或参与了相同品种的研制开发者,或与被评审兽药的申报单位、个人有任何其他利益关系者以及存在可能影响到科学、公正评审的其他情况,都应回避。

4.10　保守秘密　保守评审工作秘密分为两个方面,一是保守技术资料秘密,收到注册资料严格保管、不寄送、不得外传、不得用于开发或它用,专家审查完毕,马上收回,必要时集中销毁;二是要求与会者不得透露会议日程安排,讨论情况,谁是主审、组长等信息,尤其是某某意见等。

4.11　科学、公正、实事求是、一视同仁　专家对所有注册资料都要求必须符合442号公告,所有资料一律平等看待。比如禽流感疫苗(H9)要用流行毒株攻击;申报P R R S活疫苗要提供与V R2332株特定基因片段进行比较(高度同源99%,如没有其他证据,退审);狂犬病疫苗判定标准要符合O I E标准,攻击菌株要用流行毒,且对照应80%以上死亡;金丝桃素评价、兽用诊断制剂着重疗效/特异性、敏感性、符合率和验证实验结果。

4.12　公开透明接受社会监督　兽药评审受理、发布完全公开,评审过程、评审意见是在一定程度上公开、透明,严格执行程序,接受社会监督,保持廉洁。

4.13　设立注册申请退审程序　评审中需要补充资料的,申请人应在6个月内补齐有关数据,逾期未补正的,视为自动撤回注册申请。

4.14　样品检验　初次样品检验不合格的,申请人可以再送样复核检验一次,仍不合格的将不予批准注册。

4.15　提供服务搭建交流平台　为推动兽药研制开发,提高企业研发能力,必要时给申请人提供解释、说明、答辩的机会,以促进沟通与交流。既增进了评审专家对申报人真实情况的了解,使不清楚问题得到当面答复,也避免了文件来回反复和理解上的偏差或误会。

综上所述,兽用生物制品注册申请技术资料准备与申报,是一项政策性、技术性、完整性、逻辑性非常强的系统工作。要求申报者具有较高的综合能力:理解、掌握国家兽用生物制品注册的相关法规和条款;了解、熟悉国内外兽用生物制品发展概况、具有较丰富的专业知识和实际工作经验,试验设计要求项目齐全、科学客观、试验数据真实可靠、整理资料系统完整,制定的标准要有实验依据;还应具有较强的写作能力,文字精练、简明扼要、有逻辑性、前后一致。以上要求,是本人通过学习《条例》和相关配套法规、规章,并结合实际在工作中的一些体会,也是新生物制品研制和注册技术资料准备的最基本要求,不妥之处,欢迎批评指正。

兽药制度休药期制度动物养殖场兽药、兽用生物制品管理制度

动物养殖场兽药、兽用生物制品管理制度一、贯彻预防为主的方针。二、进行预防、治疗、诊断时使用的兽药，应来自具有《兽药生产许可证》和产品批准文号的生产企业，所用兽药标签符合《兽药管理条例》规定。三、疫苗等生物制剂符合“兽医生物制品质量标准”要求，并按规定运输、保管和使用。四、杜绝使用镇痛药、镇静药、中枢兴奋药、化学保定药及骨骼肌松驰药。五、慎重使用经农业部批准的拟肾上腺素药、平喘药、抗（拟）胆碱药、肾上腺皮质激素类药和解热镇痛药。六、坚持科学用药，严格遵守规定的用法、用量。七、严格遵守药物安全使用规定和休药期规定。八、建立并保存全部购药、用药记录。九、禁止使用人用药物和兽用药物原粉。十、禁止使用未经国家批准或已经淘汰的兽药。动物养殖场兽用药品休药期制度一、兽药保管员在新购药品时，依据发票查清件数，根据产品保管要求分类存放，如有过期药品及时销毁。二、各车间取药必须凭处方取药，由兽医、防疫员开处方，主管兽医签字方可取药，所有处方药司药员必须凭执业兽医师签字发药。三、生物制品，如疫苗、血清、类毒素等必须严格执行冷链制度，需要低温保存的药品必须用保温箱装取，并做到随用随取。四、使用饲料添加剂，应具有农业部颁发的饲料添加剂生产许可证的正规企业生产的，并具有产品批准文号。五、不得在饲料中直接添加兽用原料药，不得使用国家禁止使用的违禁药物。

六、配合饲料中有害物质及微生物含量符合GB13078规定。七、严禁使用国家《无公害食品、生猪生产使用准则》规定中的禁用品。八、严格执行兽药休药期，60kg以上生猪使用了有休药期的兽药必须作好记录并单独饲养，达到休药期之后方可出售，产蛋期的禽类，产乳期的乳用药物、使用兽药，必须严格执行弃蛋期和弃乳期，并作好记录。

