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7 阿片样镇痛药

第七章阿片样镇痛药 *阿片（opium）即鸦片的简介（来源、用途） 阿片是罂粟科植物罂粟的未成熟蒴果被划破后流出的白色液汁，干燥后呈棕黑色膏状物。→阿片内含多种复杂成分，其中的生物碱具有药理活性。阿片中分离到20多种生物碱，其中的主要成分是吗啡，其它成分尚有可待因（Codeine）、蒂巴因(Thebaine)等。 吗啡是用于临床的镇痛药；可待因镇痛作用为Morphine的1/10，主要用作镇咳药；蒂巴因为半合成镇痛药（阿片样激动剂埃托啡（eterphine）、阿片样拮抗剂纳络酮（nalotone）等）的合成原料。 吗啡于1806年从阿片中分离提取出来，1923年确定了化学结构，1952年完成了合成工作。 *吗啡的药理活性： 吗啡除具有强镇痛活性（显著减轻或消除疼痛）、镇静和欣快作用外，还有严重的副作用。例如治疗剂量时呼吸抑制、血压降低、恶心呕吐、大小便困难、嗜睡等，最为严重的不良反应是吗啡反复使用，易产生耐受性、成瘾性，一旦停药即出现戒断症状，危害极大。 寻找成瘾性小、不良反应少的理想镇痛药成为研发新镇痛药的目标。 *在研究构效关系、开发新镇痛药方面所做的工作： 1、对吗啡进行结构修饰——半合成镇痛药。 2、简化吗啡结构——合成镇痛药和吗啡拮抗剂； ——具有阿片样激动/拮抗作用成瘾小的镇痛药、高效镇痛药。（近年的发展）*阿片受体的外源性配体、内源性镇痛物质、阿片受体 阿片样镇痛药作用机理的研究认为：阿片样镇痛药（Opioid Agents）通过与体内高度特异性受体部位结合后产生药理活性。阿片样镇痛药是阿片受体的外源性配体，与阿片受体相互作用产生减轻剧烈锐痛或钝痛等药理活性。 阿片受体的外源性配体及内源性镇痛物质 阿片样镇痛药（阿片样激动剂、拮抗剂和激动/拮抗剂）是阿片受体的外源性配体；脑啡肽、内啡肽、强啡肽等是内源性镇痛物质。阿片受体与其内源性配体相互作用，除调节疼痛感觉外，还有重要的生理功能。 （继1975年发现内源性具有吗啡样镇痛活性的脑啡肽之后，又发现了内啡肽、强啡肽等内源性镇痛物质。）

阿片受体研究进展

阿片受体研究进展 上海第二医科大学附属瑞金医院麻醉科彭章龙 罂粟用于减轻疼痛已有近千年的历史。1803年由罂粟生物碱分离物质出的晶体，被证实是天然阿片的镇痛活性成份，称为吗啡。吗啡的立体化学结构是其与机休特异部位相互作用产生镇痛所必须。通过吗啡、酮唑辛和SKF-10047等一组激动药所产不同药理活性，确定了三种阿片类药物综合征，分别命名为μ, κ和σ原型，由此导致了μ, κ和σ三种阿片受体的发现。后来发现与SKF-10047相关的σ型综合征不能被普通阿片拮抗剂纳洛酮(naloxone)所阻断，因此σ型受体不再被认为是阿片受体家族的成员。δ型受体是由kosterlitz小组在研究内源性阿片肽和内啡肽的效应时发现的。经过近30年的实验室研究，对μ、κ和δ型受体的认识已较清楚，其基因编码已被克隆，这3种受体称为“经典型阿片受体”。最近cDNA 编码一种称之为“孤立阿片”受体，经签定与经典阿片受体有高度同源性，它的结构基团是阿片受体，因此称其为阿片样受体(opioid receptor-like，ORL1)。有药理学迹象表明每种阿片受体存在亚型，以及其他新型、较少了解的阿片受体ε、λ、ι和ζ。本文着重介绍阿片受体研究进展。 一．经典阿片受体 三种经典μ、κ和δ阿片受体被确认后，发现在脑内分布广泛但不均匀。这些受体分布在痛觉传导区以及与情绪和行为有关的区域，集中分布在导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓胶质区。这些复杂的受体可以被不同的激动剂激活，产生不同的生物效应。例如主要分布于脑干的μ受体被吗啡激活后，可产生镇痛和呼吸抑制等作用，而主要分布于大脑皮质的κ受体只产生镇痛作用而不抑制呼吸。然而不同阿片受体在中枢神经系统的分布，以及对不同阿片配体结合能力存在差异。阿片受体的内源性配体为脑啡肽、内啡肽和强啡肽，它们分别由不同的基因编码。这些五肽对阿片受体的亲和力不同，但三者均可与一种以上的阿片受体结合。其中脑啡肽对δ型受体有较强的选择性，被认为是其内源性配体。强啡肽对κ 型受体选择性较强，是其内源性配体。μ型受体的内源性配体直到1997年才被发现，称为内啡肽或内源性吗啡(endomorphine)。内源性吗啡在中枢神经系统与μ-阿片受体呈镜像分布，对μ受体的结合力比对δ和κ受体的结合力高100倍。

