论中药质量控制与评价模式的创新与发展_肖小河

专论

论中药质量控制与评价模式的创新与发展

肖小河1*,金 城1,赵中振3,肖培根2,王永炎

4

(1.解放军第302医院全军中药研究所,北京100039;

2.中国医学科学院中国协和医科大学药用植物研究所,北京100094;

3.香港浸会大学中医药学院,香港;

4.中国中医科学院,北京100700)

[摘要] 探索建立新的中药质量控制与评价模式。通过分析现行中药质量模式的局限性,比较分析中药、化学合成药与生物制剂质量控制模式异同点,结合笔者近年来在道地药材和药性理论研究的体会,提出中药质量控制与评价的新模式。相对于化学合成药来说,中药与生物制剂在物质组成形式、质量管理模式等方面具有更大相似性,中药质量控制模式应借鉴生物制剂而不是 套用 化学合成药。提出了构建基于道地药材和生物效价检测的中药质量控制与评价模式的新设想。

[关键词] 中药;质量控制与评价;生物效价检测;道地药材

[中图分类号]R 285.5 [文献标识码]A [文章编号]1001 5302(2007)14 1377 05

[收稿日期] 2007 03 20[通讯作者] *

肖小河,Te:l (010)66933323,E m a i :l phar ma

cy302@126.co m

中药的质量控制和评价是制约中药现代化发展的关键问题之一,也一直是中医药研究的难点和热点[1,2]。由于中药本身的复杂性、科学技术条件、研究思路和方法等因素的局限,现行中药质控模式和方法不仅难以有效地控制和评价中药的质量,更难以反映其安全性和有效性。为了探寻中药质量控制与评价的新模式,在比较分析中药、化学合成药与生物制剂质量控制模式的基础上,结合笔者近年来在道地药材和药性理论研究工作体会,提出构建基于道地药材和生物效价检测的中药质量控制与评价新模式,以期进一步补充和完善现行中药生产质量控制管理体系。1 现行的中药质量模式的局限性

现行中药质量控制的基本模式是参照国外植物药的质量控制方法,借鉴化学药品质量控制的模式建立的,化学定性鉴别与指标成分检测是其主要内容。对于化学药品而言,其分子结构清楚,构效关系明确,鉴别、检查、含量测定可以直接作为疗效评价的指标,但对于中医理论指导下的中药,尤其是复方制剂,检测任何一种活性成分均不能体现其整体疗效,这是中药与化学药品质量标准的根本区别。目前这种质控模式既难以有效地监控中药质量,也不能评价中药质量,更难以反映其安全性和有效性。如冬虫夏草测定腺苷含量、板蓝根检测精氨酸的存在,而腺苷和精氨酸既不是其主要有效成分,也不是其专属性成分,检测它们对其中药质量

控制几乎没有实际意义。即使是检测有效成分,往往量效关系不明显,也难以实现对其中药质量进行有效的控制和评价,如人参的主要药效物质为人参总皂苷,人参(主根)一般为2%,人参须约含5%,而人参叶可达10%,如以此指标评价人参类药材质量,岂不可以得出人参叶优于人参须、人参须优于人参(主根)之怪论?这是广大中医师、药农、药商以及广大老百姓都难以接受的。更何况至今为止,大部分中药的有效成分仍未得以阐明。据统计,《中国药典》2005年版一部共收载中药材(含饮片和提取物)572种,其中只有60%有过化学成分研究报道,约20%进行过较系统的化学成分研究,至今已阐明其有效成分的品种不到5%。

近几年来,化学指纹图谱技术(fi ngerpr i nt)在中药生产质量控制得到了较广泛的应用,但亦存在一些不可避免的问题:①中药化学指纹图谱只是中药部分成分的 化学条形码 ,不能对所有成分进行全面控制,有相当一部分药物成分难以用常规的色谱或光谱方法检识,如多肽、多糖类等;②中药化学指纹图谱对保证产品质量一致性和稳定性有促进作用,但同样难以反映其安全性有和效性;③中药化学指纹图谱的重复性、专属性和代表性等尚需深入研究。