兽用生物制品及分类

兽用生物制品的分类与使用一、兽用生物制品的分类兽用生物制品指应用微生物学、寄生虫学、免疫学、遗传学和生物化学的理论和方法制成的菌苗、疫苗、虫苗、类毒素、诊断制剂和抗血清等制品。用于预防、治疗、诊断畜禽等动物特定传染病或其他有关的疾病。我国现生产的品种已有近200个，最常用的有几十个品种，按照其用途分为以下三大类：（一）预防用生物制品包括疫苗、菌苗、虫苗和类毒素。 1.疫苗疫苗是利用病毒经除去或减弱它对动物的致病作用而制成的。疫苗可分为两类：一类是活毒或弱毒疫苗。制成这种疫苗的病毒毒力必须是减弱了的，没有致病能力，也不会使动物发生严重反应。如猪瘟兔化弱毒冻干疫苗、鸡新城疫活疫苗等。另一类是死毒疫苗或灭活疫苗。制成这种疫苗的病毒已被化学药品或其他方法杀死或灭活。如猪口蹄疫O型灭活油佐剂疫苗、鸡产蛋下降综合征灭活疫苗等。 2.菌苗菌苗是利用病原细菌经除去或减弱它对动物的致病作用而制成的。菌苗可分为两类：一类是毒力减弱的细菌制成的活菌苗，如Ⅱ号炭疽芽胞苗、布鲁氏菌Ⅱ号活菌苗等；另一类是用化学方法或其他方法杀死细菌制成的死菌苗，如猪丹毒灭活疫苗、鸡大肠杆菌病灭活疫苗等。 3.虫苗虫苗是利用病原虫体除去或减弱它对动物的致病作用而制成的。常将菌苗、疫苗、虫苗通称为疫苗。 4.类毒素某些病原细菌，在生长繁殖过程中产生对动物有害的毒素，用甲醛等处理后除去它的有害作用，使动物注射后产生抵抗该细菌的能力，这类处理过的毒素，叫类毒素，如破伤风类毒素。（二）治疗用生物制品包括抗血清和抗毒素。 1.抗血清动物经反复多次注射某种病原微生物时，会产生对该病原微生物的高度抵抗能力。采取这种动物的血液提出血清，经过处理即可制成抗

美国兽用生物制品注册管理机构

美国兽用生物制品注册管理机构美国的兽用生物制品与兽用化学药品、抗生素等的注册，分别由不同机构进行管理。美国农业部（U.S. Department of Agriculture，USDA）被授权来确保所有在美国生产的兽用生物制品必须有效、无污染以及无危害。美国农业部部长被授权行使签发制品生产许可证的权力[9] 。制品的注册管理，由美国农业部动植物检疫署（Animal and Plant Health Inspection Service，APHIS）下属的兽医局（V eterinary Services，VS）具体完成。 VS下设兽医生物制品中心（Center for Veterinary Biologics，CVB）和国家兽医局实验室（National Veterinary Services Laboratories，NVSL）。 NVSL由4个实验室构成，其中3个实验室位于衣阿华州，另一个位于纽约梅岛（外来动物疫病诊断实验室）。NVSL主要负责国内和外来动物疫病的诊断、疫病控制和净化计划的诊断支持、进出口动物的检疫、培训工作和对指定疫病进行实验室确认等工作。 CVB下设许可证和政策发展管理部门（Licensing and Policy Development，CVB-LPD）、监督检查管理部门（Inspection and Compliance，CVB-IC）和兽医生物制品中心实验室（Center for Veterinary Biologics Laboratories，CVB-L），分别负责兽用生物制品注册过程中各阶段的审批和监督检验等工作。2003年3月，CVB对下设部门进行了重新调整，将CVB-LPD与CVB-L 合并为一个部门——“政策、评估和许可证管理部门（Policy，Evaluation and Licensing，CVB-PEL）”。 CVB下设各部门的具体职责如下：（1）CVB-PEL负责建立发证标准，并审核所有发证前的文件、制品的检验方法和标签；发放、停止或撤回许可证；建立检验方法，制备参考标准品及试剂；执行发证前和日常监督中的检测工作，对有田间使用问题的制品进行检测等。该机构可细分为“许可证和政策管理部门”（原CVB-LPD）和“评估管理部门”（原CVB-L）。“许可和政策管理部门”的主要功能是：加强“病毒－血清－毒素法（Virus-Serum-Toxin Act，VST）”[9]的执行；审核生产设施申请和生物制品生产许可证的申请；审核进口生物制品许可的申请；建立许可证发放、检测和许可要求及其程序；审核与许可证发放相关的生产方法、标签及其支持性文件。“评估管理部门”的主要功能是对用于诊断、预防和治疗的制品进行检测，以确保制品的纯净、安全、有效等，具体包括发证前的检测、建立检测方法、制备检测参考标准品和发证后的监督检验等。（2）CVB-IC负责建立和执行管理程序，保证制品生产和流通的合法化；检查生产的设施、方法和记录；调查违法情况和用户投诉情况等。具体包括：确保制品的生产和储存符合VST的要求；定期对所有生产厂进行未事先通知的详细检查；将生产企业上报的每批产品的检验报告与CVB-PEL的检测结果相比较，对每批符合要求的产品进行审批；委派监督人员对违规或违法行为进行调查；协助CVB-PEL完成许可证发放过程中的部分审查工作，如检查生产设施、观察田间试验并将检查和观察结果及建议提交CVB-PEL。上述各管理机构模式图见下表。

兽用生物制品管理制度范本精选

兽用生物制品管理制度范本精选公司兽药销售工作必须遵守《兽药管理条例》、《兽药经营质量管理规范》《新疆维吾尔自治区兽药经营质量管理规范实施细则》等法律法规和公司相关管理规定。公司凡与兽药相关的部门、岗位必须严格遵守兽药销售管理制度。 1、兽用生物制品销售要由销售内勤根据业务员订货单微机打印三联销售出库凭证。销售出库凭证要载明兽用生物制品商品名、通用名、批号、规格、生产单位、购货单位、销售数量、销售日期等。销售内勤电脑保存销售信息，并将第一联交会计与业务员对账。 2、业务员凭销售出库凭证到仓库提货。库管员要遵循先进先出的原则按批号和有效期先后给予出库。并留存销售出库凭证第三联作为出库和记录。业务员在出库凭证上签字。 3、出库时库管员和质量检验管理员要对出库产品质量进行逐一检验。有外观破损超期或其它任何质量问题的一律不准出库销售。 4、零盒或零支药品要分类，按运输保管要求打包。兽用生物制品必须装疫苗保温周转箱加冰袋或冰瓶密封避光运输，并建立记录。 5、兽用生物制品送到客户处要现场按销售出库凭证一一点验，核实产品数量及相关信息。并将销售出库单第二联交客户作为购货凭证备查。业务员要把生物制品放到客户指定的保存仓库内摆放整齐。 6、业务员送货必须结算现款，不得赊销。 7、业务员送货回公司当天或第二天必须与财务部会记核对销售帐，并交回货款。第一条为进一步加强兽用生物制品管理工作，根据《兽药管理条例》、《兽药管理条例实施细则》，制定本规定。

