抗生素的发展与应用现状

抗生素的发展与应用现状

摘要：:20 世纪 20 年代末青霉素的发现，开辟了抗生素化疗的新时代，许多感染性疾病从此得到了有效控制，随后，各种抗生素的研制、开发与利用迅速发展。就其发展史而言，抗生素的研究、生产可分为天然抗生素、半合成抗生素和药理活性物质三个发展阶段；按其化学结构的特点，抗生素可分为β2内酰胺类抗生素、氨基糖甙类抗生素、四环类抗生素、大环内酯类抗生素和抗癌抗生素 5 大类，自1940年青霉素应用于临床以来，抗生素的种类已达几千种，在临床上常用的亦有几百种，发展至今，抗生素的发现极大推动了感染性疾病的治疗，但随之而来的是抗生素滥用造成大量耐药菌出现、院内感染和真菌感染发病率显著增加，给感染的控制带来了巨大的困难和挑战，越来越受到医学界的广泛关注，推进抗生素的合理应用势在必行。

关键词：抗生素；发展；应用；抗生素滥用；合理使用抗生素；

引言：抗生素，作为现在临床上应用最为广泛的药物种类之一，其自青霉素发现并被用于临床，挽救了无数患感染性疾病的病人的生命，随着科技的发展，抗生素的研制、开发与利用也发展迅速，发展至今，抗生素的种类已达到几千种，在治疗感染性疾病中发挥了重要作用，但随着细菌耐药性不断加强，抗生素滥用已造成大量耐药菌的出现，给感染疾病的治疗和控制带来了巨大困难，我国作为抗生素药物用量大国，控制抗生素的使用已经迫在眉睫，近年来，部分省市已经相继出台了控制抗生素使用的相关政策，叫停二级以上医院门诊患者静脉输液，严格按照抗生素药物分级管理制度合理使用抗生素。本课题简述了抗生素的发展史及应用现状，抗生素作为抗感染疾病的特效药，有其两面性，只有合理使用抗生素，才能确保用药安全有效。

1、抗生素的发展

最初认为，抗生素是微生物在代谢过程中产生，在低浓度下就能抑制它种微生物的生长和活动，甚至杀死它种微生物的化学物质 [ 1 ]。然而，抗生素的迅速发展很快就突破了这一定义：在来源上，已不局限于微生物，它包括高等动、植物产生的代谢物，也包括用化学方法合成或半合成的化合物；在性能上，从抗菌到抗肿瘤、抗病毒、抗寄生虫等物质亦属抗生素范畴。纵观抗生素的发展史，抗生素的研究、生产大体可分三个发展阶段 :

1.1 天然抗生素的发展阶段

1928 年，英国科学家 Alexander Fleming ( 1881 - 1955 ) 偶然发现了青霉素，1938 年，Chain 和 Florey 等科学家又成功地从点青霉的培养液中分离制得青霉素。40 年代初

期，随着培养方法的改良，青霉素的生产成本大幅度下降，从而很快开始了大规模的工业化生产，产量迅速增加 [ 2 ]。由于青霉素的发现，挽救了无数感染性病人的生命，被当时的人们誉为黄色的魔物，科学家 Fleming 、Florey 和 Chain 因此同时获得了 1945 年诺贝尔医学生理奖。之后，一系列新抗生素如链霉素 (1945) 、氯霉素 (1947) 、金霉素(1948) 、新霉素 (1949) 、土霉素 (1950) 、红霉素 (1952) 等相继被发现 [3]，对如肠伤寒、斑疹伤寒及赤痢等疾病有特效。随着抗生素的广泛应用，细菌对抗生素的耐药性问题也日益引起人们的关注。例如青霉素 G 开始使用时只有 8 % 葡萄球菌对它有耐药性，而到了 1962 年，耐药的葡萄球菌增加到70 %，呈现逐年上升的趋势 [4]。因此，对抗生素的结构改造及其衍生物的研究显得日益重要。

1.2半合成抗生素的发展阶段

1958 年，发现了青霉素的活性母核——— 6 - 氨基青霉烷酸 (6 - APA)，并通过 6 - APA 的酰化反应合成了一系列新的青霉素。随后，对头孢菌素 C 结构进行改造研究，分离出母核 7 -氨基头孢霉烷酸 (T - ACA)。目前，大多数半合成头孢菌素均为母核 7 - ACA 中的 7 位氨基酸及 3 位乙酰甲基进行化学改造制得的衍生物。 1960 年，通过对四环类抗生素、氨基糖甙类抗生素、大环内酰抗生素、利福平类抗生素等相继进行化学改造，获得了大量具有抗菌谱广、抗菌活力强、稳定、毒性小、易吸收等优点的半合成抗生素。目前，半合成青霉素和半合成头孢菌素品种已不下 70 个，其产量和销售额占据着抗生素的大半壁江山。

