血必净对脓毒症患者的临床疗效及对相关细胞因子的影响_闵思特
20142014年8月第4卷第15期
?药物与临床?
血必净对脓毒症患者的临床疗效及对
相关细胞因子的影响
闵思特
上海市浦东新区周浦医院重症医学科，上海201318
[摘要] 目的 观察血必净注射液对脓毒症患者的临床疗效，以及其对患者血清细胞因子IL-6和TNF-α的影响。 方法 将78例脓毒症患者随机分为治疗组（39例）与对照组（39例），两组均使用常规基础治疗，治疗组加血必净注射液治疗。疗程结束后，主要评价患者接受治疗后28d病死率，以及APACHE Ⅱ评分；并在治疗前后采集两组患者静脉血，对患者血清细胞因子IL-6及TNF-α含量比较。 结果 治疗后治疗组28d病死率明显低于对照组，且脓毒症及严重脓毒症患者中均有明显降低趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）。而治疗后两组患者APACHEⅡ评分及细胞因子IL-6及TNF-α含量均明显下降，与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）；且治疗组改善较对照组明显，两组差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。 结论 单纯西医基础治疗及联合血必净治疗对脓毒症患者APACHEⅡ评分及细胞因子IL-6、TNF-α含量均有明显改善作用，联合血必净治疗作用优于单纯西药治疗。并可能通过改善以上指标对脓毒症患者28d病死率有一定的改善作用。
[关键词] 血必净；脓毒症；临床疗效；细胞因子；IL-6；TNF-α
[中图分类号] R459.7 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）15-48-03
Clinical efficacy of Xuebijing injection in patients with sepsis and it's influence on related cytokines
MIN Site
Intensive Care Unit, Zhoupu Hospital, Pudong New Area, Shanghai 201318, China
[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of Xuebijing injection on sepsis patients, and its impact on patient's serum cytokines IL-6 and TNF-α. Methods 78 cases of sepsis patients were randomly divided into treatment group （39 cases) and control group （39 cases) , using conventional basic therapy in both groups, the treatment group also use Xuebijing Injection. After treatment, the main evaluation of patients 28d mortality, the APACHE II score; serum cytokines IL-6 and TNF-α levels. Results After treatment, treatment group 28d mortality was lower than the control group, but the difference was not statistically significant （P＞0.05). APACHE Ⅱ score, cytokine IL-6 and TNF-α levels were significantly decreased compared with before treatment （P＜0.05 or P＜0.01); and treatment group improve obviously compared with control group, the difference was statistically significant （P＜0.05 or P＜0.01).
Conclusion Western therapy alone and combined treatment of Xuebijing treatment of patients with sepsis patients, APACHEⅡ score, and cytokine IL-6, TNF-α levels were significantly improved effect, combined therapeutic effect Xuebijing better than western medicine. And possibly by improving the above indicators to decrease 28d mortality.
[Key words] Xuebijing; Sepsis; Clinical efficacy; IL-6; TNF-α
脓毒血症是指因严重的细菌感染引起的过度的全身性炎症反应而致的多器官功能障碍性疾病，原发病可为创伤、感染及外科术后并发症等，是目前常见的危急重症之一，致死率高[1]。本研究通过对血必净联合西医基础治疗对脓毒症患者相关炎症性指标及各项评分的观察，明确其的临床疗效并对其相关的作用机制进行初步探讨。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2012年6月~2014年1月期间，在我院急诊科收治的脓毒症患者78例。所有患者诊断均符合2010年德国脓毒症指南中的诊断标准。将所有患者随机分配到两组，两组患者的性别、年龄、发病原因等一般情况比较差异均无统计学意义，具有可比性。见表1。
1.2 方法
1.2.1 纳入标准 （1）经微生物学证据或临床标准诊断感染的脓毒症及严重脓毒症患者；（2）诊断标准：参照《2010年德国脓毒症指南》[2]中脓毒症的诊断标准；（3）年龄18岁以上、75岁以下，男女不限；（4）患者或家属知情同意接受本临床试验者。
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CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.4 No.15 August 2014
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?药物与临床?