第二条本规定适用于在我国境内从事生产、经营、使用兽用生物制品的单位和个人。第三条开办兽用生物制品生产企业必须报所在省、自治区、直辖市畜牧行政主管部门和农业部审核同意后方可列项目计划。开办生产兽用生物制品的“三资企业”必须在确定意向之前报所在省、自治区、直辖市畜牧行政主管部门和农业部批准后，方可确定意向。第四条现有兽用生物制品生产企业，应按照《兽药生产质量管理规范》(简称GMP)的要求，制定切实可行的技改方案并尽快实施，对确无条件进行改造的兽用生物制品厂要逐步转向生产其他产品，逾期达不到GMP要求的兽用生物制品生产企业，农业部将明令其停止生产兽用生物制品。第五条兽用生物制品生产企业应加强和健全质量检验监督检查，配备必需的检验设备和技术人员，严格按照国家标准从事生产和检验，严禁出售不合格产品。生产企业监察室(质检室)主任具有质量否决权。第六条鼓励和支持兽医科研、教学及其他单位研究兽用新生物制品。兽用新生物制品的研究、中试及区域试验，必须严格遵守《兽用新生物制品管理办法》的规定。严禁未经试验所在省、自治区、直辖市畜牧行政主管部门批准，擅自用“中试”产品进行扩大区域试验。第七条提倡和鼓励研究单位通过有偿转让、有偿服务或技术入股等多种形式与兽用生物制品生产企业横向联合。第八条农业科研、科学单位生产兽用生物制品必须遵守《生物制品生产车间管理办法》的规定。上述单位生产的兽用生物制品试产品批准文号及产品批准文号一律由农业部畜牧兽医司核发，严禁生产和销售无批准文号产品。严禁不符合《生物制品生产车间管理办法》规定的任何单位生产兽用生物制品。第九条“三资企业”的产品批准文号由农业部畜牧兽医司核发。

兽用生物制品管理制度

兽用生物制品管理制度第一条人员着装管理和个人卫生管理制度一、保持良好的个人卫生习惯，坚持个人卫生四勤（勤洗手、剪指甲；勤洗澡、理发；勤换衣服、被褥；勤换工作服、帽）做到个人卫生整洁。二、工作人员工作时间要保持服装干净整洁。三、库房管理人员进出冷库要注意穿防护服装，做好个人防护。四、每年对直接接触兽用生物制品的人员进行健康检查，并建立健康档案，患有可能污染兽用生物制品的疾病的人员应当调离直接接触兽用生物制品的岗位。第二条兽用生物制品出入库核对制度一、兽用生物制品入库时，首先由质量管理员进行质量核对，质量合格后由库房保管员进行实物核对，出库时由库房保管员进行核对；二、质量管理员进行质量核对，逐批、逐品种核对生产单位、批准文号、标签、说明书、中国兽用生物制品监查所的批签发证明、包装质量、生产批号、出厂日期和有效期，填写《兽用生物制品验收记录》，对具有特定管理要求的兽用生物制品，要核对有关证明和文件。不符合规定的兽用生物制品不得入库或者出库；三、库房保管员进行实物核对，首先按生产单位提供的随货同行单内容进行核对，然后按购进记录要求记录的内容对购入的每一批兽用生物制品都要进行逐批检查验收，填写《兽用生物制品经营单位购进记录》；四、库房保管员进行出库核对时，要按出库单和销售记录要求记录的内容，对售出的兽用生物制品进行逐项检查、核对，并建立真实、准确完整的《兽用生物制品经营单位销售记录》；五、做好真实、准确、完整的检查验收核对记录，记录至少保存至兽用生物制

品有效期后二年。第三条兽用生物制品订购制度一、严格按《河北省动物防疫条例》第六条和第九条的规定，全省动物防疫所需的计划免疫和强制免疫用兽用生物制品，全部由省动物疫病预防控制中心统一订购，省、市、县、乡逐级供应；二、订购国内兽用生物制品应当为中国合法兽用生物制品生产企业生产的，并依法取得产品批准文号、具有批签发证明的兽用生物制品；三、订购的进口兽用生物制品应当为国外企业依法在国内设立的销售机构或者依法委托的国内代理机构销售的合法产品，并取得进口产品注册证书的合法产品；四、单位定购的兽用生物制品应保存生产单位的供货凭证，建立真实、完整的采购记录；五、采购记录应当载明兽用生物制品通用名称、批准文号、批号、规格、有效期、生产厂商、供货单位、购入数量、购入日期、经手人或者负责人以及国务院兽医行政管理部门规定的其它事项；第四条退回和不合格兽用生物制品管理制度一、退回兽用生物制品产品管理规定 1、质量负责人会同仓库管理人员对退回兽用生物制品按兽用生物制品验收制度进行逐批验收； 2、退回兽用生物制品应先存放于待验区，确认无质量问题后，移入合格品区； 3、怀疑兽用生物制品产品有内在质量问题时，应将退回兽用生物制品送有关部门检验； 4、不合格的退回兽用生物制品产品按不合格兽用生物制品处理规定处理。二、不合格兽用生物制品管理规定

