麻醉对发育期脑组织的影响及机制研究进展_姚选广

文献综述医药卫生麻醉对发育期脑组织的影响及机制研究进展

姚选广

广西玉林市红十字会医院，广西玉林537000

摘要：从麻醉对发育期脑组织损害作用和保护作用以及相关作用机制这两个方面进行综述，以了解药物的对发育期脑组织的作用机制，充分发挥麻醉药物对发育期脑组织的保护作用，减轻药物的损害作用是将来研究的重点和难点。

关键词：麻醉；发育期脑组织

麻醉药物的应用和发展使得手术的安全性提高，并且为复杂手术的开展提供了机会。但是麻醉药物对大脑组织刺激反应的作用机制并没有完全掌握，药物对脑组织起到的损害作用还是保护作用，也是目前研究的热点。对于小儿来讲，神经细胞还处于发育期，有着对麻醉药物的敏感度高，反应性大的特点。最近的研究表明，麻醉药物能够导致小儿的行为异常的发生，这引起了儿科麻醉学家对新生儿及儿童麻醉药物使用安全性的极大关注。同时也有报道，麻醉药物参与介导大脑缺血缺氧反应并造成神经细胞的死亡的反应机制，并起到积极作用在一定程度上可以改善中枢神经系统的损伤，同时减缓疼痛应激，这说明麻醉可能对脑组织起到一定的保护作用。今笔者从麻醉对发育期脑组织损害作用和保护作用以及相关作用机制这两个方面进行综述，以了解药物的对发育期脑组织的作用机制，从而开展更深层次的研究。

1麻醉对于发育期脑组织的损害作用

1.1全麻对于小儿学习以及行为能力的影响

有研究报道[1]，1岁以前接受全身麻醉儿童的临床资料，并分析131例在婴儿时期接受全身麻醉的儿童的学习成绩。结果显示，在1岁以前接受全身麻醉的患儿更加容易出现学习和记忆能力的下降，并且随着暴露于麻醉药物时间的延长而更加明显。另有研究显示[2]：4岁以前接受手术以及经历全身麻醉的情况，并且对这些儿童在学校的阅读、写作、数学成绩记录进行了分析。结果显示，593例4岁之前暴露于2次及以上全身麻醉的患儿，其学习能力缺陷的发生率明显增高；同时进一步分析显示，350例2岁之前接受过2次及以上全身麻醉患儿注意缺陷、多动障碍的风险要比2岁之前未接受过全身麻醉者高1.95倍。通过上述文献可以得知，全麻对于小儿学习情况以及行为能力造成了一定影响，并且造成的这些影响更多的是负性的，导致小儿记忆力下降、注意缺陷等，由此可以反应出麻醉药物对于小儿大脑某个功能区域造成了损害。

小儿的大脑处于发育期，具有高度的可塑性的同时也非常的脆弱。此时神经祖细胞具有较强分裂增殖能力，特别是脑室下区和海马齿状回处的神经再生对于学习和记忆具有重要作用。然而，越来越多的证据表明麻醉药物对神经干细胞或者神经祖细胞的分化和再生具有抑制作用，因此出现小儿麻醉之后会出现上述记忆力减退等现象。

1.2全麻药物诱发神经细胞凋亡

有研究发现[3.4]，暴露于氯胺酮的幼鼠存在脑神经细胞的凋亡及海马组织的神经退行性病变。另外有报道[5]发现了联合使用麻醉药物引发大鼠发育大脑神经元细胞的死亡并引起脑功能长期的损伤。这些观点指出，麻醉药物的使用会导致神经细胞的退变和凋亡，对发育期脑组织起到损害的作用。