笔者认为,中药质量控制的根本或最终目标应该是保证安全有效,而中药质控的现行目标是保证中药材或制剂的一致性和稳定性;中药质量控制模式基本上是 惟成分论 的,即通过对个别指标性成分进行定性或/和定量分析来实现质

量控制和评价。但是,个别或部分指标性成分一致性和稳定性不等于其制剂质量一致性和稳定性,制剂质量一致性和稳定性也保证其临床安全性和有效性。也就是说,这种 以管

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窥豹 或迂回曲折的质控模式和策略,既难以保证稳定可控,也难以保证安全有效。因此,有必要重新审视和明确中药质量控制和评价的目标与策略、模式与方法;有必要建立一套既能保证 稳定可控 ,又能直接关切 安全有效 的新型中药质量控制管理方法体系。

2 中药、化学合成药和生物制剂生产质量控制模式的比较分析

目前,药物主要划分为三大类,即中药(TCD,trad iti onal Ch i nese drugs)、化学合成药(che m ica l synthe ti c drugs)和生物制剂(biolog i ca l products),三者生产质量控制模式各异。

2.1 从物质内涵看,中药 近 生物制剂而 远 化学合成药 化学合成药几乎都是单一成分;而中药与生物制剂都不是由单一成分组成的,中药是由一类甚至多类化合物组成;生物制剂通常由相对分子质量在一定范围内的多肽或蛋白类物质组成,二者具有很大的相似性。

2.2 从生产工艺对物质内涵的影响效应看,也是中药 近 生物制剂而 远 化学合成药 化学药的生产工艺和条件可以千变万幻,但其物质内涵是几乎唯一的和不变的,例如维生素C制备工艺有由莱氏法、一步合成法、二步合成法、新二步合成法等,但最终产品维生素C的成分和结构是不变的;生物制剂的物质内涵与生产工艺和条件密切关联,生产工艺和条件不同,物质内涵就不同,药物性质和药效都有不同;中药同生物制剂一样,物质内涵与生产工艺和条件密切关联,品种、产地、种植条件、采收时间、炮制工艺、制剂工艺和条件等等环节和因素的改变,都可能影响其物质内涵,当然也影响其药物性质和药效发生改变。

2.3 从内在质量控制模式和方法看,却是中药 远 生物制剂而 近 化学合成药 化学合成药以含量测定进行质控,化学成分含量与安全性和有效性直接关联;生物制剂是以生物效价检测为主要质控手段和指标,也测定化学含量,但一般只作为纯度考察规定;中药采取定性鉴别和指标成分含量测定方式进行内在质控,没有生物活性或生物效价检测项规定。

2.4 从原料、半成品和成品生产质量的关联管理看,中药既不 近 生物制剂也不 近 化学合成药 化学合成药的质量标准是独立的,《中国药典》二部只收载化学合成药质量标准,不收载其生产工艺;生物制剂质量标准是不独立的,与制备工艺相依存,并且《中国药典》三部对生物制剂从原料、半成品到成品实行生产质量一体化管理;中药质量控制标准是相对独立的,《中国药典》一部对中药制剂没有明确的原料药、半成品和成品之分,只有成品质量标准,没有半成品质量标准,原料药 药材质量标准是独立于制剂之外的。

从以上分析可见,中药应 接轨 生物制品的质量监控模式,而不应 吻合 化学合成药的质量控制模式。对于中药产品,从某种程度上讲,生物效价检测比化学成分含量测定更具实际价值和优势。

生物效价检测也叫生物活性鉴定法,它是在严格控制的试验条件下,通过比较标准品和供试品对生物体或离体器官与组织的特定生物效应,从而控制和评价供试品的质量或活性。适用于结构复杂或理化方法不能测定其含量、或者理化测定不能反映其临床生物活性的药物。将生物效价检测方法引入中药质量控制和评价体系,不仅可以鉴定品种和质量,而且可以评价药效,甚至观察毒性作用,尤其在无法对中药未知复杂成分用成分检控的方法控制其质量时,更能凸显其优越性。

