大肠癌早期诊断研究进展_赵丽中

收稿日期：2013-10-25；修回日期：2013-12-23通讯作者：王宏磊，E -mail:hongleicool@https://www.360docs.net/doc/4713138222.html, 大肠癌（CRC ，包括直肠癌和结肠癌）是常见的消化道恶性肿瘤之一。统计资料表明，在西方发达国家其发病率居恶性肿瘤的第2位，在我国随着人民生活水平的不断提高，饮食习惯的改变，其发病率日渐增高。1991年，我国CRC 死亡率城市为8.53/10万，农村为5.14/10万；2000年城市和农村地区死亡率分别为11.19/10万和6.04/10万；分别上升了

31.18%和17.51%。《2012中国肿瘤登记年报》显示：我国每分钟有6人确诊为癌症，其中CRC 发病率居

第3位，专家预测，CRC 的发病率与死亡率在我国今后很长一段时期内将稳步上升，成为我国最常见的、发病率上升最快的恶性肿瘤之一。然而，CRC 早期无明显症状且缺乏高灵敏度和强特异性的早期诊断技术，大部分患者确诊时已是晚期，失去了最佳治

疗时机，因此建立早期CRC 无损快速诊断方法已经成为当前医学界重点攻关难题。

1粪便潜血试验(FOBT)

粪便潜血是最为常见的大肠癌早期指征之一，

FOBT 价格低廉，每年进行FOBT ，可使大肠癌死亡

率降低33%，因此国际上已达成共识，应用FOBT 进行自然人群筛查，阳性者再行全结肠镜检查，可有效地提高CRC 早期诊断率和长期存活率［1］。

美国癌症学会2006年《检测早期癌症指南》中建议将FOBT 作为50岁以上人群CRC 筛查的首选方法。我国早在20世纪80年代就提出了序贯法粪便潜血试验的初筛方案，以降低筛查成本。2010年卫生部颁布的CRC 诊疗规范中，建议将粪便潜血检查作为CRC 初筛的方法和诊断的辅助检查，并且说

大肠癌早期诊断研究进展

赵丽中，王宏磊（天津市人民医院，天津300131）

摘要：大肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一，早期大肠癌的5年生存率可达90％以上，因此大肠癌高危个体的识别和早期诊断显得尤其重要。常用的筛查措施主要包括粪便潜血实验、钡灌肠检查、纤维乙状结肠镜和结肠镜检查等。目前适用于人群筛查的最佳方法尚不确定，分子筛查及其他新的技术有望用于人群大肠癌筛查。对于各种筛查方法，如何进一步提高其特异性和敏感度，同时在效价比和人群依从性等方面上做出改进是目前研究的热点。关键词：结直肠癌；早期诊断

中图分类号：R735.3+4

文献标识码：A 文章编号：1004-0242（2014）02-0103-06doi ：10.11735/j.issn.1004-0242.02.A005

Research Progress in Early Diagnosis of Colorectal Cancer

ZHAO Li -zhong ，WANG Hong -lei

(Tianjin Union Medical Center ，Tianjin 300121，China)

Abstract ：Colorectal carcinoma is one of the common malignant tumor in China.Five years sur -vival rate of early colorectal carcinoma may reach over 90%.Therefore ，identification and early di -agnosis of colorectal carcinoma in high -risk individuals are particularly important.Screening mea -sures used include fecal occult blood test ，barium enema examination ，fiber sigmoidoscopy and colonoscopy.The best method for suitable for population screening is still uncertain ，molecular screening and other new technology is expected to be used in population screening of colorectal carcinoma.For the various methods for screening ，the hotspot of the research is how to further im -prove the specificity and sensitivity ，and improved potency ratio and population ′s compliance.Key words ：colorectal cancer ；early diagnosis

明以连续3次检查为宜。

目前FOBT主要有化学法和免疫法两种，免疫法粪便潜血试验（IFOBT）在早期CRC筛检中，特异性和敏感性均高于化学法。郑树的筛查效益分析结果显示，FOBT的特异性较好（95.8%），而敏感性不佳（41.9%）。FOBT阳性者3年的CRC累积发病率无变化，而FOBT阴性者3年的累积发病率显著升高（高近2倍），这表明FOBT阴性会造成一部分病人漏诊。