目前对于麻醉药物对脑组织的损伤机制主要由以下几种，包括通过线粒体依赖性通路、受体依赖性通路、神经营养因子（BDNF）依赖性通路以及神经细胞依赖性通路，这些通路都会激活效应物质半胱冬蛋白酶（Caspase），从而引起神经凋亡。其中线粒体依赖性途径的作用机制是通过下调凋亡抑制蛋白Bcl‐2超家族，诱发线粒体膜通性增加促进细胞色素C的释放来发挥凋亡作用[6]。受体依赖性途径的作用机制通过激活相应的膜受体，形成死亡诱导信号复合物（DISC），上调Fas蛋白水平并且激活半胱冬蛋白酶来引起神经凋亡[7]。神经营养因子（BDNF）依赖性通路中麻醉药物通过双向机制来引起BDNF依赖性凋亡通路的发生。在丘脑麻醉药物降低BDNF蛋白水平并且激活神经元生存的关键因子蛋白激酶B（PKB）。而在大脑皮层麻醉药物对这两者起到相反的调节作用，并且激活Caspase‐3和Caspase‐9的活性进而促进凋亡。大量的动物实验表明[8]，幼年时期的多种哺乳动物，如小鼠、大鼠、藤鼠和非人类灵长类动物，暴露于麻醉药物后均能够引起显著的神经元调亡。

1.3全麻药物抑制神经细胞再生

离体实验表明[9]，异氟醚对神经再生的抑制作用具有剂量依赖性，0.7%的异氟醚对神经再生没有影响，随着浓度的升高，1.4%和2.8%的异氟醚可以使神经祖细胞的再生减少20%～30%。异氟醚的这种抑制神经再生的作用可能与其抗有丝分裂效应有关。另外，儿科常用的全麻药氯胺酮，作为一种NMDA受体拮抗剂对脑发育期神经毒性的实验研究相对较早且广泛。有研究证实[10]，新生幼鼠在注射氯胺酮后大脑细胞发生普遍性的退化，可导致新生幼鼠幼年时期出现明显的行为异常和学习记忆能力的减弱。研究发现[11]，丙泊酚注射组大鼠海马中TrkB和BDNF的表达均明显低于对照组，该结果提示，丙泊酚可能通过抑制海马的TrkB和BDNF通路，从而影响了海马内突触水平的可塑性调节，导致了大鼠空间学习记忆能力的下降。

麻醉药物主要通过诱发神经细胞的凋亡和抑制神经细胞的再生，也有可能是通过抑制某种蛋白质的合成或者影响DNA的翻译，对发育期脑组织起到一种损害作用。带来结果主要表现在学习能力、记忆能力的下降，还会出现行为异常或者注意力的减退。

2麻醉对于发育期脑组织的保护作用

2.1麻醉药物通过抑制疼痛和应激对发育期大脑的保护作用

疼痛和应激会对动物发育中的神经系统造成伤害，导致广泛的神经元细胞死亡，早期不良的情绪经历也会使动物部分脑区出现持续时间较长的抑制性神经元分化失衡，引起长时间的行为异常如学习能力的削弱。不间断的疼痛应激也会引起新生动物的痛阈降低及兴奋性增加，而预先给予新生动物镇痛剂或全麻药如吗啡及氯胺酮等可以改善疼痛造成的行为能力削弱。临床研究显示[12]，婴幼儿会对围手术期应激和疼痛产生代谢及内分泌反应，如引起儿茶酚胺、皮质醇、β内啡肽、胰岛素、胰高血糖素、生长激素等激素水平的改变。围手术期患儿应用麻醉药（包括全麻药及局麻药）可以改善术中应激反应及痛觉过敏，降低脓毒血症及弥散性血管内凝血的发生率，改善术后转归，降低病死率。由此可见，麻醉药物通过抑制疼痛和减少应激，对发育期脑组织起到一定的保护作用。

2.2麻醉药物对缺血缺氧大脑的神经保护作用

相关动物实验结果表明[13]，全麻药物等对发育期大脑的缺血缺氧具有一定保护作用，其具体的作用机制目前尚不完全清楚，但阻断NMDA受体途径可能是减弱其兴奋性毒性的原因。目前有观点认为[14]，脑内兴奋性和抑制性递质失衡在脑缺血中占重要地位，兴奋性减弱和抑制性增强均参与了脑缺血保护作用。脑内谷氨酸是重要的兴奋性递质，缺血后谷氨酸释放兴奋突触后谷氨酸受体在早期脑损伤中占重要地位。氨基丁酸为脑内重要的抑制性递质，具有突触后抑制作用，可通过突触后膜超极化、减少离子内流、降低细胞代谢及氧消耗等机制使突触后神经元处于保护性抑制状态，并可通过突触前抑制减少Glu的释放，从而减少低灌注区神经元的死亡，拮抗Glu的神经兴奋毒性[15]。氟烷、安氟烷可激活GABA受体，上调GABA能活性抑制谷氨酸的兴奋毒性。