3 道地药材在中药生产质量控制上的历史和现实意义[3]

道地药材来源于特定产地且传统公认的名优正品药材,是优质中药材的代名词,也是历代中医评价中药材品质的一个综合而物质化标准。我国现存最早的医书《黄帝内经》有 岁物者,天地之专精也。非司岁物则气散,质同而异等也 的记载。《本草纲目》有 性从地变,质与物迁 的记载。即使在今天,道地药材仍在辨别药材真伪、控制中药质量中发挥着独特而重要的作用,中药材道地性已成为优质药材的重要保证。《中国药典》一部收录的对照药材大多为其道地药材,供鉴定使用;在日本,道地药材已经被纳入汉方药生产企业的质量标准管理体系中,对大生产的原料、配方和工艺严格控制,要求成品指纹图谱与标准指纹图谱一致。

因此,以道地药材为参照物,采用适宜的现代科技手段客观而灵活地刻画道地药材品质和药效,并开展与之的比较分析研究,将为中药质量控制和评价提供一种新的解决之道。以道地药材为参照物,克服了单一对照品的不足,有利于体现中药多成分、多靶点、多环节、整合作用的特点和优势。

4 生物效价检测方法及其在中药质量控制和评价中的应用

生物效价检测是在严格控制的试验条件下,通过比较标准品和供试品对生物体或离体器官与组织的特定生物效应,从而控制和评价供试品的质量或活性。适用于结构复杂或理化方法不能测定其含量、或者理化测定不能反映其临床生物活性的药物,在中药质量控制和评价中具有独到的优势,并已在中药鉴定中应用,如《中国药典》一部中,水蛭就采用了生物效价检测方法控制其质量和毒性。目前生物效价检测的常用方法有:酶活力、凝集素活性、抗病毒测试、抗菌活性、抗炎活性等。这些方法的专属性较强,而通用性较差,有限的实验条件难以同时满足几百甚至几千种不同中药及中药制剂的质量控制和评价。

近年来笔者研究发现,主要用于研究生命体系新陈代谢过程中能量转移和热变化的生物热动力学方法可作为一种有用的生物效价检测手段,这是因为:①生物体的生长代谢都伴有能量的转移和热变化,并在一定的阈值内呈现规律性波动;

②中药的生物活性实质上就是中药药效物质对生物体生长代谢的干预作用,这种干预作用不可避免地将影响生物体的能量转移和产热变化;③通过测定能量和产热的变化,可以间接地了解生物体的生长代谢变化,从而判断药物的生物活性情况;④生物热活性检测是以体系的状态参数为研究对象,能实

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时、在线、快速地刻画机体的表观状态及其变化情况。笔者已经将这种方法成功地应用于中药药性、复方配伍和品质评价等研究领域,初步建立了主要基于生物热动力学表达的中药药性(广义)研究方法体系,并提出中医药热力学观(t her m o dyna m i c doctri ne of T CD ),从新的视角重新审视和研究中医药,同时为中药质量控制和评价提供新的思路[4]。

生物热活性检测技术具有普适性好、实时在线、客观灵敏、定性定量、经济高效等特点,符合中药药效与质量评价的客观现实和发展方向,有利于中药质量控制和药效评价等复杂性难题,在理论上比现行的中药指标性成分定性定量分析具有较明显的优越性。所谓 普适性好 是指对不同的研究对象(如微生物、组织、细胞、分子、基因),均只需用一个方法(生物热活性测定方法)、一台仪器(生物热活性检测仪)、一套指标(生物热谱图和热动力学参数)即可完成检测和评价,而不像一般的药理活性筛选,研究对象不同,则检测方法不同,检测仪器不同,检测指标也不同;所谓 实时在线 是指生物热活性检测仪有如多导生理检测仪,可以在第一时间及时地直观地反映生命体系的宏观状态变化;所谓 灵敏、准确 是指生物热活性检测所需的药物样品量少,一般是毫克级,同时由于研究对象和环境的可控性好、操作步骤简单、自动化程度高,所以方法的精密度、重复性和稳定性较好;所谓 高效 是指一台生物热活性检测仪可拥有8~16个检测通道,甚至更多,可同时对多个研究对象或目标进行检测和分