表1 两组患者基线情况比较
组别 n 性别（男/女）
平均年龄（最高/最低）
脓毒症/严重脓毒症
原发病（感染、创伤、术后）
治疗组3920/1956（70/34）24/1516、11、12对照组
39
21/18
58（73/32）
23/16
18、12、9
表2 两组患者28d病死率比较
组别 脓毒症/严重脓毒症
脓毒症28d死亡率[n （%）]
严重脓毒症28d死亡率[n （%）]
总死亡率（%）
治疗组24/155（20.83）3（20.0）20.51*对照组
23/16
7（30.43）
5（31.25）
30.77
注：与对照组比较，x 2=0.437,*P ＞0.05
1.2.2 排除标准 （1）妊娠或哺乳期妇女；（2）合并有影响生存的肝、肾、造血系统和内分泌系统等严重原发性疾病，精神病患者；（3）排除脓毒症性休克者；（4）不符合本研究纳入标准或不适宜作为研究对象者。
1.2.3 病例剔除、脱落及中止试验标准 （1）纳入后发现不符合纳入标准以及未按试验规定治疗的病例予以剔除；（2） 出现严重不良事件、并发症不宜继续接受试验，自行退出以及未完成整个疗程而影响疗效或安全性判断的病例，视为中止或脱落；（3）其他原因所致的未能继续参加试验者视为脱落。1.3 分组与治疗
将78例患者随机分为治疗组39例与对照组39例。两组患者均采用西医基础治疗：包括辅助呼吸，抗感染，激素的应用及营养支持等对症治疗；治疗组在西医基础治疗上加用血必净注射液（天津红日药业股份有限公司，Z20040033）治疗，用量100mL，每天2次，疗程10d。 1.4 疗效评定标准
疗程结束后，主要评价患者接受治疗后28d 病死率，以及主要生命指标等进行APACHE Ⅱ评分，以了解患者疾病改善情况。APACH II 评分包括急性生 理学评分（APS）、年龄以及慢性健康状况评分等3部分，并可根据APS 的生理参数计算死亡危险度（R）。
治疗前后采集两组患者静脉血，对患者血清细胞因子IL-6及TNF-α含量进行测定并比较，以了解相关炎症因子对脓毒症的影响。1.5 统计学方法
数据采用SPSS18.0进行统计分析。计量资料符合正态分布用（x ±s ）表示，采用t 检验进行分析；计数资料构成比用x 2检验，两组总有效率之间比较用非参数两样本率比较，检验水准α=0.05， P ＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者一般情况基线比较
根据SPSS 共纳入脓毒症患者78例，均符合纳入标准。经x 2检验，两组患者基线水平比较差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。见表1。2.2 两组患者28d病死率比较
疗程结束时，治疗组患者死亡8例，对照组死亡12例，两组患者28d 病死率比较详见表2。经x 2检验，两组总死亡率比较，x 2=0.437，P =0.298，治疗组28d 总病死率较对照组略低，但差异无统计学意义（P ＞0.05）。提示联合血必净治疗与单纯西医基础治疗对脓毒症患者28d 病死率疗效相当。2.3 两组患者治疗前后APACHEⅡ评分比较
治疗前后两组患者APACH Ⅱ评分比较，见表3。经t 检验，两组患者治疗后APACHE Ⅱ评分较治疗前均明显降低，治疗组前后对比，t =3.379，P =0.003＜0.01，对照组前后对比，t =2.491，P =0.023＜0.05，差异均有统计学意义；治疗后组间比较显示，治疗组APACHE Ⅱ评分明显低于对照组，t =2.955，P =0.008＜0.05，差异有统计学意义。提示单纯西医治疗及西医联合血必净治疗对脓毒症患者APACHE Ⅱ评分均有明显改善作用，且联合血必净治疗作用优于单纯西医治疗。
表3 两组患者治疗前后APACHEⅡ评分比较（x ± s ）组别n 治疗前治疗后对照组2720.16±3.2118.76±3.67*治疗组
31
21.38±4.50
15.22±3.18**▲
注：与治疗前比较，*P ＜0.05，**P ＜0.01；与对照组比较，▲
P ＜0.05
2.4 两组患者治疗前后血清IL-6及TNF-α含量比较
两组患者治疗前后血清IL-6及TNF-α含量比较见表4。经t 检验，治疗后两组血清细胞因子IL-6及TNF-α含量均明显下降，对照组IL-6含