Hewitson等［2］4项大型随机临床研究结果显示，每年以家庭为单位的化学法粪便潜血试验（gFOBT）筛查能够减少20％的CRC发病率和16％的CRC死亡率。杨海芸等［3］报道IFOBT适合于大样本人群的CRC筛查，它能发现较早期CRC和癌前病变。I-FOBT发现的早期癌和较早期癌可占所有发现肿瘤的94.4％。

FOBT阳性不仅取决于试验方法的敏感性、出血频率、出血量，出血部位和肠道运动也可影响血红蛋白的代谢从而干扰检测结果，文献报道仅有50%的大肠癌和30%的腺瘤潜血试验阳性，因此仍需要探索新的早期CRC筛查方法。

2粪便大肠脱落细胞检测

检测粪便脱落标志物已成为目前非侵袭性CRC筛检技术的研究热点之一。大肠癌的发生是癌基因及抑癌基因的突变逐渐积累的过程，且癌细胞存在脱落现象，脱落的异常细胞保留了肿瘤抗原的特性，对CRC的诊断具有较高的特异性。

随着粪便脱落细胞分离和收集技术的发展，粪便脱落细胞检测具有早期发现病变、无创，患者依从性好，不需要导泻等优点，但仍存在样本收集不便、检测过程复杂、时效性差和费用昂贵等诸多问题，未来应进一步寻找特异性强的粪便脱落细胞肿瘤早期诊断标志物并创新粪便脱落细胞分离技术。

2.1突变基因检测

粪便DNA检测是20世纪90年代出现的一种新方法，具有非侵入性、患者依从性好、敏感性和特异性高等优点，且不受病变位置和药物、饮食影响。越来越多的突变基因被认为与大肠癌相关，如染色体不稳定性、抑癌基因后天性功能缺陷、DNA错配修复系统功能缺陷等。目前粪便DNA检测已由早期的单基因检测发展到多基因联合检测，在美国CRC 筛查方案中粪便DNA检测作为一般危险度人群的筛查方法首次被纳入。

CRC主要涉及的基因包括APC、K-Ras、p53、DCC、MMR等［4，5］，其中APC、K-Ras基因突变发生在大肠癌早期，p53基因突变发生在大肠癌中、晚期，DCC基因主要与大肠癌低分化，转移及不良预后有关。目前认为MMR基因中与大肠癌关联较大的基因有MLHl、MSH2、MSH6和PMS2，常用的检测标志物为BAT26。

粪便DNA检测与粪便潜血检查一样，都是以发现肿瘤和进展期息肉为主要目的，这一检查的敏感度为52%～91%，特异性为93%～97%，均优于粪便潜血检查，其优点是不需要多次留取标本，避免了非特异性的干扰因素和病变间断出血对检查结果的影响，如发现阳性则应进一步行结肠镜检查。存在的问题是对于进展期腺瘤的检出率尚不清楚，检查间期的确定尚需要进一步研究。随着分子生物学技术的日臻完善，粪便DNA检测显现出巨大潜力，为CRC 的筛查开拓了更广阔的空间［6］。

2.2DNA甲基化检测

DNA甲基化是表观遗传修饰的一项重要的调控机制，包括DNA的广泛低甲基化和基因启动子特殊区域——

—CpG岛的高甲基化。大肠癌中DNA甲基化异常已经被广泛地研究，它常发生在CRC的早期阶段和癌前病变阶段，但单个基因甲基化水平的敏感度不高，联合检测可提高敏感度和特异性，随着甲基化特异性PCR技术的进展，检测粪便中CRC 相关基因的甲基化状态有望成为无创性早期筛查CRC的新途径。

Psofaki等［7］研究报道，CRC中MGMT启动子区CpG岛的超甲基化，导致MGMT失表达，基因损伤修复失败，从而导致肿瘤的发生。甲基化标志物包括GATA4、HICl、ITG4、NDRG4、OSMR、SFRP1、SFRP2、TFPI2和波形蛋白基因的启动子区甲基化等，Ahlquist［8］报道其诊断CRC的敏感性为38％~94％，特异性为79％～100％。

近年研究发现SEPT9基因甲基化是CRC的重要生物学特征。由于其在CRC中的高频率发生和在正常结直肠组织的低频率出现，SEPT9基因甲基化

可能作为CRC诊断的最佳候选生物标志物之一。初步临床验证血浆SEPT9基因甲基化检测大肠癌患者的灵敏性为80%，特异性100%。A hlquist等［9］发现，粪便SEPT9基因甲基化检测的敏感性较外周血敏感性更优，尤其是在早期CRC中更明显，但该技术仍需在自然人群大肠癌筛查中进行验证。