析,降低成本。

生物活性/效价检测与化学分析关联并用,定性且定量地地刻画中药的内在质量,从生物和化学角度为保证中药产品稳定可控、安全有效提供了 双保险 (double safeguard);也为阐明中药谱效关系、药效物质基础、复方配伍规律等提供了新的研究方法和技术平台。

5 建立基于道地药材和生物效价检测的中药生产质量管理模式的构想[5]

为了寻求解决中药质量控制和评价问题的新突破,根据现行中药质量控制管理模式的现状和问题、中药与生物制剂和化学合成药生产质量控制管理模式的差异性和利弊、以及道地药材在中药生产质量控制上的历史作用和现实意义,首次提出:应借鉴生物制品生产质量管理模式,建立基于道地药材和生物效价检测测的中药质量控制与评价模式和方法,从常规、化学和生物双重角度共同把关中药质量,补充和完善现行 惟成分论 的中药质量控制和评价方法与标准。建立道地药材和生物效价检测的中药生产质量管理模式。5.1 道地药材参照物的采集与标定 采取整体抽样与典型抽样相结合的方式,分别采集或收集道地药材产区与非道地产区的药材样品各10批,在符合《中国药典》规定的基础上,进行化学定性定量分析标定,然后以与该中药功能主治相似或相关的化学药的对照品进行生物效价的原始标定,确定道地药材参照物的生物活性/效价(图1)

。

图1 道地药材参照物的选择与标定技术路线图

5.2 生物效价检测方法的考察和验证 生物模型的筛选:选取三类生物模型,即①基本工具菌;②相关病原微生物或低等原生动物;③目标组织细胞及细胞器。

检测方法的筛选:应具有快速、灵敏、客观、可定量、普适性好等特点。如抗生素微生物效价检测法、免疫测定法、生物热动力学法等[6,7]。

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检测指标的筛选:尽可能与中药功能主治或生物活性作用有关联;可量化,重现性好。如可用于生物效价检测的生物热动力学方法的主要参数有生长速率常数K、抑制率I和半抑制率IC

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、最大发热功率、热焓变化 H等。

检测方法的方法学考察:选择性、准确性、精密度、重复性、检测限度、定量限度、线性、范围、耐用性等。

生物效价检测方法的常规药理验证:根据所选中药的药理作用,开展其常规药效药理学试验,如解热、抗炎、抑菌、抗病毒、调节免疫等实验,以验证生物效价检测方法所得结论的客观性和可靠性,筛选快速、灵敏、稳定、高效、经济、通用性好的生物效价检测方法,进而建立基于生物效价检测的中药药理活性评价模式和方法。

5.3 基于道地药材和生物效价检测的中药有效性、安全性和稳定性评价方法和标准的建立 有效性的生物效价检测:在药典常规检测和化学组份检测的基础上,选取与中药功能主治相似或相关的生物效价检测指标和方法,建立基于道地药材和生物效价检测的中药有效性评价方法和标准。

安全性的生物效价检测:在药典常规检测和化学组份检测的基础上,选取与中药毒副作用相关的生物效价检测指标和方法,建立基于道地药材和生物效价检测的中药安全性评价方法和标准。

稳定性的生物效价检测:在药典常规检测和化学组份检测的基础上,选取与中药有效性、安全性相关的生物效价检测指标和方法,建立基于道地药材和生物效价检测的中药稳定性评价方法和标准(图2)。