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量治疗前后比较t=3.557，P=0.002＜0.01；治疗组治疗前后比较t=3.807，P=0.001＜0.01，差异均具有统计学意义；两组间比较显示，治疗后治疗组IL-6及TNF-α含量均低于对照组，IL-6含量治疗后治疗组与对照组比较，t=3.254，P=0.004＜0.01，TNF-α含量治疗后治疗组与对照组比较，t=6.018，P=0.001＜0.01，差异均有统计学意义（P＜0.01）。提示单纯西药治疗及西药联合血必净治疗均可降低脓毒症患者血清细胞因子IL-6及TNF-α含量，且联合血必净治疗作用优于单纯西药治疗。
表4 两组患者治疗前后血清IL-6及TNF-α含量比较（x ± s，μg/L）
组别n IL-6TNF-α
对照组27治疗前89.37±14.16114.62±15.96
治疗后 62.19±14.38** 78.91±17.21**
治疗组27治疗前 90.13±12.36 117.64±16.73
治疗后 42.17±14.21**▲▲ 58.09±10.24**▲▲注：与治疗前比较，**P＜0.01；与对照组比较，▲▲P＜0.01
3 讨论
脓毒症作为急诊的危重症，其死亡率明显高于急诊科其他疾病，而因全身炎症反应而引起的多器官功能衰竭是导致死亡的直接原因[3]。目前西医治疗主要以抗菌药物及保护器官功能等对症治疗为主，随着中医药在急诊科室应用的的发展，中医药在脓毒症患者的早期应用的研究也逐渐增加[4]。目前研究认为，中医药的治疗通过多靶点对本病进行干预，可通过协调促炎与抗炎反应[5]，平衡体液及细胞免疫等机制，从而达到治疗脓毒症的效果[6-7]。
血必净注射液以血府逐瘀汤为基础方，主要由红花、赤芍、川芎、丹参、当归等中药组成，具有清热解毒、活血化瘀等功效。现代研究表明，血必净可能通过调节效应T淋巴细胞、肠黏膜相关淋巴组织及血清细胞因子水平等调控炎症反应[8-9]，并具有改善内皮细胞及凝血异常等药理作用[10-11]。与大量的随机对照试验研究结果相同，本研究结果也显示，在血必净注射液联合西医基础治疗对患者APACHEⅡ评分以及28d死亡率均有明显改善[12]。除此之外，本研究结果显示，治疗后患者血清IL-6及TNF-α含量明显下降，其机制可能为对炎性细胞因子本身的拮抗作用，也可能通过多方面拮抗内毒素来抑制细胞因子的释放。从而恢复和改善患者的循环功能，阻碍脓毒症感染性休克和多脏器功能失调的发生。
综上所述，血必净注射液联合西医基础治疗对脓毒症患者的死亡率、APACHEⅡ评分以均有较明显改善作用，可能通过多种途径对体内炎性因子及抗炎因子进行调节，从而达到治疗效果。但由于本研究内容有限，未能对其调节细胞因子的具体作用机制进行探讨，对其中具体作用机制以及患者远期的预后研究尚未完善，有待进一步深入探讨。
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（收稿日期：2014-04-09）
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脓毒症免疫
长期以来，由于临床医师对于烧（创）伤、外科手术等应激打击造成机体免疫功能失调的关键环节及其在脓毒症中的作用认识不足，临床上缺乏切实可行的免疫状态监测方法和免疫调理策略。新近的研究结果显示：机体免疫功能紊乱参与了脓毒症的病理生理过程，并在很大程度上影响着严重感染诱发的全身性炎症反应和多器官损害的结局。 1 外科脓毒症的免疫功能改变及其状态监测 严重烧（创）伤、外科大手术后随着炎症反应的加剧，机体自身存在着针对炎症刺激的有效负反馈调控机制，此时机体所表现出来的并非主要是炎症介质对机体的损害，宿主免疫调节失衡，特别是机体抗感染免疫防御能力严重受到抑制，成为病情进一步恶化的主要原因。在此过程中，不同免疫细胞及其功能亚群发挥着重要调控效应。 1.1 中性粒细胞 中性粒细胞是人体抵御外来微生物入侵的第一道防线，是天然免疫系统中重要的效应细胞。严重脓毒症状态下中性粒细胞迁移能力减弱及凋亡延迟，导致细菌清除率下降，感染部位的损伤程度得不到有效缓解，加剧了脓毒症病程的发展。中性粒细胞迁移能力障碍促进了腹腔渗出液及血液中细菌数量的增多，伴随组织损伤和系统性炎症反应。 这样通过测定表达调理素结合受体的中性粒细胞数量及中性粒细胞对吞入异物的杀灭能力有助于判断机体的免疫功能状况。