2.3粪便蛋白类分子检测

目前研究的热点一类是非大肠上皮细胞的蛋白成分，如钙卫蛋白等，主要来自肠黏膜组织中中性粒细胞的脱落，一些研究认为其对于大肠癌高危人群的筛检有很大的价值。另一类为大肠上皮细胞本身的蛋白成分，如异常黏蛋白、CD44，Calprotectin、COX-2，但该类分子对肿瘤组织的特异性较差。

3血液标志物的检测

血液标志物检查方便、无创、易于接受，是临床广泛应用的大肠癌辅助诊断方法，但目前血液中常用肿瘤标记物CEA、TPA、CA199的敏感性与特异性一直徘徊在50%~70%之间，其他肿瘤标志物，包括蛋白质类、糖类抗原、酶类、血管内皮生长因子等，敏感性尚不能满足CRC筛查需要。

3.1血浆游离甲基化SEPT9

甲基化敏感性高分辨率熔解曲线分析（methy-lation sentitive high-resolution melting，MS-HRM）是Tomasz等［10］2007年开发的分析基因甲基化的一个高效灵敏的方法，MS-HRM可分析引物侧翼序列上所有甲基化位点，能简单、准确地实现定量分析。王侦等［11］报道基于MS-HRM的甲基化SEPT9检测方法操作简单、灵敏度高、重复性高、成本低、不受检测位点局限，适合临床实验室推广。

3.2血清蛋白质指纹图谱

蛋白质指纹图谱是近年发展起来的实验室诊断新技术，它具有操作简便、多样本检测、快速、灵敏度和特异性高等优点。该技术利用蛋白质分离识别技术，对基因组所表达的全部蛋白质进行分析，从细胞整体水平进行蛋白质属性的研究，可同时反映细胞内部的遗传特性和外界因素的影响结果。由于CRC 的发生是多基因、多阶段、多因素的过程，在出现病理变化之前，细胞内的蛋白质在成分和数量上都会有相应的改变，应用蛋白质指纹图谱技术可以检测CRC不同发展阶段基因表达的各种蛋白质、多肽的指纹图谱，建立蛋白质数据库，结合生物信息学方法，筛选特异的标志物，构建诊断模型，为早期诊断CRC提供一种有效的方法。陈益定等［12］用表面增强激光解吸电离-飞行时间质谱（SELDI-TOF）蛋白质芯片技术检测182例血清标本蛋白质指纹图谱，其中55例病理学证实的CRC、35例腺瘤、92名健康对照者。结果显示，该方法诊断CRC的敏感性

82.6%、特异性91.9%，腺瘤的敏感性81.8%、特异性

83.3%，如其稳定性和重复性进一步提高，可有望用于CRC的筛查。

蛋白质组学的建立发现了一些新蛋白质可作为CRC早期诊断的标志物，如Bryumor等通过对比结肠癌、结肠息肉、结肠炎及健康人血清的蛋白质表达，发现在结肠癌及癌前病变患者血清中独特表达的一种特殊相关蛋白，该蛋白在良性病变中未见表达。目前国内已初步建立肿瘤蛋白质指纹图谱库，但仍有很多问题亟待解决，如难以实现鉴定细胞和组织的每一个蛋白质，对于一些极酸、极碱、低丰度、难溶蛋白质还未找到理想的方法来分离检测，小分子蛋白检测仍有一定困难，对于肿瘤与正常组织或细胞的差异分析，缺少适合的正常组织和细胞作为对照。

4内镜诊断

4.1纤维乙状结肠镜筛查

纤维乙状结肠镜用于左半结肠病变的检出，无法检出仅有近端结肠病变的病例，漏诊率很高。美国研究结果显示，其检查进展期肿瘤敏感性在男性为70%，在女性为35%，平均漏诊率超过50%。各国的CRC筛查方案虽然有所不同，但所采用的检查方法大致相同，即每年一次的便潜血，进一步的检查手段包括乙状结肠镜、全结肠镜和钡灌肠。在英国等一些国家认为将乙状结肠镜作为筛查方法有较好的效价比，其对55~64岁人群进行11.2年随访后研究者提出，如果乙状结肠镜发现≥1cm的息肉、3个以上的腺瘤、息肉有绒毛样成分或有不典型增生，则应进行全结肠镜检查。