生物制品生产用原材料及辅料的质量控制规程推荐WORD范文

生物制品生产用原材料及辅料的质量控制规程生物制品是采用生物技术制备而成的具有活性的药品。生物制品的生产工艺复杂且易受多种因素影响，生产过程中使用的各种材料来源复杂，可能引入外源因子或毒性化学材料；产品组成成分复杂且一般不能进行终端灭菌，产品的质量控制仅靠成品检定难以保证其安全性和有效性。因此，对生物制品生产用原材料和辅料进行严格的质量控制，是降低制品中外源因子或有毒杂质污染风险，保证生物制品安全有效的必要措施。本规程是对生物制品生产企业在生物制品生产过程中使用的原材料和辅料质量控制的通用性要求。一、生物制品生产用原材料生物制品生产用原材料系指生物制品生产过程中使用的所有生物材料和化学材料。本规程所述原材料不包括用于生物制品生产的起始原材料（如细胞基质、菌毒种、生产用人血浆和动物免疫血清等） 1.分类按照来源可将生物制品生产用原材料分为两大类，一类为生物原材料，主要包括来源于微生物，人和动物细胞、组织、体液成分，以及采用重组技术或生物合成技术生产的生物原材料等；另一类为化学原材料，包括无机和有机化学材料。 2．风险等级分级及用于生产的质量控制要求根据原材料的来源、生产以及对生物制品潜在的毒性和外源因子污染风险等,将生物制品生产用原材料按风险级别从低到高分为以下四级，各级生物制品原材料至少应进行的质量控制要求见附表1；对于不同风险级别原材料的质量控制，应充分考虑来源于动物（或人）的生物原材料可能带来的外源因子污染的安全性风险。生产过程中应避免使用毒性较大的化学原材料，有机溶剂的使用应符合本版药典附录“残留溶剂检测”的相关要求。第1级为较低风险的原材料，为已获得上市许可的生物制品或药品无菌制剂。如人血白蛋白、各种氨基酸、抗生素注射剂等。第2级为低风险原材料，这类原材料为已有国家药品标准、取得国家药品批准文号并按照我国现行药品GMP生产的用于生物制品培养基成分以及提取、纯化、灭活等过程的化学原料药和药用级非动物来源的蛋白水解酶等。第3级为中等风险等级原材料，这类原材料为非药用，包括生物制品生产用培养基成分、非动物来源蛋白水解酶、用于靶向纯化的单克隆抗体，以及用于生物制品提取、纯化、灭活的化学试剂等。这类生物制品原材料的质量控制要求应

兽用生物制品概述

兽用生物制品概述兽用生物制品是根据免疫学原理，利用微生物、寄生虫及其代谢产物或免疫应答产物制备的一类物质。这类物质专供相应疾病的诊断、预防和治疗之用。从狭义上讲，可将用于畜禽疾病的诊断、检疫、治疗和免疫预防的诊断液、疫苗和抗血清统称为兽用生物制品。一、生物制品简史自11世纪起，我国就有峨嵋山人用天花病人的痂皮接种儿童鼻内或皮肤划痕以预防天花的记载，以后又相继传到日本和欧洲，这种种痘术被视为生物制品创制及主动免疫的雏型。1976年英国医生詹纳根据种痘术的启示，用牛痘浆或痘痂给人接种预防天花，发明了牛痘疫苗，在英语中也由牛痘（Vaccinia）而延伸为疫苗(Vaccine）。其后，法国免疫学家巴斯德在1881年及其之后的工作中，用理化方法以及生物学方法，减低病原微生物毒力，相继研制成了用减毒株制成的炭疽芽孢苗、连续通过兔体获得的减毒狂犬病疫苗以及减毒禽霍乱和猪丹毒，为免疫学和生物制品学奠定了基础。1889年耶森等从白喉杆菌培养物滤液中分离到白喉菌素，免疫小鼠和家兔后在血清中发现有中和白喉菌素的物质，从而创制了抗毒素血清，用于治疗感染，使之获得被动免疫，这一血清学的发现为以后制备各种被动免疫血清提供了科学依据。贝菲福和科勒在1898年提出制造灭活苗的方法。罗曼在1923年用加热或福尔马林溶液使一些细菌的蛋白毒素（如破伤风毒素）失去毒性，但免疫原性不变，并命名为类毒素，用以免疫动物获得保护。此后，又相继研制出了明矾、氢氧化铝和矿物油等作佐剂，为提高生物制品的免疫效果起到了重要作用。值得一提的是活德菲等人在本世纪30年代用鸡胚增殖鸡痘病毒获得成功，首次成功地在实验室大量增殖病毒，为病毒疫苗的研制奠定了基础。冈德氏1949年又用鸡胚组织培养技术，为生物制品的研制开辟了一个新途径。1975年科勒和密尔斯坦又创造了淋巴细胞杂交瘤技术，从而使单克隆抗体的研制得到蓬勃发展。自20世纪80年代起基因工程技术迅速发展，获得了大量基因重组疫苗和遗传工程疫苗新制品，把生物制品的研制推向了现代高新技术领域。生物制品生产工艺中应用生物发酵法大量培养细菌、细胞培养法大量增殖病毒、真空冷冻干燥技术生产活疫苗等先进技术的应用，使生物制品的生产得到了很大的发展与提高。我国从1918年起便研制出了鼻疽菌素、牛瘟血清等，开创了我国兽医生物制品的新时代。1930年上海商检局设立了兽医生物制品研究机构，生产出了牛瘟、炭疽、猪瘟及禽霍乱等高免血清及牛痘、狂犬病组织苗等。继后南京中央农业实验所畜牧兽医系、广西家畜保育科、四川家畜保育所、兰州西北防疫处、江西农学院、中央畜牧实验所以及在全国先后建立的以生产抗血清和组织苗为主的血清厂，生产为数不多的抗血清和几种疫苗。到1950年，全国共有9个兽医生物药品厂，年生产生物制品3500余万毫升，1952年组建了国家兽医生物制品监察所，制定出了我国第一部《兽医生物药品制造及检验规程》，及至80年代末，全国已有29个兽医生物制品厂，年产量达90亿毫升以上，从业人员超过万名，截止1993年国家批准的兽医生物制品标准已达138种。二、兽用生物制品分类生物制品由于微生物种类、动物种类、制备方法、毒株性状、应用对象等不同而品种繁杂。按其性质、用途和制造方法可分为疫苗、类毒素、诊断制剂、抗血清、微生态制剂等几大类。我们在此只对防制动物疫病的重要生物制品——疫苗进行讨论。