脑缺血再灌注后脑内的炎症因子主要包括：诱生型一氧化氮合成酶、环氧化酶、5‐脂氧合酶。其中5‐脂氧合酶是脂类信号分子生物合成过程中的关键酶，在机体的炎症反应中起到关键作用，其活性增高使炎症介质白三烯的产生增加，从而加重炎症反应。有学者以5‐脂氧合酶作为靶点，利用其抑制剂也证实了麻醉药物对脑缺血再灌注损伤的保护作用。

根据目前的相关研究报道，麻醉药物对于发育期脑组织的影响既

医药卫生文献综述

有负性的，也有一定的保护作用，但是损害和保护作用哪一种更加突出明显，目前的研究还不能下定论，而且对于其作用机制的研究也有待于更多的临床研究。但是充分发挥麻醉药物对发育期脑组织的保护作用，减轻药物的损害作用是将来研究的重点和难点。

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暴露及钳夹出血部位，达到迅速止血目的，手术时间短，对腹腔器官干扰少。再次论证了只要选择病例恰当，腹腔镜手术治疗伴有休克的异位妊娠也是安全可行的。

持续性异位妊娠的预防腹腔镜下保守性手术，无论是输卵管切开取胚胎术还是挤胚术，都可能因管腔内妊娠组织清除不彻底，或取标本时有绒毛遗漏于腹腔，导致持续性异位妊娠（persistent ectopic pregnancy，PEP）。文献报道[9]，保守性手术后PEP发生率为3%～20%，一般发生在术后1～4周。本组中无一例PEP发生。有1例患者术后血HCG下降缓慢，3天后复测有上升趋势，即予MTX50mg注射及米非司酮50mg口服，动态监测血HCG，1个月后降至正常，B超未提示包块及积液。

笔者认为对PEP重在预防：①术中从管腔取出妊娠物后，反复冲洗着床面，借助水压冲掉可能残存的绒毛组织；②妊娠组织质脆易碎，标本须装入标本袋后取出，切忌直接钳夹妊娠组织经Trocar取出；③术中尽量不要头低臀高位，尤其是盆腔积血较多时，防止有妊娠组织随积血倒流入腹腔；④对术前HCG>2000U/L和（或）术中妊娠组织清除可能不彻底，输卵管包块较大，或输卵管肌层有破坏或未见明显绒毛等高危病例，术中给予MTX50mg局部化疗，有利于提高手术成功率，减少PEP的发生。

特殊部位异位妊娠的不同治疗宫角妊娠是孕卵附着在近宫腔侧输卵管口，向管腔侧而不在间质部发育，是一类罕见的异位妊娠，占所有异位妊娠的2%～4%。其与输卵管间质部妊娠以往被列为腹腔镜手术治疗的禁忌证。传统的治疗方法包括开腹宫角切除或子宫切除，近年随着内镜技术的发展，微创、保守的手术方式逐渐开展。对于血流动力学稳定的宫角妊娠，腹腔镜下宫角切开术作为更为保守的治疗方法近年来得到开展，手术保留了子宫、输卵管的完整性，有效地保留了患者的生育功能。

Moon等[10]报道了24例宫角妊娠患者经保守性内镜治疗后有11例再次妊娠，无一例发生子宫破裂，剖宫产术中见病变侧宫角部位无严重粘连或缺陷。本组中7例宫角妊娠和7例间质部妊娠均在腹腔镜下完成手术，行保守性宫角切除术，从输卵管伞端开始凝切系膜至峡部近端，用套扎线套扎于包块根部，切除包块，宫角用薇乔线连续或“8”字缝合；术后B超复查子宫肌层回声尚均，定期随访预后良好，1例患者术后2年再次妊娠。7例卵巢妊娠患者行部分卵巢切除及1例腹腔妊娠患者行妊娠物清除和部分网膜切除后，术后随访B超和HCG均未见异常，无一例发生月经改变。

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