卵巢早衰的病因学研究进展

?综述?卵巢早衰的病因学研究进展

王　伟1　综述　李继俊2　审校

(1.山东大学研究生院,济南　250012;2.山东省立医院)

【摘要】　卵巢早衰是妇科常见的内分泌疾病,以40岁前过早绝经、低雌激素血症和高促性腺激素

血症为临床特征。近10年来卵巢早衰的发生率有升高趋势,成为生殖内分泌学重点研究的课题。卵

巢早衰的确切病因和发病机理尚不十分明了。现将近年研究结果,尤其是遗传学和免疫学方面的研究

进展作一综述,以期能为卵巢早衰的诊断和治疗提供依据。

【关键词】　卵巢早衰;病因学;综述文献

中图分类号:R711.5　文献标识码:A　文章编号:1004-7379(2002)02-0136-03

卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)是指40岁以前出现绝经,并呈低雌激素和高促性腺激素血症状态,它在人群中的发病率为1%～3%,占原发性闭经的20%～25%,继发性闭经的10%～20%,占成年妇女的0.3%～1%。

目前有研究认为,POF是X2性连锁性遗传性疾病1。家谱分析表明,POF和早绝经(early menopause,E M)有较高的家族遗传倾向,并认为POF和E M为一种由常染色体传递或X2连锁显性限制性遗传(autos omal transmission or X2linked domi2 nant sex2limited pattern of inheritance)疾病2,3。

POF病因包括:(1)因和X染色体数量和结构异常;(2)原始卵泡储备过少;(3)泡闭锁或耗竭过快;(4)高促性腺激素血症和卵泡刺激素(follicle stimulating horm one,FSH)受体缺陷;(5)存在卵巢自家免疫性抗体,如抗卵巢抗体,抗颗粒细胞抗体,抗透明带抗体,抗核抗体;(6)存在酶学障碍,如半乳糖212磷酸尿嘧啶转移酶(galactose212phosphate uridyltrans ferase, G A LT)缺陷和甾体激素17α2羟化酶缺陷。

1　细胞2分子遗传学研究

1.1　生育相关基因突变　研究发现,由Atm/c2kit基因编码的蛋白质为维持卵巢始基卵泡数量所必需,该组基因变异及其基因产物可引起始基卵泡的凋亡和数量减少1。人类DAZ L1(human deleted in azoospermia)是调节女性生育力和性细胞发育的候选基因,DAZ基因家族位于Y染色体上,而DAZ L1基因则位于3p24,该基因与男性和女性生育力相关。小鼠DAZ L1基因与人类同源,由DAZ L1基因编码的蛋白质存在于出生后的卵泡壁上,应用抗血清证实它在胚胎期和成熟卵泡中存在表达。DAZ L1基因突变可引起原发性闭经和POF4。

1.2　染色体异常　POF是一组X连锁的基因性疾病,它常伴有染色体重组、移位或单体性变化2,5,X染色体和常染色体间的移位3,X染色体和常染色体数量和结构异常,如X 染色体多体性、单体性、遗失、嵌合体和平衡移位均可引起先天性卵巢发育不全和POF。X染色体负载维持正常卵巢功能的区段或位点,X性连锁锌指基因DI APH2是维持卵巢功能的基因,而X p和Xq则是维持正常卵巢功能的重要区段, X p终端缺失可表现为原发性闭经或早绝经,Xq终端缺失则引起POF6。

Marozzi等6报告6例POF(5例为散发性,1例有家族史)均存在不同类型的Xq染色体重组和遗失,其中3例为Xq或9p三体,2例Xq遗失发生于Xq26.2,Xq21.2,1例发生于Xq23Xq28。3例染色体微小遗失者均发生于X p和Xq特定的染色体端粒区段(telomeric sequences)。2例携带(X;X)和(X;9)平衡移位,1例携带psu dicX,并伴有Xq22.2和Xq22.3。以上所有末端遗失均发生于Xq22DI APH2基因脆点内。故认为,所有引起POF的X染色体微小遗失均被限定在Xq特定的区段内,其范围位于Xq26.2(DXS80742HIG MI)和Xq28(DXS11132A LD)之间,DNA数目为22Mb,它们对于卵巢发育和卵泡生成有重要意义。Nawroth等报道1例POF,其染色体核型为嵌合体,其中86%为46,XX;7%为47,XXX; 7%为45,X O。此患者经促性腺激素治疗而妊娠7。

Lorda2Sanchez应用免疫荧光原位杂交(FISH)技术观察发现1例X2常染色体间平衡移位(X2autos omal translocation, X AT)POF患者,其染色体核型为46,X,t(X;4)(q21.2;p16.