1.3药理活性物质的发展阶段

80 年代后，又出现了抗生素发展的第三个高峰，这一时期发现的新抗生素的特点是酶抑

制剂、免疫调节剂、抗肿瘤活性物质、杀虫剂等药理活性物质占有相当大的比例。

2、几种常见抗生素的发展及应用

抗生素的种类繁多、性质复杂、用途广泛，因此其分类方法多种多样，至今还没有统一的标准。下面按照抗生素的化学结构分类介绍几类常见抗生素的活性特点、应用范围及发展状况。

2.1 β- 内酰胺类抗生素 ( 青霉素和头孢菌素类 )

青霉素是应用于治疗的第一类抗生素，至今仍被认为是治疗许多感染性疾病的首选药物。青霉素和头孢菌素类抗生素组成了β - 内酰胺类抗生素，它们共同结构是含β - 内酰胺环。根据侧链 R 基的不同，可将青霉素分为 F 、V 、G 、X 、R 及二氢青霉素 F 等几

类。青霉素 G 是第一个被应用于临床的抗生素。青霉素 V 是最早作为口服用药的青霉素，由于它对酸的稳定性好，而且从青霉素 V 裂解制备 6 - APA 比从青霉素 G 生产 6 - APA 提收率高，因此近年青霉素 V 的发展较快。据统计 ,1985 年世界青霉素 V 的产量为 4100 吨，而到1991 年增加到 6500 吨 [6]。青霉素临床上用于治疗葡萄球菌感染症如脑膜炎、化脓症、骨髓炎等溶血性链球菌感染症.如腹膜炎、产褥热以及肺炎、淋病、梅毒、炭疽等 [7]。

2.2 氨基糖甙类抗生素

这类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和芽孢杆菌产生的物质，其化学特征是具有环状氨基。自从 1943 年发现链霉素以来，已经发现的氨基糖甙类抗生素达 300 多种。氨基糖甙类抗生素对革兰氏阳性菌、阴性菌和分枝杆菌均有活性，特别是对革兰氏阴性菌和分枝杆菌的活性较强 [8]。

2.3 四环类抗生素

四环类抗生素是由放线菌产生的一类广谱抗生素，临床上应用的四环类抗生素主要是金霉素、土霉素和四环素等.四环类抗生素的主要特点是抗菌谱广、毒副作用较小，几乎无过敏反应，而且口服吸收好。因此在临床上应用比较广泛。

2.4 大环内酯类抗生素

大环内酯类抗生素是指以大环内酯为基本骨架的一类抗生素的总称，主要由链霉菌产生 ,少数由小单孢菌产生。红霉素是临床上应用最广泛的大环内酰类抗生素，主要用于由耐药性金黄色葡萄球菌、溶血性链环菌引起的感染症，如脑炎、败血症、骨髓炎等 [9]。

2.5 抗癌抗生素 ( 蒽环类抗生素 )

自 20 世纪 40 年代对土壤微生物产生的抗癌物质进行研究以来，已发现了大量抗癌抗生素，其中一部分在癌症化疗中起重要作用。它们中最重要的也是品种最多的一类是蒽环类抗生素,目前抗癌抗生素的治疗效果仍不十分理想，仅作为综合治疗措施中一种治疗手段[10]

3、抗生素应用的现状

自抗生素问世以来，人类在预防和治疗感染性疾病方面掌握了强而有效的武器。随着病原生物学和病理生物化学研究的进展，各种新的筛选模型和方法不断出现，为寻找新型抗生素打下了基础。各种药理活性物质将使抗生素的应用范围不断扩大，为解决人类生存和发展所遇到的医疗、保健、工农业生产等一系列重大问题提供新的途径。当然，抗生素也有毒副作用的一面，如患者使用后常常伴随精神不振，疲乏无力，有的患者还会产生过敏现

象，滥用抗生素甚至有生命危险。因此，患者必须在医生指导下使用，切勿滥用抗生素。我国抗生素滥用情况尤为严重，世界卫生组织资料表明，我国住院患者和外科手术中抗生素使用率分别高达80%和95%,远远超过国际标准规定的30%和欧美发达国家的抗生素使用率22%~25%[11].在一项对1688例患者抗生素使用情况的回顾性研究结果表明，抗生素使用率为74.76%,进行药物敏感试验者占使用抗生素人数的6.09%,指征不符合标准者占38.04%,抗生素联用过多占31.31%,疗程过长占9.09%,抗生素更换频繁者占8.08%,联用不合理者占7.40%[12].

4、抗生素滥用的原因分析

4.1社会因素：目前我国对抗生素的管理制度尚不完善，尽管已有相关规定、使用指南等政策出台，但对抗生素的销售和市场监管力度仍然欠缺，导致抗生素生产厂家及经销商为追求经济利益违反规定、钻制度的空白扩大产品生产销售，加剧了抗生素滥用的现象。