新近的研究结果显示：中性粒细胞 可分泌大量细胞因子包括免疫抑制性细胞因子IL-10，并在内毒素血症患者外周血中观察到成熟的CD16high hCD621ow 中性粒细胞可抑制T 淋巴细胞增殖，同时在部分严重创伤患者体内也发现这种免疫抑制性中性粒细胞。 因此，中性粒细胞作为重要的天然免疫反应细胞，其募集和迁移功能障碍严重影响外科脓毒症的发展与结局，密切监测其病理生理变化将有助于脓毒症的早期识别及干预治疗。 1.2 巨噬细胞 巨噬细胞作为机体免疫反应中的抗感染细胞及关键抗原提呈细胞，在脓毒症的免疫调节过程中发挥重要作用。在脓毒症的发生与发展过程中，除存在T 淋巴细 胞的大量凋亡外，巨噬细胞亦出现明显凋亡。学术界已明确：巨噬细胞在启动、维持宿主免疫反应方面具有重要意义，但其大量的凋亡将导致脓毒症及多器官损害。
中药血必净注射液治疗脓毒症的研究进展 血必净(内容清晰)
中药血必净注射液治疗脓毒症的研究进展 脓毒症（Sepsis）是引起危重病患者死亡的重要原因，其来势凶猛，病情进展迅速，病死率高，在治疗方面，现代医学尚无明确的治疗方法及药物。近年来，采用中西医结合成为治疗脓毒症的新的重要措施之一。血必净注射液的主要成分为赤芍、川芎、丹参、红花和当归等活血化瘀药物，现代药理证明，活血化瘀中药能改善微循环，增加血流量，减少血小板的粘附和聚集，降低急性炎症毛细血管的通透性，减少炎症渗出，改善局部血液循环，促进炎症吸收。因此，血必净自问世以来，得到了越来越多的应用及认可，相应的研究也在各大医院纷纷出现。本文拟就中药血必净注射液治疗脓毒症的研究进展做一简要综述。 1．脓毒症的免疫学特点 脓毒症（Sepsis）是严重感染、严重创（烧）伤、休克、外科手术后常见的并发症之一，其诊断标准为：系统性炎症反应综合症（SIRS）+感染证据（感染灶或细菌学检查）。严重的脓毒症往往可导致脓毒症性休克甚至多器官功能障碍综合征（MODS）,已成为临床危重病患者的重要死亡原因之一。在美国每年大约有30万~40万人发生脓毒症，其中死亡人数超过10万。我国的一项研究表明，烧伤面积＞30%者约40%并发脓毒症，其中约20%的脓毒症患者最终转为MODS，死亡率高达50%左右。 对危重病患者的研究显示，脓毒症发病率为15.7%，其中61.1%进一步发展为MODS,病死率为30.6%。在过去的十几年中，脓毒症的发病率未见下降反而有上升的趋势。2002年10月，美国危重病协会（ESICM）、美国胸科医学会(SCCM)和国际脓毒症论坛提出了《巴塞罗那宣言》，共同呼吁采取措施减少世界最古老、最具杀伤力的疾病——脓毒症，争取在今后5年内将脓毒症的死亡率降低25%。由此可见，脓毒症是现代危重病学的一个突出难题，加强脓毒症的研究具有十分重要的理论价值和临床意义。 严重创（烧）伤、手术或感染后，机体免疫功能表现为双向性改变，即一方面表现出以全身性炎症反应综合症（SIRS）为特征的过度炎症反应，另一方面则表现为以吞噬功能和白细胞介素-2（IL-2）等产生降低为代表的代偿性抗炎反应综合症（CARS）。SIRS一般采用1992年ACCP/SCCM推荐标准，包括下列2项或2项以上体征：①体温＞38℃或36℃；②心率＞90次/min；③呼吸频率＞20次/min或过度通气使动脉血二氧化碳分压（PaCO2）＜32mmHg； ④外周血白细胞计数＞12×109个/L或＜4×109个/L，或未成熟粒细胞＞10%。这两方面共同作用，当平衡打破时，就会构成机体免疫功能的紊乱，进一步诱发多器官功能不全综合征（MODE）的发生。 近年来，危重病研究医学认为，在脓毒症（Sepsis）的发生发展中，感染只是一个诱因，过度的炎症反应（SIRS）是Sepsis患者病情发生、发展、加重或恶化的基础，其严重后果就是MODS。Sepsis的临床特征是继发于各种病因后的持续高代谢状态、高动力循环状态以及过度的炎症反应。多种炎症因子释放并失控，对机体产生了诸多危害。目前发现的炎症因子已达数十种之多，其中与危重病患者病情严重程度最为密切相关的事PCT和IL-6、TNF-a、IL-1。这些炎症因子的释放，共同导致了SIRS-Sepsis- Sepsis shock-MODS这一瀑布效应的发生和发展。 2.血必净注射液的生物学特性 中医学认为：脓毒症属“伤寒”、“温病”学的范畴，运用伤寒、温病的理论研究脓毒症非常合理，这不仅体现在脓毒血症的临床特点与伤寒、温病的临床特点相似，更重要的是两者之间研究的对象一致。中医学在此类疾病方面累积了丰富的临床经验，整个中医学的发展史实际上就是认识治疗感染性疾病，即脓毒症的历史。