Hilsden等［13］报道单独使用乙状结肠镜亦能降低人群的CRC总体死亡率，因此在不具备全结肠镜

检查条件的地区可考虑行乙状结肠镜检查。

4.2全结肠镜检查

全结肠镜检查是CRC最具特异性和敏感性的检测手段，被认为是CRC筛查的金标准。筛查指南建议，在大肠中每隔10cm取2~4个活检标本，每次检查需要取样20~50次，尽管如此仍存漏诊可能性，各种内镜技术的应用旨在减少活检标本的数目和节省检查时间。结肠镜检查属于侵入性检查，有发生肠穿孔、麻醉意外的风险，而且检查费用高，受检者的依从性低，即使在发达国家，其卫生资源也无法支持将全结肠镜用于自然人群筛查。

超声内镜对手术方案选择及预后判断有重要的临床意义［14］，放大内镜能更准确区分肿瘤与非肿瘤性病变，有利于鉴别癌、腺瘤和腺瘤癌病变，内镜窄带成像技术有利于肠道微小病变的发现及对肿瘤性质的判断。染色内镜可在内镜下喷洒亚甲蓝对大肠黏膜进行染色，清晰显示病灶的形态与范围，提高CRC的早期诊断率［15］。细胞内镜和显微内镜的使用可将上皮细胞放大到1125倍，在活体情况下看到细胞和亚细胞结构，但该方法广泛推广还有一定困难。

胶囊内镜：近年来有学者将其用于结直肠病变的诊断，可控型的全消化道胶囊内镜可能成为将来的发展趋势和研究方向。Van Gossum等［16］一项前瞻性多中心研究报道，胶囊内镜对≥6mm息肉的诊断敏感性为64%，特异性为84%。

共聚焦激光显微内窥镜：将形态学与组织学相结合，可以在进行内镜检查的同时进行黏膜的共聚焦显微观察，实现高分辨率的实时组织学诊断和一定深度的断层扫描成像，不需活检即可做出病理诊断。共聚焦内镜的优点是能使内镜放大倍数超过1000倍，能在活体中对细胞和亚细胞结构进行观察，能将断面影像进行重建而显示三维结构，从而在内镜检查过程中实现疾病的快速诊断。它的另一优势是可进行大面积的黏膜组织检查，减少黏膜取样次数。共聚焦内镜对结肠上皮内瘤变和溃疡性结肠炎的灵敏度分别为97．4％、94．4％，特异度分别为99．4％、95．6％，准确率分别为99．2％、99．3％。Kiesslich等获取了42例大肠病变患者的共聚焦显微图像，并据此做出判定，病理核实准确率达99．2%。共聚焦激光显微内窥镜应用于CRC筛查，特异性强，操作简单，避免了重复内镜检查和多次取样，安全且病人易于耐受，成为无创性诊断早期肿瘤及其癌前病变的重要方法。

进行共聚焦内镜检查时，为了增加对比度，往往需要使用荧光对比剂，静脉注射剂荧光素钠可以标记表面上皮的细胞外基质和基底膜，显示结肠隐窝结构、上皮细胞、固有膜的结缔组织基质、血管和红细胞，盐酸吖啶黄局部喷洒可标记表层上皮细胞、显示细胞核，两者的联合应用可以更清晰的显示肠黏膜的结构。

共聚焦激光显微内镜的应用使内镜检查从表层走向深层，从宏观走向微观、从形态学走向组织学，从离体诊断走向在体诊断，它对CRC癌前病变尤其是溃疡性结肠炎的监测方面有独到优势。分子标志物的应用对于CRC的早期诊断和靶向治疗是该技术进一步研究的方向，它的缺点是穿透深度浅，成像深度仅局限于黏膜层，并且对生物组织具有光毒性和光漂泊作用。

自发荧光内镜（AFI）：利用消化道黏膜下层含荧光胶原物质(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、卟啉等)，产生较强绿色带域的自发荧光进行诊断。其优点是不需要静脉注射荧光增敏剂，避免了光过敏等不良反应，且可以更精确地引导活检，提高诊断准确率。普通结肠镜检查会有15％~30％的息肉被漏诊，而正常、异型增生或癌症组织的自发荧光谱有很大不同，肿瘤或炎症部位的自发荧光减弱，呈淡紫色至浓紫色，AFI借此提高异型增生和早期癌症的检出率。该技术对肠道准备要求较高，由于粪便及残渣等自发荧光表现为红色，与息肉相似，故肠内容物将导致医生观察困难，甚至判断失误。该系统假阳性率较高，将其与窄带成像技术相结合有助于提高诊断准确率。