兽用生物制品经营许可审批制度(精)

黑龙江省兽用生物制品经营许可审批制度一、审批事项兽用生物制品（非强制性）经营许可。二、法定依据《兽药管理条例》第二十二条、第二十四条和《兽用生物制品经营管理办法》。三、申报条件（一）具有与所经营的兽用生物制品相适应的专业技术人员；（二）具有与所经营的兽用生物制品品种、数量相适应的贮存、运输条件；（三）具有与所经营的兽用生物制品品种、数量相适应的固定经营场所、办公用房；（四）具有与所经营的兽用生物制品相适应的质量管理机构或者人员（质量管理机构负责人或质量管理人员，必须具有药学或畜牧、兽医等相关专业大专以上学历并取得执业资格或中级以上技术职称。质量管理机构负责人或质量管理人员必须是本企业的专职人员，不得在其他企业兼职。）。四、申报需提交的材料（一）兽用生物制品经营申请报告和《兽用生物制品经营许可审批表》（审批表可从黑龙江省畜牧兽医信息网中下载）各1份；（二）企业法人代表身份证和质量管理负责人身份证（复印件）各1份；（三）质量管理机构负责人或质量管理人员学历和技术职务证明材料（复印件）1份；

（四）从事销售兽用生物制品的人员、年龄、学历、专业和技术职务（复印件）等相关资料1份；（五）管理制度文本： (1质量管理目标； (2各组织机构、岗位和人员的职责； (3对供货单位和采购兽用生物制品的质量评估体系； (4兽用生物制品采购、运输、验收、入库、储存、出库、销售、陈列等环节的管理； (5环境卫生、人员健康状况的管理； (6兽用生物制品不良反应报告等质量信息的管理； (7不合格药品和退货药品的管理； (8质量事故、质量查询和质量投诉的管理； (9有关记录、档案和凭证的管理； (10质量管理方面教育、培训、考核的管理。（六）经营企业管理记录文本： (1人员培训、考核记录； (2控制温度、湿度的设施，设备的维护、保养、清洁、运行状态的记录； (3兽用生物制品采购、验收、入库、陈列、储存、运输、销售、出库等记录； (4兽用生物制品质量投诉、质量纠纷、质量事故、不良反应等情况的记录；

生物制品质量控制

生物制品质量控制生物制品是以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传统技术或现代生物技术制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断。人用生物制品包括：细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、体内及体外诊断制品，以及其他生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节及微生态制剂等。根据生物制品的用途可分为预防用生物制品、治疗用生物制品和诊断用生物制品三大类。其起始材料均为生物活性物质；生物制品生产加工全过程是生物学过程，是无菌操作过程；有些生物制品的生产过程是有毒或有菌的过程; 生物制品多为蛋白质或多肽类物质，分子量较大，并具有复杂的分子结构, 较不稳定，易失活，易被微生物污染，易被酶解破坏。其质量控制和质量检定是采用生物学分析方法，其效价或生物活性检定有其变异性；生物制品原材料、中间品、成品、运输、贮存、甚至使用保持在“冷链”系统中；特别是预防制品使用对象不是病人，而是健康人群；生物制品的质量控制实行生产全过程监控; 特点： 1、起步晚、发展速度快，前景美好； 2、有巨大的科研价值、重大的经济效益和巨大的社会效益：因为生物制品多涉及国民的健康、长寿,社会稳定和经济的快速发展。 3、研发的产品面广，具有高速的成长性和广阔的发展空间。 2、人源性生物制品的特点: 1.效价高、医疗可靠2安全性好、不易产生副作用3稳定性好4资源有限、研究意义重 “GMP”是英文Good Manufacturing Practice 的缩写，中文的意思是“良好作业规范”，或是“优良制造标准”，是一种特别注重在生产过程中实施对产品质量与卫生安全的自主性管理制度。它是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求，形成一套可操作的作业规范帮助企业改善企业卫生环境，及时发现生产过程中存在的问题，加以改善。第一条为规范药品生产质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本规范。第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。第四条企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。 GLP（Good laboratory practice of drug) 药品非临床研究质量管理规范。GLP是英文Good Laboratory Practice 的缩写，中文直译为优良实验室规范。GLP是就实验室实验研究从计划、实验、监督、记录到实验报告等一系列管理而制定的法规性文件，涉及到实验室工作的所有方面。它主要是针对医药、农药、食品添加剂、化妆品、兽药等进行的安全性评价实验而制定的规范。制定GLP的主要目的是严格控制化学品安全性评价试验的各个环节，即严格控制可能影响实验结果准确性的各种主客观因素，降低试验误差，确保实验结果的真实性。1999年11月1日起国家食品药品监督管理局发布施行《药品非临床研究质量管理规范》。系指对从事实验研究的规划设计、执行实施、管理监督和记录报告的实验室的组织管理、工