脓毒症治疗策略
中国中医药报/2010年/9月/24日/第004版 学术与临床 聚焦脓毒症治疗策略 本报记者任壮 近年来，随着血必净中药注射剂作为我国唯一获国家食品药品监督管理局批准用于脓毒症治疗的中药二类新药在临床上的普遍应用，人们开始对中西医结合治疗脓毒症寄予厚望。在2010年全国微生物毒素与创伤感染学术会议暨第八届脓毒症高峰论坛（以下简称脓毒症高峰论坛）上，中西医结合治疗脓毒症成为与会400多位中西医专家研讨交流的关键话题。 脓毒症挑战现代医学 中国工程院院士盛志勇教授是我国著名烧伤学家和创伤外科学家，也是我国最早关注和研究脓毒症的专家之一。他在论坛上介绍，根据国外流行病学调查显示，全世界脓毒症发病率达到人口的0.3℅，每年1800万人口发病，每天脓毒症死亡人数超过1.4万。在中国，外科ICU重症脓毒症死亡率高达48.7%。其死亡率之高，已经与急性心肌梗死并驾齐驱。 盛志勇指出，脓毒症是一种综合征，目前其发生发展机制还需要进一步探索。而在临床治疗须解决抗炎、抗凝和提高免疫机能问题。导致脓毒症的原始病很多，感染细菌不一样，病人体质不同，临床治疗中必须要有好的规划解决方案。目前常用的抗生素类药物，尽管显现出一定疗效，但是因致病性病原体复杂且有遗传突变，并因抗生素的使用导致抗抗生素病菌出现，抗生素研发应用及其有效性遭遇重大挑战。 第三军医大学郑江教授介绍说，脓毒症临床治疗常以对症支持为主，并经验性地使用糖皮质激素、胰岛素、免疫调节剂，而在药物研发方面，围绕单独拮抗单一病原分子或炎症介质为靶向，已上市的两个药物H1A1（LPS单抗）和APC（抗凝剂）的疗效均已被否定。 第三军医大学野战外科研究所，创伤、烧伤和复合伤国家重点实验室的梁华平教授、王正国院士在报告中强调，应积极倡导菌、毒、炎并治策略。抗生素的合理应用可以有效杀灭细菌，但是死亡细菌释放的内外毒素、细菌DNA以及细胞壁成分可引发机体过度炎症反应，进而导致多器官功能障碍与死亡。因此，“菌、毒、炎并治”策略优于单用抗生素治疗效果。 “血必净”研究备受关注 根据多年的创伤感染防治研究实践，梁华平教授、王正国院士提出，多种抗生素联合治疗并不能比单一抗生素治疗降低死亡率，在应用抗生素治疗的同时，应进行抗毒、抗炎治疗。近年来国内研制成功的血必净注射剂，既有拮抗内毒素作用，也有拮抗TNF-а失控性释放作用，抗生素与血必净并用，即可起到并治作用。 从脓毒症凝血功能障碍干预策略的角度，首都医科大学李春盛教授表示，中药注射液“血必净”从内源性、外源性凝血途径，促纤溶系统等方面有效地改善了严重脓毒症过程中凝血系统紊乱，对严重脓毒症有较好的辅助治疗作用。 李春盛教授从基础与临床研究中证明，“血必净”对凝血系统有直接作用。赤芍、红花、丹参等可降低PAF水平；丹参具有类似于TXA2（有收缩血管作用）合成酶的抑制剂——抗血小板聚集，抑制血小板合成与释放TXA2，促使胶原纤维降解等。研究显示，血必净有效地降低了血小板的消耗。 利用中药多组分、多途径、多靶点协同效应可以在脓毒症治疗中发挥独特作用，深入探讨中药血必净注射剂对脓毒症的作用机理，明确其详细干预途径和影响环节具有重要理论意义和实用价值，将进一步提高我国中药防治脓毒症的水平。解放军总医院的姚咏明教授这样认为。 姚咏明教授所做的关于“血必净”对严重烧伤大鼠多器官功能的保护作用及动物预后的影响
脓毒症与感染性休克第三版国际共识定义(中文翻译版)
脓毒症与感染性休克第三版国际共识定义（中文翻译版） 重要性：脓毒症与感染性休克的定义最后一次修订是在2001年。考虑到脓毒 症病理学（器官功能、形态学、细胞生物学、生物化学、免疫学以及循环的变化）、管理以及流行病方面已经取得的进展，因此需要对该定义进行复审。 目的：根据需要对脓毒症与感染性休克的定义进行更新和评估。 过程：危重病医学学会与欧洲重症监护医学学会召集19名脓毒症病理学、临床 试验以及流行病学方面的专家组成工作组。脓毒症及感染性休克的定义与临床诊断标准通过会议、Delphi程序、电子健康记录数据库分析、以及投票产生，然后送至国际专业协会，要求（在致谢中列出的31个协会）同行进行评审与认可。 来自综合证据分析的关键发现：以前的定义的局限性包括过度关注炎症反 应、认为脓毒症遵循一个从严重脓毒症发展至休克的连续性误导模式、全身炎症反应综合征（SIRS）诊断标准的特异性与敏感性不足。