5影像学检查

包括钡剂灌肠（BE）、腔内超声（EUS）、计算机体层摄影（CT）、磁共振成像（MRI）和正电子发射体层摄影（PET）等，各有优点和劣势。BE适合于筛选高危人群和有息肉相关病史的患者；CT在判断远处转移方面具有很高的诊断价值；PET在系统及局部分期中具有辅助作用，尤其适用于CRC复发时；EUS 是目前CRC术前局部分期中广泛运用的检查方法。

气钡灌肠双重对比造影作为CRC的辅助检查手段，诊断价值不如内镜。高质量的气钡灌肠双重对比造影可发现微小癌灶，对平坦隆起型(Ⅱa型)病灶的检出率达70％以上，但对结直肠弯曲部位和前后壁微小病灶的检出率较低。

CT结肠成像(CT colonoscopy，CTC)是一项微创检查，在传统的螺旋CT或磁共振成像体层扫描的基础上，增加了新的计算机辅助成像技术，将二维图像重建为三维图像。优点是无创、时间短，但仍需要肠道准备，成本较高，不能同时行活检和息肉切除，难以广泛开展，对不能耐受全结肠镜检查者有优势，目前尚处于前期研究阶段，其早期诊断价值有限。Philip等［17］、Keegan等［18］报道CTC可多方位、多角度、多层面显示结直肠病变的部位，准确判断肠管的周径和厚度，显示癌肿的浸润范围及其周围肠管情况。Pickhardt等［19］认为管腔重建图像可清晰显示肠黏膜皱襞，有助于早期检出结直肠病变。CTC不能对病变取活组织检查，且对细小或扁平病变存在假阴性，亦可因粪便造成假阳性等。Graser等［20］报道CTC对>5mm息肉的敏感性与结肠镜相当。大规模人群的研究发现，CT结肠成像检测腺瘤样息肉和肿瘤具有较好的敏感性和特异性，具体因息肉大小的不同而有所差异，CTC如发现6mm以上的腺瘤样息肉则应进一步行结肠镜检查，并同时行息肉切除术。

6光谱技术

多光子显微成像技术可以同时获得组织内在成分的高灵敏度和高空间分辨率微结构成像和光谱特性，其成像深度优于共聚焦激光显微内窥镜且无需标记便可获得细胞微结构详细信息。在结直肠癌变进程中，组织体的微观形态以及相关生化成分会发生改变并导致发射光谱发生相应变化，这种变化往往携带组织体病变信息，因此有可能作为CRC早期诊断和治疗评估的参数指标，特别是多通道探测成像技术和光谱分辨成像技术相结合的多模式方法的应用，已初步提取了一些可用于表征组织病变信息的特征参量。

拉曼光谱技术能够从物质的分子振动光谱来识别和区分不同的物质分子结构，从分子水平研究和判定生物组织内在成分的详细信息，它具有结构信息量大、不受水干扰和操作方便等优点，有望成为癌症早期诊断以及癌变机制研究的重要手段［21］。细胞和组织早期病变并不引起临床症状和组织内在成分的微结构变化，因此非线性光谱成像技术无法检测，而拉曼光谱却能反映这些变化，目前存在的问题是多种物质之间的交叉干扰不能很好的表征被测物的结构，如何获取CRC早期快速诊断拉曼特征标志谱是该领域研究的重点。

综上所述，提高CRC早期诊断率的有效措施主要包括粪便潜血试验、粪便大肠脱落细胞检测、血液标志物的检测、内镜诊断、影像学诊断和光谱技术。粪便潜血试验是目前临床推荐的CRC早期筛查的标准，又是一种非侵入手段，业已证实粪便潜血试验的广泛开展可显著降低CRC的死亡率；然而其敏感性较差，纤维结直肠镜是CRC早期诊断的金标准，但其是一种侵入性检查，患者依从性差，难以在高危人群中进行大规模筛查。影像学检查敏感性、特异性均不如结肠镜，而检查所需费用、时间与结肠镜相当，因此多作为结肠镜检查的补充，肿瘤标志物检测在CRC筛查中也起着重要的作用，其所用标本多取自患者的血液或粪便，该方法简单、安全、无创，有望成为CRC筛查的主要手段。

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