兽用生物制品经营许可申请材料及申请表

附件兽用生物制品经营许可申请材料 1、《兽用生物制品经营许可证申请书》一式二份； 2、申请经营兽用生物制品企业工商部门预审核名称通知书； 3、申请人与兽用生物制品生产企业签订的非国家强制免疫兽用生物制品销售代理合同（原件，需标明产品名称、规格、批准文号）等内容，并附生物制品生产企业许可证、GMP证书、产品批准文号复印件； 4、直接负责的主管人员、主管质量负责人、质量管理机构负责人、质量管理人员及从事采购、保管、销售、技术服务等工作人员的身份证、学历证书、技术职称、培训及劳动合同等证明材料原件及复印件； 5、经营场所、仓库及冷库、质量检验室等产权证明或租用合同原件、复印件及实物照片； 6、设施、设备及仪器的名称、规格（型号）、数量、购置时间、生产厂家等情况，其中冷库、冰箱、冰柜等需要提供购置发票或承建合同原件、复印件及照片； 7、质量管理文件、档案，及出库入库、人员培训等相关记录各一份（附光盘一份）。 8、乡镇畜牧兽医区域站书面审查意见或书面检查验收意见。（除申请表外其余材料一份）

兽用生物制品经营许可证申请表申请单位（盖章）：申请日期：年月日受理日期：年月日中华人民共和国农业部制

填表说明 1. 本表须用黑色钢笔、签字笔填写，也可以自制，用A4纸打印，一式二份。字迹不清、项目填写不全者不予受理。 2. 企业类型：指合资企业、外国独资企业、国内企业等。 3. 经济性质：指国有、集体、私营、股份等。 4. 经营范围：指生物制品。 5. 本表所填写人员应为申请企业的专职工作人员。 6. 根据需要，本表格填写项目可另附页。 7. 兽用生物制品经营许可证由县级畜牧兽医行政管理部门审批。 8. 本表签章复印件无效。

兽用生物制品质量管理培训考试题(附答案)

兽用生物制品质量管理培训考试题（附答案）姓名：得分：一、不定项选择题：（共20题，每题1.5分） 1、质量管理部门应履行生产全过程的（AB ）职责。 A、质量管理 B、检验 C、监督 D、控制 2、GMP中规定的自检是指 C 。 A、产品质量的检查 B、生产过程的验证 C、企业内部的质量审核 D、产品质量的验证 3、公司哪些人员必须进行GMP培训？（ABC ） A.各级管理人员. B.质量检验人员 C.生产操作人员(包括维修、清洁人员) D.炊事员 4、在中华人民共和国境内从事兽药的研制、生产、经营、进出口、使用和监督管理，应当遵守的法规是（ B ）。 A、《动物防疫法》 B、《兽药管理条例》 C、《湖北省兽药管理实施办法》 5、新建、改扩建和复验企业应当在《兽药GMP证书》有效期满（B）前提交申请。 A、3个月 B、6个月 C、9个月 D、12个月 6、兽药GMP证书申请中，申请资料不存在严重缺陷但需补充资料的，书面通知申请企业在（ C ）工作日内补充有关资料，逾期未补充的，驳回申请。 A、10个 B、15个 C、20个 D、30个 7、兽药监管的主要方式有：（ABCD ） A、GMP检查验收 B、兽药监督检验 C、飞行检查 D、驻厂监督 8、产品包装盒上应注明（BC ）。 A、生产日期 B、生产批号 C、有效期至 D、以上都是 9、关于产品说明书说法中不正确的是（ D ）。 A、应注明兽用标识及兽药名称 B、应说明其接种对象 C、应标明主要成分、含量及有效期 D、产品名称可以用企业宣传名 10、批签发报告中，必须有生产企业的( ABC )签字，缺一不可。 A、质管部负责人 B、企业质量负责人 C、企业总经理 D、生产负责人

药品生产质量管理规范年修订附录生物制品

药品生产质量管理规范年修订附录生物制品文件管理序列号：[K8UY-K9IO69-O6M243-OL889-F88688]

附录3：生物制品第一章范围第一条生物制品的制备方法是控制产品质量的关键因素。采用下列制备方法的生物制品属本附录适用的范围：（一）微生物和细胞培养，包括DNA重组或杂交瘤技术；（二）生物组织提取；（三）通过胚胎或动物体内的活生物体繁殖。第二条本附录所指生物制品包括：细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理的体内及体外诊断制品，以及其它生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应当原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。第三条生物制品的生产和质量控制应当符合本附录要求和国家相关规定。第二章原则第四条生物制品具有以下特殊性，应当对生物制品的生产过程和中间产品的检验进行特殊控制：（一）生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，如细胞培养、活生物体材料提取等。这些生产过程存在固有的可变性，因而其副产物的范围和特性也存在可变性，甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基。

（二）生物制品质量控制所使用的生物学分析技术通常比理化测定具有更大的可变性。（三）为提高产品效价（免疫原性）或维持生物活性，常需在成品中加入佐剂或保护剂，致使部分检验项目不能在制成成品后进行。第三章人员第五条从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和安全防护要求的培训。第六条生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量管理中履行职责。第七条应当对所生产品种的生物安全进行评估，根据评估结果，对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的疫苗，并定期体检。第八条患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量和安全性有潜在不利影响的人员，均不得进入生产区进行操作或质量检验。未经批准的人员不得进入生产操作区。第九条从事卡介苗或结核菌素生产的人员应当定期进行肺部X光透视或其它相关项目健康状况检查。第十条生产期间，未采用规定的去污染措施，员工不得从接触活有机体或动物体的区域穿越到生产其它产品或处理不同有机体的区域中去。第十一条从事生产操作的人员应当与动物饲养人员分开，不得兼任。