目前已有多个术语用于脓毒症、感染性休克以及器官功能障碍的定义，导致在报告发生率与观察死亡率时出现差异。工作组得出结论：“严重脓毒症”这个术语是多余的。 建议：脓毒症应该定义为感染引起的宿主反应失调所导致的致命性器官功能障 碍。为了便于临床操作，器官功能障碍可以用序贯[全身感染相关]器官功能衰竭评分（SOFA）的增加大于等于2分来表示，其相关的住院死亡率大于10%。感染性休克应该被定义为脓毒症的一个类型，与单独的脓毒症相比，特别是在严重循环、分子、代谢异常方面与高死亡风险密切相关。在临床上感染性休克患者可通过下列情况加以识别：在排除低血容量的情况下，需应用升压药以维持平均动脉≥65mmHg，以及血清乳酸＞2mmol/L(>18mg/dL)。感染性休克的患者在临床上可以通过下情况被识别：需要应用血管加压素保持平均动脉大于等于65mmHg，以及在没有低血容量情况下血乳酸大于2mmol/L(>18mg/dL)。根据这一联合标准，感染性休克的住院死亡率＞40%。这个联合标准诊断的感染性休克患者相关的住院死亡率大于40%。在院外、急诊科或医院普通病房可疑感染的成人患者若符合至少2项临床标准[这一标准构成一新的床旁指标即快速SOFA（qSOFA）：呼吸频率≥22次/分、意识状态改变、收缩压≤100mmHg]，即可快速识别那些可能出现典型脓毒症不良预后的可疑感染的非ICU患者。在院外、急诊科以及医院普通病房，怀疑存在感染的成年患者，如果下面的临床诊断标准存在至少2条（这些诊断标准构成一个新的临床评分称作quickSOFA[qSOFA]：呼吸频率大于等于22次/min，意识改变，收缩压小于等于100mmHg），则作为更可能存在预后不良的典型脓毒症患者而被快速识别。
脓毒症免疫功能紊乱及免疫调节治疗_李成荣
·专家笔谈· 脓毒症是感染引起的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）。在脓毒症发病机制中，除病原微生物及其毒素直接损害组织细胞外，免疫功能紊乱对其发生发展具有重要作用。脓毒症免疫发病机制极其复杂，固有（innate）免疫和适应性（adaptive）免疫反应均参与发病，所导致的促炎反应／抗炎反应动态失衡是脓毒症进展为严重脓毒症、脓毒性休克和多器官功能不全的（MODS）的原因之一[1]。本文扼述脓毒症免疫功能紊乱及其可能的机制，旨在拓宽免疫调节治疗脓毒症的思路。 1脓毒症免疫功能紊乱机制 感染可通过免疫系统促发炎症反应。以往曾认为脓毒症可能存在SIRS和代偿性抗炎反应综合征（compensatory anti-inflammatory response syn-drome，CARS）两个免疫反应时相。早期主要为大量产生TNF-α、IL-1β等前炎症细胞因子，激发炎症反应（SIRS）；其后随脓毒症促炎反应发展，机体启动代偿性抗炎反应机制，IL-10等抗炎细胞因子大量产生以拮抗过度产生的前炎症细胞因子，同时前炎症细胞因子因合成减少或消耗降解而降低，从而导致CARS[1]。近来在探讨脓毒症免疫抑制机制时，注意到成年脓毒症患者早期即可高表达IL-10等抗炎细胞因子，处于脓毒症免疫抑制状态（以CD14＋单核细胞HLA-DR表达＜30％为界定标准）患者同时存在超高水平的前炎症细胞因子和抗炎症细胞因子[2]。同样以CD14＋单核细胞HLA-DR表达＜30％或＞30％为标准，观察不同免疫状态下婴幼儿脓毒症前炎症细胞因子／抗炎症细胞因 脓毒症免疫功能紊乱及免疫调节治疗 李成荣 深圳市儿童医院（广东深圳518026） 摘要：文章扼述脓毒症免疫功能紊乱机制。病原微生物（配体）通过Toll样受体（TLR）等模式识别受体（PRR）启动固有免疫反应，所产生的炎症细胞因子导致促炎反应并触发适应性免疫，诱导初始T细胞分为Th1、Th2细胞、CD4＋CD25＋Foxp3＋调节性细胞（Treg）及Th17细胞，介导免疫抑制和炎症反应。脓毒症促炎／抗炎反应同时异常活化，导致免疫功能紊乱。免疫调节治疗脓毒症的思路是既能清除内、外源性配体抑制PRR持续活化，又不过度抑制抗感染免疫反应。