5.4 仿生物制剂生产质量管理模式的中药生产质量全

程

图2 基于道地药材和生物检定的中药质量控制与评价模式示意图

(原料药、半成品和成品)控制管理体系的构建 原料药的质

量控制管理:在药典常规检测基础上,增加化学检测(包括化

学指纹图谱、指标性成分含量测定)、生物学检测(包括生物

效应谱、生物效价值),即分别从化学和生物学两方面对中药

原料药进行质量控制与评价。

半成品的质量控制管理:中药原料药经上述检测合格后

制备的半成品,在药典常规检测基础上,增加化学检测(包括

化学指纹图谱、指标性成分含量测定)、生物学检测(包括生

物效应谱、生物效价值),即分别从化学和生物学两方面对半

成品进行质量控制与评价。

成品的质量控制管理:半成品经上述检测合格后制备的

成品,在药典常规检测基础上,增加化学检测(包括化学指纹

图谱、指标性成分含量测定)、生物学检测(包括生物效应谱、

生物效价值),即分别从化学和生物两方面对成品进行质量

控制与评价。

6 结语与展望

通过分析现行中药质量模式的局限性,笔者提出中药质

量控制模式应直奔 安全有效 主题,生物活性/效价检测应

成为中药质量控制和评价的主要手段和内容之一;中药、化

学合成药与生物制剂质量控制模式的比较分析表明,中药与

生物制剂在物质内涵及其与制备工艺关系、质量管理模式及

其与安全性有效性的关联性等方面具有更大相似性,中药质

量控制模式应借鉴生物制剂而不是 套用 化学合成药。同

时鉴于道地药材在中药生产质量控制上的历史和现实意义,

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笔者提出构建基于道地药材和生物效价检测的中药质量控制与评价的新模式,以期从常规、化学和生物多重角度共同把关中药质量,补充和完善现行 惟成分论 的中药质量控制和评价方法与标准,保证中药产品安全有效。目前笔者以板蓝根、黄连和人参为代表,正在研究并构建基于道地药材和生物效价检测的中药质量控制与评价方法体系和指标,相关研究结果将陆续报道。

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不同炮制品药性的微量热学比较[J].中草药,2004,35(11):

1230.

Probe i nto i nnovation and devel op m ent of pattern of quality control and

eval uati on for Ch i nese m edici ne

X I AO X iao he1,JI N Cheng1,ZHAO Zhong zhen3,X I AO P e i gen2,WANG Y ong yan4

(1.PLA Institute of Chinese M eteria M e d ica,302H osp it al of PLA,B eij i ng100039,China;

2.Instit u te of M e d ici nal P l ant D evelopm ent,Ch i nese A cade my of M edical Sciences,Beijing100094,China;

3.Schoo l of Ch i nese M e d ici ne,H ong K ong Bap tist Univers it y,H ong K ong,China;

4.China A cade my of Chinese M e d ical S ciences,B eiji ng100700,Ch i na)

[Abstract] T o se t up a new pa ttern of qua lit y con tro l and ev al uation for Chinese med i c i ne.By i nvesti ga ti ng the li m ita ti on of qua lity contro l pattern fo r Ch i nese m ed i c i ne,t he d ifferences and si m ilar ities i n t he chem ical substanti a l sty le as w ell as qua lit y contro l patterns among Ch i nese m ed ici ne,che m i ca l syntheti c drug s and B io l og ica ls,comb i ning w ith t he au t hor s experience on the research of geo authentic m edicina lm ate rial and theo ry of Ch i nese m ed i c i na l na t ure,a new pa ttern of quality contro l fo r Ch i nese m ed i c i ne has been explored and des i gned.A mo re rationa l patte rn of quality contro l for Ch i nese m edic i ne s hould be referred to B io l og ica ls i nstead of che m i ca l synt hetic drug s,the re are mo re si m ilar it y i n che m i ca l substanti a l style and quality contro l pattern for Ch i nese m edicine be t ween Ch i nese m edic i ne and B i o log ica l s than tha t bet w een Ch i nese med i c i ne and chem ical synthe ti c drug s.Based on geo aut henti c m e d i c i na lma teria l and b i oassay or b i opo tency detec tion,a ne w pa ttern of qua lity contro l for Chinese m ed i c i ne cou l d be built and app lied.

[K ey words] Chi nese drugs;quality con tro l and evalua tion;bi opotency detetion;g eo authenticated m ed i c i na lm ater i a l

[责任编辑 刘 ]

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