3),isht(X;4)(D4S9b,D4F26+;WCPX+),其中X染色体碎裂点位于DFN3.POU3F4。Causio等3报道的另1例POF患者的核型为46,XX t(X;16)。

1.3　脆性X染色体综合征　脆性X染色体(fragile X,FraX)系指于Xq27.3上存在脆性位点的X染色体,其发生率在男性为1/2500,女性为1/2000。最初研究发现,脆性X染色体综合征与遗传性智力低下基因F MR1突变有关,而后来的研究发现FraX还与POF有关。细胞2分子遗传学研究表明, FraX综合征是一组低外显率的特殊类型的X2连锁显性遗传性疾病,男女均可发病,不同点在于男性多为脆性X突变基因携带者或不外显者(NP),即可以不发病,但可将突变基因传递给女儿及其外孙。女性脆性X突变基因携带者53%表现有不同程度的智力低下和POF8。

FraX的形成是以位于Xq27.3的脆性X智力低下基因

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(F MR1)突变为基础。脆性X等位基因在F MR1基因编码区5’2端的(CGG)n3个核苷酸重复序列长度的突变分为3种类型:⑴正常型(normal type):该重复序列长度为多态性,其(CGG)平均数量为30个(范围为6～50个);⑵前突变型(pre2 mutation type):(CGG)数目扩增为50～200个;⑶完全突变型(complete mutation type):(CGG)数目扩增为200个以上,并伴有基因调节区异常甲基化、不完全性甲基化或镶嵌型,以及F MR1基因失活。

临床观察发现,FraX前突变携带者之POF发生率为正常妇女的3倍,故FraX前突变为POF高危因素,它可经父母双亲传递9。有学者则认为如果POF发生于FraX前突变携带者时,则前突变是经父方传递,并称此为铭记效应。

2　酶学缺陷

POF患者常伴有高半乳糖血症,机理是调节半乳糖代谢的基因(Q188R)突变引起红细胞内半乳糖212磷酸尿嘧啶转移酶(galactose212phosphate uridyltrans ferase,G A LT)缺陷,使红细胞内半乳糖浓度>3.5mg/dl10。血清半乳糖和(或)半乳糖212磷酸盐升高可引起卵巢实质性损害,如发生于胚胎发育期可遏制原始生殖细胞向生殖嵴迁徙而致卵巢内始基卵泡数量减少。另有学者报道,17α2羟化酶缺陷也可引起POF。3　促性腺激素受体和雌激素受体异常

3.1　FSH受体(FSH2R)基因突变　T ouraine认为,人促性腺激素受体FSHR的纯合子突变(hom ozyg ous mutation of the FSHR)或杂合子突变(heterozyg ous mutation of the FSHR)均可引起POF11。纯合子突变可引起部分性FSH拒抗综合征(partial FSH2resistance syndrome)。杂合子突变包括2种类型:⑴细胞外区段的Asp224Val突变;⑵FSHR第3个细胞外环Leu601Val突变。FSHR基因突变可引起靶细胞膜的损伤,使富有甘露糖(mannose)前体物质积聚。含有Leu601Val突变的FSHR其激活的腺苷酸环化酶仅显示有(12±3)%的残基活性,而含有Asp224Val突变的FSHR则显示(24±4)%活性。另外发现,FSHR基因中存在Asp224Val和Leu601Val突变的患者呈现POF的临床生物学组织表型,其中血清雌二醇降低而抑制素B(inhibin B)升高,应用基因重组的FSH治疗并不能引起卵泡发育。

但是,C onway12应用DNA分析未发现卵巢早衰、卵巢对抗综合征和多囊卵巢综合征3者与FSH受体基因突变相关,其中Thr307/Ser680等位变异在3者中发生几率相同,故认为FSH受体的多型性与卵巢病理变化间无相关性。

3.2　黄体生成激素受体(luteinizing horm one,LH2R)基因突变　LH的分子结构异常也与女性生育力密切相关。应用限制性片段长度多态性(RF LP)研究发现,人类LH2β亚基可发生2种变异:⑴LH2β亚基中T rp8被Arg8替换,或Ile15被Thr15替换;⑵Ser102被G ly102替换。第1种突变在正常和月经失调妇女中的发生几率分别为10%和11.9%,该突变与月经失调无明显相关性。第2种突变在正常和月经功能失调妇女中的发生率分别为0%和4%(P<0.005),提示第2种LH2β亚基突变与月经失调和生育力相关15。3.3　雌激素受体异常　研究发现,家族性POF和FraX携带者中呈现较低的雌激素受体基因(T A)n复制率,从而影响雌激素受体多型性表达,引起卵巢功能衰竭和过早绝经。