[临床儿科杂志，2010，28（1）：13－17]关键词：脓毒症；Toll样受体；固有免疫／适应性免疫；调节性T细胞；Th17细胞；免疫调节治疗 中图分类号：R725文献标志码：A文章编号：1000－3606（2010）01－0013－05 Pathogenesis of immune dysfunction in septic and immunoregulation therapy LI Cheng-rong（Shenzhen Children＇s Hospital，Shenzhen518026，Guangdong，China） Abstract：The pathogenesis of immune dysfunction in septic has been summarized in this review．Innate immune response toward pathogens is initiated by pattern recognition receptor（PRR）such as Toll-like receptor（TLR）．Inflammatory cytokines derived from innate immune response not only cause inflammatory response，but also trigger adaptive immune responses through inducing the differentiation of naive T cell into Th1，Th2，CD4＋CD25＋Foxp3＋regulatory T cells（Treg），and Th17cells．Adaptive immune response might suppress or enhance inflammatory response．Abnormal activation of innate／adaptive immune responses may coexist in sepsis，resulting in immune dysfunction．Logical and adequate approach of immunoregulation therapy to sepsis may be to suppress PRR persistent activation by eliminating endogenous or exogenous ligands，as well as to avoid excessive inhibition of immune responses to infection．（J Clin Pediatr，2010，28（1）：13－17）Key words：sepsis；Toll-like receptor；innate／adaptive immune responses；Treg；Th17；immuno-regulation therapy
重视脓毒症患者的体格检查
重视脓毒症患者的体格检查 重症行者翻译组李文哲 关键点 1.体格检查是初始评估脓毒症患者的手段之一，具有可靠性强成本低且无创的优势特点。 2.通过体格检查来评估患者，临床医师应关注并理解如意识状态、毛细血管再充盈时间、皮肤花斑评分、皮肤温度梯度等项目的机制和意义。 3.脓毒症相关性脑病与患者发病率和病死率升高相关，且很多幸存患者会经历长时期的认知功能障碍，更需注意的是临床工作中常常将其漏诊。 4.在预测识别脓毒症患者潜在器官功能障碍方面，体格检查，如：意识状态异常，毛细血管再充盈时间延长，皮肤花斑表现，皮肤温度梯度变化都表现出了良好的有效性。 综述目的 监护重症患者的过程中，我们可以通过无创手段来完成对患者意识状态和外周循环变化的监测。值得我们注意的是，体格检查可以替代性地评估临床治疗的短期疗效，所以应重视不同临床背景下（如脓毒症）对患者进行常规的体格监测。脓毒症相关性脑病的发生或意识状态的改变与患者不良预后具有相关性，评估脓毒性休克患者的外周循环状态是预测其临床预后的一项实用易行且准确的监测方法。基于最新相关研究结果，本文目的在于强调对脓毒症患者进行常规的体格检查监测和评估。 最新发现