生物制品的发展

我国生物制品发展摘要:首先陈述了我国生物制品的历史与发展并在客观分析我国兽用生物制品发展状况的基础上,从加强宏观管理和提高企业的竞争力两个方面提出了我国兽用生物制品的发展对策。关键词:兽用生物制品; 发展状况; 疫苗；简史；生物制品是生物工程中具有免疫特性的一种药品，它是人类历史长河中与疾病作斗争的产品。欲溯其源尚无法真切描述，只能从1912年至近期的历史简要叙之，故称简史。据公元203年(战国时期)的“黄帝内经”就有记载“正气存内，邪不可干”“邪之凑，其气必虚”，这是对免疫的最早描述。“免疫”一词首见于明朝的“免疫内方”意思是免除传染，“明朝种痘新法”即有“熟苗”的记载，用来防御天花病，2500年前我国古藉的“左传”就记载了狂犬病，并研究了它的治疗方法。“牛疫即牛瘟病”的流行曾记载于后汉永平十八年，《五行记》上。三百年前藏族同胞采用牛瘟弱毒(即自然感染黄羊含牛瘟病毒的血液作毒种)，灌服牛只预防牛瘟病，算是古老的兽医减毒疫苗。而正式有记载的中国人自办的兽用疫苗制造所是1930年，实业部青岛商品检验局王汝川教授首创的【1】。建国以来我国兽医生物制品取得了长足发展，研制了一些世界领先的兽医生物制品，对疫病防制起到很大的推动作用。如牛瘟兔化弱毒疫苗和牛肺疫兔化弱毒疫苗，消灭了我国的牛瘟和牛肺疫。1967年联合国粮农组织和欧共体认为中国C株弱毒苗（猪瘟兔化弱毒株苗）控制和消灭欧洲国家的猪瘟作出了卓越贡献。我国首创的马传贫弱毒疫苗1983年在国际马传贫学术会议上得到高度

的评价。我国研制的猪2号（S2）布氏杆菌苗和羊5号(M5)布氏杆菌苗免疫力均优于国外的19号布氏杆菌苗，安全性优于国外羊用的Reul号菌苗。仔猪副伤寒弱毒菌苗、羊痘鸡胚化弱毒疫苗、羊痘细胞苗制品均达到先进水平。我国在诊断液和菌株的选育方面也取得巨大成就，如牛鼻气管炎抗原、牛黏膜病抗原、副结核菌素诊断液等品。我国也进行了大量弱毒菌种、毒株的培育和筛选，如中国C株弱毒株(猪瘟兔化弱毒株)、马传贫弱毒疫苗株等都是我国自己选育的优秀毒株。目前，我国已形成了独立的兽医生物制品产、供、销监督检测体系，1966年农业部颁发了《兽用生物制品管理办法》。据农业部《中华人民共和国兽用生物制品质量标准》（2001年），我国兽医生物制品共有188种，其中灭活疫苗56种，活疫苗 57种，抗血清7 种，诊断制品61 种，其他制品 7 种。我国兽医制品生产企业30家，其中，有3个兽用生物制品企业通过 GMP认证，15个生产车间通过 GMP验收。同时，我国兽医生物制品发展中也存在一些问题，需要认真加以解决【2】。有专家预测,在当今和未来高科技的激烈竞争中,现代医药学及生物技术将成为时代竞争的焦点,并将占居制高点。兽用生物制品作为现代医药学及生物技术领域的重要组成部分,在有效防治动物疫病、保障畜牧业发展、促进农牧民增收、保护和增进人民健康、提高生活质量、促进经济发展和社会进步等方面均具有十分重要的作用。在21世纪的今天,兽用生物制品作为高科技生物产品,由于其科技含量高,受宏观经济的影响小,价格基本稳定,盈利水平高于社会平均利润率水平,已经成为新经济时期极具吸引力的产业。正因为如此,兽用生物制品领域成为资本投入的热点。兽用生物制品生产企业的重组、兼并与上市,有力地促进了我国现代兽用生物制品产业的飞速发展。 1我国兽用生物制品发展状况我国兽用生物制品研究和生产始于1918年创建的青岛商品检验局血清所和1919年建立的北平中央防疫处。1949年以前,我国兽用生物制品的品种很少,仅有10余种疫苗的生产与研究,且产量不大,没有统一的产品质量标准,生产设备简陋,技术水平较低。新中国建立初期,党和政府十分重视动物疫病防治工作,积极培训技术人员,加强生产技术交流,开展新产品研究,改进生产工艺,并且制订

兽用生物制品经营许可申请材料及申请表

兽用生物制品经营许可申请材料及申请表 Document number：NOCG-YUNOO-BUYTT-UU986-1986UT

兽用生物制品经营许可证申请表申请单位（盖章）：申请日期：年月日受理日期：年月日中华人民共和国农业部制填表说明 1. 本表须用黑色钢笔、签字笔填写，也可以自制，用A4纸打印，一式二份。字迹不清、项目填写不全者不予受理。 2. 企业类型：指合资企业、外国独资企业、国内企业等。 3. 经济性质：指国有、集体、私营、股份等。 4. 经营范围：指生物制品。 5. 本表所填写人员应为申请企业的专职工作人员。 6. 根据需要，本表格填写项目可另附页。 7. 兽用生物制品经营许可证由县级畜牧兽医行政管理部门审批。 8. 本表签章复印件无效。申请编号：