4.2 医方因素：医师对抗生素的应用指征、标准及方法、不良反应理论水平欠缺或不遵循指南用药，单纯追求近期疗效大剂量、长期、联合、广谱应用抗生素。对抗生素的应用指征、剂量、疗程、配伍、给药方式等判断错误。受当前医疗环境影响，医师为避免不必要的医患纠纷倾向于选择高级别、广谱、进口抗菌药以保证疗效，达到快速控制病情的目的，忽视了药物不良反应和产生耐药菌的严重后果。部分医疗机构条件有限、药敏试验耗时过长费用较高等使得医师很少应用药敏试验结果指导用药，多数情况下经验性用药。观念错误导致常规应用广谱抗生素治疗或不合理的预防性用药。个别医师放弃遵循抗身素应用原则，而是以获得更大经济利益为原则，造成大量抗生素的不必要、不正规应用。

4.3 患方因素：患者对抗生素了解欠缺观念错误，盲目要求应用所谓的好药、新药，导致体内细菌耐药，造成"无药可用".出现不适症状时自行购买服用抗生素者不在少数，主动要求医师应用抗生素或静脉给药、不遵循医嘱过早或过晚停药、不按常规剂量应用、擅自更换药物、过于依赖药品广告、用茶水或饮料服用抗生素等现象在经济欠发达地区更为常见，并且与患者收入、受教育程度等因素相关。

5、合理使用抗生素的管理措施

5.1加强医疗机构监督管理：各级卫生行政部门和医疗卫生机构应加强对抗菌药物管理的力度及规范程度，明确治疗性、预防性、联合应用抗生素的指征，要求医师遵循《抗菌药物临床应用指导原则》[13]严格把控抗生素使用的适应证、禁忌证、用法及用量，养成正确的用药观念，杜绝盲目用药、习惯性用药，推广并鼓励进行药敏试验及病原体鉴定科学指导

临床用药，避免药物滥用。重视对医务人员职业道德的培养监督，切断药品营销与医疗机构间的直接经济利益联系，阻断为谋求利益开药的现象。

5.2 加强医务人员培训教育：医疗机构定期举办合理使用抗生素的培训和讲座，组织医务人员积极参与，不断强化对相关规章制度、理论知识的学习和理解，深刻认识到滥用抗生素的危害和正确应用的必要性，培养职业责任感和使命感。避免在单纯病毒感染、发热原因不明时滥用抗生素，经验性治疗可应用于危重患者病原学及药敏试验结果未回报前根据患者的发病情况和特点推测最可能的病原体，并结合相关细菌药物敏感情况合理选用抗生素，待病原学结果回报后调整给药方案。

5.3 加强人民群众科普宣教：政府和媒体有义务向群众宣传抗生素的正确使用方法及滥用所导致的严重危害，纠正一味追求"好药"、"新药"、短期内疗效显着等错误观念，杜绝想当然自行错误应用抗生素，培养正确的理念和意识。

5.4建立合理用药考核制度：成立抗生素合理使用质控委员会，制定临床抗生素使用细则、应用指南，不定期抽查处方中抗生素的开立情况，对违规现象进行指导，必要时进行处罚并通报。将合理使用抗生素纳入医疗质量考核体系，定期举行相关考核评比及阶段性的工作总结。

5.5 建立抗生素分级管理制度：将抗生素分为非限制使用级、限制使用级、特殊使用级实行区别化管理政策。要求医师根据药物安全性、耐药情况、药物不良反应、感染部位、病情病程、致病菌种、药物价格及患者经济条件等多方面因素综合，科学合理制定个性化给药方案。有研究表明实行抗生素分级管理后门诊及住院抗菌药物使用率、手术预防用药率、联合用药率、人均使用频次及费用明显降低[14].

参考文献 :

[1] 抗生素多学科研究入门 [M]. 北京：人民卫生出版社 ,1995.

[2] 王大琛，陈陶声。微生物工程 [M]. 北京：化学工业出版社 ,1987.

[3] 余贺。医学微生物学 [M]. 北京：人民卫生出版社 ,1983.

[4] 陈玉辉，俞月琴。抗菌药物临床应用新论 [M]. 上海：同济大学出版社 ,1994.

[5]J. Antibotics. 21 - 50 卷 ,1968 - 1997.

[6] 巴雅尔。医药技术新进展 [M]. 北京：中国医药科技出版社 ,1997.

[7] 雨果 W B，拉塞尔著 A D. 苏学惠。药用微生物学 [M]. 北京：科学技术出版社 ,1983.

[8] 邵力牧。医学微生物学与人体寄生虫学 [M]. 北京：人民卫生出版社 ,1988.

[9] 徐浩。工业微生物学基础及应用 [M]. 北京：科学出版社 ,1991.

[10] 沈同，王镜岩。生物化学 [M]. 北京：高等教育出版社 ,1990.

[11] 冯晶晶，王小万，靖瑞锋。控制抗生素滥用的国际经验及启示[J].中国抗生素杂志，2014,39(1)：14-17.

[12] 邹英，夏培元，张杰。1668例住院患者抗生素使用分析[J].第三军医大学学报，2006,28(7)：724-725.

[13] 郑莉，杨家福。《抗菌药物临床应用指导原则》的执行经验和体会[J].中国医疗前沿，2013,8(18)：114-115.

[14] 杨明。利用医院信息体系实施抗菌药物的分级管理[J].医院管理，2010,17(14)：120-121.