4　自身免疫缺陷

分子免疫学研究结果表明,部分POF是一种自身免疫性疾病,依据是该类患者中存在多种自身免疫性抗体或伴有自身免疫性疾病。Falsetti等13报告50例生育后期POF妇女中存在1种以上自身免疫抗体者占45%,其中抗甲状腺微粒体抗体(antithyroid micros omal antibodies)检出率为27.5%,抗核抗体(antinuclear antibodies,ANA)为20%,抗甲状腺球蛋白抗体(antithyroid globulin antibodies)为12.5%。卵巢组织学观察发现,存在自身免疫抗体者卵巢明显缩小,卵泡数量减少。另外发现,青春期后发病的POF均表现为继发性闭经,高胆固醇血症,其H D L降低,而LD L升高。

Ishizuka等14测定32例染色体核型正常的POF的ANA 发现,≥30岁的POF患者中ANA阳性率为77%(10/13)。染色体核型正常,仅ANA(+)的POF患者,50%有卵泡发育,故认为ANA是POF发生的免疫学机转之一。

自身免疫性卵巢衰竭(autoimmune ovarian failure)即患者血中存在抗卵巢抗体,ANA,抗多器官特异性体液抗体。卵巢内可见间质淋巴细胞、浆细胞浸润,卵细胞减少或消失,颗粒2卵泡膜细胞减少和黄体溶解。血浆中抗受体抗体(anti2 receptor antibodies)可阻抑FSH作用或受体后功能缺陷。该类患者也常合并多种自身免疫性疾病,如甲亢、甲低、重症肌无力、甲旁低、恶性贫血、抗胰岛素性糖尿病等。

5　抑制素异常

抑制素(inhibin,I NH)基因突变所致的抑制素结构和功能异常也是POF的病因之一。抑制素是由发育的卵泡中颗粒细胞分泌的小分子多肽,可选择性抑制垂体FSH的分泌。Shelling等15对43例POF患者的单链构象多型性分析(SS2 CP)和DNA测序观测发现有3例因I NHα基因突变引起的POF,发生率为7%(3/43),其突变发生于I NHα基因769G2A 之间的移位。

6　卵泡生成障碍

研究表明:卵泡生成障碍占POF总数的50.7%,其中:无性腺症者占13.58%,无卵泡症者占80.25%,仅有始基卵泡者占3.7%,有小卵泡和淋巴细胞浸润者占1.2%,有次级卵泡和血铁质沉着者占1.2%。但以上是POF的原因抑或结果尚不明确。

7　卵细胞储备过少或耗竭过多

如果先天性从卵黄囊迁入卵巢内的生殖细胞过少,或卵泡膜2颗粒细胞不能合成足够的卵母细胞成熟分裂抑制因子(oocyte meiosis inhibiting factor,OMI)而使仅有的少数卵细胞在提前完成第一次成熟分裂后过早退化殆尽,就会引起POF。X染色体数目和结构异常及后天性物理、化学、放射、腺病毒感染也加速卵细胞退化从而引起POF。

参　考　文　献

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(收稿日期　2001208222)

?会议征文?

“生殖医学新进展国际学术研讨会”征文通知

山东省立医院生殖医学中心、山东大学生殖研究中心与《现代妇产科进展》杂志社定于2002年8月在青岛举办“生殖医学新进展国际学术研讨会”。会议内容包括大会专题报告及学术交流、实验室演示及技术交流、墙报展示三部分。届时将邀请十余位国内外知名学者到会讲学,内容涉及:不孕及ART临床,胚胎着床前遗传学诊断,生殖内分泌,生殖免疫,实验室新技术(I VM/I VF,囊胚冷冻,胚胎及配子操作,spindleview …),胚胎干细胞及治疗性克隆研究进展等。

征文内容包括:1.辅助生殖技术(基础与临床);2.生殖遗传学与优生;3.生殖内分泌(基础与临床);

4.男性生殖(基础与临床);

5.生殖免疫。

征文要求:论文摘要(500～1000字)一式2份,连同3.5英寸软盘寄至济南市经五路纬七路324号(邮编:250021)山东省立医院生殖医学中心　盛燕,陈子江收。信封请注明“生殖医学会议征文”字样,并附审稿费30元,请自留底稿。组委会将对来稿进行评审并安排交流,择优在《现代妇产科进展》杂志上发表。

征文截止日期:2002年6月30日,以当地邮戳为准。无论投稿与否,均欢迎参加,参会人员可直接同大会组委联系,索取会议正式通知。

会议地点:实验室交流(实验室参观、示教、研讨)将在大会前2天开始举办,设在泉城济南山东省立医院生殖医学中心、山东大学生殖研究中心。

大会主会场设在风景秀丽的海滨胜地———青岛市。

联系电话:0531-*******　高芹,盛燕,许立红

传真:0531-*******

Email:sdart2293λhttps://www.360docs.net/doc/6313876692.html,

山东省立医院生殖医学中心

《现代妇产科进展》编辑部831

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