兽药产品质量安全追溯管理规章制度

K1+478～K1+568段左侧片石混凝土挡土墙兽药产品质量安全追溯管理制度 1、目的：为规范兽药经营秩序，确保兽药真实、可追溯，保障动物产品质量安全，便于追查质量源头，依照有关规定，制定本制度。 2、依据：部、省、市等关于兽药产品质量安全追溯工作的有关规定。 3、适用范围：兽药的质量安全追溯管理。 4、责任：质量负责人、质量管理员、采购员、营业员、保管员等。 5、内容： 5.1、公司全面实施兽药经营追溯管理工作，推进兽药经营进存销信息管理，实现兽药生产、经营、监管信息的互联互通。 5.2、公司应根据实际情况，配备相应的二维码识读设备，对经营的兽用生物制品，实行电子追溯码（二维码）标识和信息管理。并适时传送相关数据，实现兽药追溯的全程、闭合运行。 5.3、采购人员只能采购有电子追溯码（二维码）标识的兽药，并保证包材上的兽药二维码标识真实、清晰、准确，正确识别。 5.4、质量验收员对购进的兽药进行全面检查与验收，对无追溯码、不能正确识别、和识别内容与标识有差异的产品，立即通知采购人员和质量管理员处理，一律不得入库销售。 5.5、保管员对兽药进行入库、出库追溯码识别、登记管理。符合规定的，准予入库，并通知采集数据信息。对无码、不能正确识别、不完整、和识别内容与标识有差异的产品，立即放不合格处，一律不得销售。保管员只能对追溯码符合规定的兽药发货出库。 5.6、对经营的兽药，质管、验收、保管、养护、出库复核等岗位的人员应加大检查力度，发现有伪造、冒用、重复使用监管码的，或发现监管码信息与兽药包装上实际信息不符合的，应及时报告质量负责人，经质量负责人审核确认后，由质管部在48小时内以书面形式上报当地畜牧兽医监督管理部门。 5.7、对不遵守本规定、失职等致使不符合规定的产品采购、入库和销售的，对责任人按规定进行严厉处罚。精品文档word文档可以编辑！谢谢下载！ 1页脚内容

生物制品质量管理制度

一、目的确保生物制品的经营安全，加强经营过程中的监控管理措施，达到安全、合法经营的管理目标。二、依据《药品管理法》、《关于进一步加强生物制品管理的通知》（国食药监办[2008]613号）和《药品经营质量管理规范》及实施条例等相关法律法规。三、适用范围适用于公司生物制品的经营管理。四、内容生物制品是应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备的，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。 1、生物制品的经营管理、药品质量以及安全管理中，企业法人是第一责任人。 2、凡购进生物制品，均应按规定配备专门的管理人员。 3、建立生物制品的专用账册及购进、入库验收、在库养护、出库复

4、生物制品购销业务中应票账货款相符。 5、生物制品账册及记录的保存期限应当自药品有效期期满之日起不少于5年。 6、生物制品的管理人员和直接业务人员应相对稳定，其管理人员和直接业务人员、储存和运输等人员每年接受相关业务培训，经考核合格后方可上岗。 7、严格执行药品电子监管码赋码和出入库“见码必扫”操作，确保正确核注核销，及时处理系统预警信息。加强对下游企业销售的管理，电子监管预警信息提示收货企业核注信息有误的必须立即暂停供货、进行调查，发现销售数量和流向等情况异常应及时报告。

一、目的严格把好生物制品的购进业务质量关，确保依法经营并保证经营质量安全。二、依据《药品管理法》、《生物制品批签发管理办法》、《关于进一步实施生物制品批签发工作的通知》和《药品经营质量管理规范》及实施条例等。三、适用范围适用于公司生物制品购进环节的质量管理。四、内容 1、药品配置中心指定专人负责生物制品的采购工作。 2、公司必须从生物制品生产企业或具有生物制品经营资格的批发企业购进生物制品，不得从不具有生物制品经营资格的单位或个人购进。 3、采购活动应当符合以下要求： 3.1确定供货单位的合法资格； 3.2确定所购入药品的合法性； 3.3核实供货单位销售人员的合法资格； 3.4与供货单位签订质量保证协议。采购中涉及的首营企业、首营品种，按《供货单位及销售人员资质审

生物制品质量管理规定

?上海生物制品质量管理规定

一、目的确保生物制品的经营安全，加强经营过程中的监控管理措施，达到安全、合法经营的管理目标。二、依据《药品管理法》、《关于进一步加强生物制品管理的通知》（国食药监 ^[2008]613号）和《药品经营质量管理规范》及实施条例等相关法律法规。三、适用范围适用于公司生物制品的经营管理。四、内容

生物制品是应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备的，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。 1、生物制品的经营管理、药品质量以及安全管理中，企业法人是第一责任人。 2、凡购进生物制品，均应按规定配备专门的管理人员。 3、建立生物制品的专用账册及购进、入库验收、在库养护、出库复核、销售等各项记录，记录实行计算机管理。 4、生物制品购销业务中应票账货款相符。 5、生物制品账册及记录的保存期限应当自药品有效期期满之Fl起不少于 5年。 6、生物制品的管理人员和直接业务人员应相对稳定，其管理人员和直接业务人员、储存和运输等人员每年接受相关业务培训，经考核合格后方可上岗。 7、严格执行药品电子监管码赋码和出入库“见码必扫”操作，确保正确核注核销，及时处理系统预警信息。加强对下游企业销售的管理，电子监管预警信息提示收货企业核注信息有误的必须立即暂停供货、进行调查，发现销售数量和流向等情况异常应及时报告。

一、目的严格把好生物制品的购进业务质量关，确保依法经营并保证经营质量安全。二、依据

《药品管理法》、《生物制品批签发管理办法》、《关于进一步实施生物制品批签发工作的通知》和《药品经营质量管理规范》及实施条例等。三、适用范围适用于公司生物制品购进环节的质量管理。四、内容 1、药品配置中心指定专人负责生物制品的采购工作。 2、公司必须从生物制品生产企业或具有生物制品经营资格的批发企业购进生物制品，不得从不具有生物制品经营资格的单位或个人购进。 3、采购活动应当符合以下要求：确定供货单位的合法资格；确定所购入药品的合法性；核实供货单位销售人员的合法资格；与供货单位签订质量保证协议。采购中涉及的首营企业、首营品种，按《供货单位及销售人员资质审核制度》执行。 4、生物制品批签发，是指国家对疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外生物诊断试剂以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品，每批制品出厂上市或者进口时进行强制性检验、审核的制度。检验不合格或者审核不被批准者，不得上市或者进口。采购需批签发的生物制品时，需要索取相关证明材料。