几项最新研究结果开阔了我们对脓毒症患者发生意识状态改变的病理生理机制和对外周循环状态进行临床评估的认知。脓毒症相关性脑病与重症患者的发病率和病死率升高相关。毛细血管再充盈时间（CRT）延长和持续性的皮肤花斑表现对患者病死率有很大的预测意义，而皮肤温度梯度变化则提示血管收缩和器官功能障碍的发生。 总结 对于脓毒症患者常规进行体格检查来监测患者具有重要意义，同时也是临床重要的诊疗措施。反复地神经系统体检、评估毛细血管再充盈时间（CRT）、进行皮肤花斑评分、测量皮肤温度梯度变化，这些都是重要的无创监测方法，这些方法在脓毒症患者接受复苏治疗过程中也显示出良好的协同一致性。 介绍 脓毒症的定义为感染引起宿主免疫反应失调进而导致器官功能障碍的综合征。脓毒症和脓毒性休克的新定义（Sepsis ）最近也已发布，新定义为：感染引起宿主免疫反应失调进而导致危及生命的器官功能障碍。脓毒性休克则定义为脓毒症伴有循环代谢紊乱，具有高病死率的特点。全球每年新发数百万脓毒症患者，约1/4的患者死亡。在脓毒症发生的最初几小时内及时识别并给予恰当干预治疗可以明显改善患者预后，而在整个脓毒症的诊疗过程中，体格检查展现出了其重要意义。本文中阐述经相关研究验证，体格检查与有创监测结果具有相关一致性，而且体格检查可以替代性地评估临床干预治疗的短期疗效。美国联邦政府医疗健康保险与医疗扶助服务中心（CMS）将体格检查作为脓毒症患者诊疗的“关键措施”之一，体格检查与6小时bundle治疗一样，在评估患者意识状态和组织灌注等方面得到了明确推荐。 脓毒症所致意识状态改变 脓毒症患者常有早期急性意识状态的变化，且与发病率和病死率相关。多数患者的表现符合谵妄，如：意识状态时好时坏、思维紊乱、注意力涣散等。谵妄是由多种相关危险因素所致的综合征，如：疾病严重程度、患者的急促情况（认知功能损害年龄）、环境因素（噪音，睡眠剥夺）、药物因素（苯二氮草类，阿片类）、
【述评】严重脓毒症免疫调节治疗：从免疫抑制走向 免疫增强
【述评】严重脓毒症免疫调节治疗：从免疫抑制走向免疫增强 脓毒症（sepsis）是危重病患者死亡的首要原因，在所有引起居民死亡的病因中脓毒症排在第10位［1］。早期对脓毒症发病机制的研究认为，失控的、持续放大的全身性炎症反应（SIRS）是引起脓毒症患者死亡的主要原因［2］。但随着支持治疗手段的提高，绝大部分患者能够度过严重的全身炎症反应阶段即免疫亢进期，进入更加复杂的免疫抑制（麻痹）期。近年来对死亡的脓毒症患者进行尸检发现，脓毒症后期表现为严重的免疫麻痹，且持续数天甚至数周。免疫麻痹导致后期出现继发性感染，大部分感染的病原体是多种耐药的细菌或真菌，无法控制的感染最终导致患者死亡。尽管早期液体复苏、感染灶的及时清除、抗生素的早期使用及器官功能支持的“集束化治疗” 是脓毒症治疗的基石，但脓毒症的病死率仍居高不下。因此，不断探讨和研究新的治疗方法和理念迫在眉睫。近年来已经认识到免疫麻痹是严重脓毒症患者死亡的主要原因，近期有多项研究证实免疫增强（刺激）治疗能够改善脓毒症患者的病情和提高生存率。本文将总结脓毒症免疫功能紊乱研究的最新认识，探讨脓毒症免疫增强治疗的可能性。 １脓毒症免疫功能紊乱的传统认识 当病原微生物突破皮肤、黏膜等入侵到人体后，机体快速启动非特异性（固有）免疫系统识别和清除致病微生物。固有免疫反应不仅是机体抵御外界微生物感染的第一道防线，其在诱导和激活获得性免疫中也发挥着重要作用。宿主细胞通过表达几类病原模式识别受体（PRRs）来识别病原体的保守结构即病原相关分子模式（PAMPs）。常见的PAMPs包括脂多糖、肽聚糖、鞭毛蛋白及微生物的核酸分子等。PRRs主要包括定位于炎症细胞膜和内体膜上的ToII样受体（TLRs）和Ｃ型凝集素受体（CLRs）、胞浆内的NOD样受体（NLRs）、视黄酸诱导基因Ｉ解旋酶（RIG-I）样受体（RLRs）和HIN200蛋白等。除识别PAMPs外，这些受体同时也可以识别由于组织损伤和细胞死亡而释放的内源性物质如热休克蛋白、DNA和RNA片段等内源性的危险信号。PAMPs被PRRs识别后启动下游的NF-KB信号通路，引起炎症介质的生成并介导炎症反应。适度的炎症反应有利于病原体的清除；但如果NF-KB信号通路持续激活，则引起炎症介质“瀑布样”的释放，过度的炎症反应对机体造成不利的影响，导致组织和器官功能的损伤。 过去的研究认为炎症介质的过量生成是脓毒症发病的主要病理过程［3］。动物实验和临床研究均证实炎症介质TNF-α和IL-1β等在脓毒症的发病过程中发挥了重要的作用。而且有较多的动物实验也证实抗炎症治疗、拮抗内毒素的治疗能够改善脓毒症小鼠的预后。但随后以“免疫亢进” 为理论基础的，一系列（约25项）炎症介质（TNF-α和IL-1β等）单克隆抗体的临床实验，均发现“免疫抑制”