临床用阿片受体拮抗剂研究进展

Journal of Organic Chemistry Research 有机化学研究, 2015, 3, 9-15 Published Online March 2015 in Hans. https://www.360docs.net/doc/834215932.html,/journal/jocr https://www.360docs.net/doc/834215932.html,/10.12677/jocr.2015.31002 Research Progress of Opioid Receptor Antagonist Used in Clinic Qiao Wang1,2, Lang Shu1,2, Ming Liu3, Kaiyuan Shao2, Wenxiang Hu1,2,3* 1School of Chemical Engineering & Pharmacy, Wuhan Institute of Technology, Wuhan Hubei 2Beijing Excalibur Space Military Academy of Medical Sciences, Beijing 3School of Life Sciences, Capital Normal University, Beijing Email: *huwx66@https://www.360docs.net/doc/834215932.html, Received: Jan. 23rd, 2015; accepted: Feb. 4th, 2015; published: Feb. 10th, 2015 Copyright ? 2015 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). https://www.360docs.net/doc/834215932.html,/licenses/by/4.0/ Abstract Opioid receptor antagonists are a class of specifically drugs for antagonizing the opioid on opioid receptors, thereby reducing or reversing the analgesic activity of narcotic agonists. Antagonists can also eliminate breathing suppression, gastrointestinal disorders and other side effects caused by the use of the agonist. Antagonists are used in clinic as side effects and coma antidote arising from excessive usage of analgesic. This paper summarizes several common clinical types of opioid receptor antagonists and clinical applications. In recent years, antagonists have achieved greater development, but there are still some deficiencies; further research of opioid receptor antagonists is needed to get more competitive, safer and simpler novel μ opioid receptor-specific antagonist, for better use in clinical treatment. Keywords Opioid Receptor, General Opioid Receptor Antagonist, Peripheral Opioid Receptor Antagonist 临床用阿片受体拮抗剂研究进展 王乔1,2，舒浪1,2，刘明3，邵开元2，胡文祥1,2,3* 1武汉工程大学化工与制药学院，湖北武汉 2北京神剑天军医学科学院，北京 3首都师范大学生命科学学院，北京 *通讯作者。

药物-纳洛酮-阿片受体拮抗药

纳洛酮 【临床应用】 1.用于拮抗阿片类药物复合麻醉术后的呼吸抑制或阿片类药物过量引起的呼吸抑制。 2.用于促醒(如阿片类药物复合麻醉术后、急性乙醇中毒、安眠药中毒、休克等)。 3.用于对麻醉性镇痛药成瘾者、吸毒成瘾者的催促戒断综合征的试验性诊断。 4.用于急性阿片类药物过量的诊断。 5.亦可用于急性呼吸衰竭、老年性痴呆、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等。 【药理】 1.药效学本药为阿片受体拮抗药，本身几乎无药理活性，但对阿片样物 质和内源性阿片样物质有特异性拮抗作用，能竞争性拮抗阿片受体μ、δ和κ，对巴比妥类药物引起的呼吸抑制无对抗作用。本药通过对内源性阿片样物质内啡 肽和脑啡肽的拮抗而发挥兴奋中枢神经、兴奋呼吸、抑制迷走神经作 用，能使血中去甲肾上腺素和肾上腺素水平升高，使血压上升， 从而完全或部分纠正阿片类物质的中枢抑制效应(如呼吸抑制、镇静和低血压)。动物试验表明，本药能改善大脑皮质氧的供应，增加神经细胞的电活动。 阿片类药(如吗啡)中毒者小剂量(400-800μg)注射本药后，2分钟即可逆转其作用，对抗呼吸抑制等中枢抑制症状，对阿片类药物急性中毒治疗较有效。对阿片类激动拮抗药喷他佐辛中毒需较大剂量才能对抗。 对阿片类药物(如吗啡、美沙酮、哌替啶、尤其是二乙酰吗啡)依赖者，肌内注射本药可激发严重戒断反应，结合用药史和尿检结果，可确认为阿片类成瘾。但本药鉴别试验为阴性者，不排除有阿片依赖为阳性的可能。 本药还可增强心肌收缩力，升高动脉压，改善组织的血液灌注， 增加心肌血流，有助于缺血心肌的保护；稳定溶酶体，降低心肌抑制因子作用。 本药为纯阿片受体拮抗药，不具有其他阿片受体拮抗药的“激动性”或吗啡样效应，不引起呼吸抑制、拟精神病反应或缩瞳反应。用药后未见耐药性、生理或精神依赖性。