抗N_甲基_D_天冬氨酸受体脑炎研究的新进展_李翔

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［文章编号］［基金项目］［作者简介］［通讯作者］1008-0678(2011)06-0631-04 ［中图分类号］ R742 ［文献标识码］ A

上海市浦江人才计划资助(编号：08PJ14028)

李翔,女(1978-),汉族,江苏省人,博士,主治医生,主要从事神经免疫性疾病的研究。

陈向军,E-mail:xiangjunchen@https://www.360docs.net/doc/987764346.html,

疾病的新认识和新治疗

抗Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体脑炎研究的新进展

李　翔，陈向军

(复旦大学附属华山医院神经科200040)

关键词 抗Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体脑炎；卵巢畸胎瘤；精神症状；诊断

摘要抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎是一组关于记忆缺失、精神症状、意识水平下降等症状的疾病。女性多见，多伴有卵巢畸胎瘤；亦可发生于儿童或青年男性。目前发现，抗NMDAR脑炎在免疫介导的脑炎中的比例逐步上升。本文就其发病机制、临床表现、辅助检查及鉴别诊断等方面作一综述，并阐述目前国外对NMDAR脑炎的临床与发病机制方面的研究进展。

Advances on Anti-N-methyl-D-aspartate Receptor Encephalitis LI Xiang, CHEN Xiang-Jun Department of Neurology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China

KEY WORD anti-N-methy1-D-aspartate receptor encephalitis; ovarian teratoma; psychiatric

symptoms; diagnosis

ABSTRACT Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis is an autoimmune antibody-mediated encephalitis which is clinically characterized by memory defects, psychiatric symptoms, and decreased consciousness. This disorder predominantly affects children and young adults. Most of the patients are women and frequently accompanied with ovarian teratomas. With the increasing prevalence of the disease, more studies about the clinical and immunological features of the disease have been reported. Clinical pictures, laboratory assays, diagnosis, as well as the possible mechanisms of the disease were reviewed.

2005年，在4例年轻女性卵巢畸胎瘤患者中首次发现了记忆缺失、精神症状、意识水平下降及通气不足的一组症状[1]。很快在这些患者以及其他几例类似神经系统症状的患者中检测出一种N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)的特异性抗体。此后陆续报道的病例中有很多是儿童或青年男性患者，可伴或不伴肿瘤。此病被命名为抗NMDAR脑炎(Anti-NMDAR encephalitis)。

NMDAR是中枢神经系统内一类重要的兴奋性氨基酸——谷氨酸受体。NMDAR在调节神经元的存活、参

与突触信号传导及可塑性的形成等方面发挥重要作用。NMDAR的过度激活可导致兴奋性中毒表现，可能为癫、痴呆、脑卒中的潜在发病机制[2]；反之则可出现精神分裂症样症状[3]。NMDAR包括联接甘氨酸的NR

1

及联

接谷氨酸的NR

2

(A、B、C、D)亚单位。由于NR

1

在脑内的分别更为广泛，更符合抗NMDAR脑炎临床损害的部

位，实验研究也表明NR

1

为该疾病的致病亚单位。

抗NMDAR脑炎确切的发生率还不清楚，但近年报

道的患者数量迅速增长，尤其在免疫介导的脑炎中所占比例逐步上升。大约80%的抗NMDAR脑炎患者为女性，约60%的患者伴有肿瘤，但卵巢畸胎瘤之外的肿瘤是否与该疾病相关还不得而知。本文就国外关于抗NMDAR 脑炎的一些研究进展及临床经验作一综述。

发病机制及相关因素

Dalmau等[4]研究从抗NMDAR脑炎患者脑脊液或血清中分离出IgG，并与大鼠的海马神经元共培养，发现神经元上NMDAR的表达降低，而培养液中去除了患者的抗体后，NMDAR又得以恢复。NMDAR抗体可以选择性减少NMDAR表面蛋白与抗原决定簇，而不影响其他谷氨酸受体或突触蛋白的定位及表达。体内试验将患者的抗体输入大鼠海马可降低其NMDAR表达；注入啮齿类动物的前额区，可促进皮质运动反应系统的传入，提示了谷氨酸能通路被过度激活[5]。研究表明，抗NMDAR脑炎是一类由于神经元表面NMDAR可逆性减少所致的神经元功能障碍性疾病，而非不可逆的退行性变。临床证据也表明抗NMDAR抗体为该病的致病原，脑脊液或血清抗体滴度与临床表现相关。

肿瘤的存在提示肿瘤(卵巢畸胎瘤)可能表达NMDAR，由此打破了免疫平衡，但仍有部分患者未发现肿瘤，故而仍存在未知的免疫机制。在一些患儿血清中发现有支原体、带状疱疹、H1N1流感病毒感染可能[6]。但这些患儿脑脊液中均未找到病毒感染的证据，故而病毒感染通过分子模拟引起免疫反应的可能不大。此外，一些患者在接种疫苗后出现该疾病。1例3岁的患儿在与HLA相关的线粒体6的短臂上出现一个片段缺失。这也提示遗传缺陷所致的自身免疫性疾病的可能[7]。

临床表现

大多数的抗NMDAR脑炎患者有前驱症状，包括头痛、发热、恶心、呕吐、腹泻或上呼吸道症状等；大约2周后可出现各种精神症状，包括焦虑、失眠、恐惧、妄想、躁狂、以及偏执等；有时可表现为社交退缩及刻板行为。值得注意的是，有些患者在发病早期被认为是精神疾病而由精神科收治。但随后患者可出现癫、意识水平下降及其他各种复杂多样的临床症状，需要多学科协作诊治。

患者早期可出现语言不完整并快速进展，可出现从口语词汇及模仿语言的减少到完全缄默，而且这些症状不能完全归咎于皮质萎缩。由于精神症状及语言问题可能影响到记忆的评估，因此短期的记忆缺失可能被忽视[4]。此后患者可出现对应激的反应减少，或与阶段性激动和紧张相交替。在这一阶段，通常表现为异常的行为及自主神经功能障碍；口-舌-面肌运动障碍是最突出的表现；其他可能有肢体及躯干肌肉舞蹈样徐动、手足的不自主精细运动、肌强直、角弓反张、动眼危象等同时或交替出现[8]；自主神经损害的主要表现为高热、心动过速、唾液分泌过多、高血压、心动过缓、低血压、小便不连续、勃起功能障碍等[4]；还有患者可出现短暂的颅内压增高。

有患者可进展至昏迷及通气不足，需要呼吸机辅助呼吸，这种情况也可出现在早期意识水平相对保留的情况下。当患者出现难以脱离呼吸机，需要考虑中枢性的通气功能异常。在疾病早期即可见运动性或复杂部分性

癫发作。总的来说，随着疾病的进展，癫发作的频率及严重程度都有所下降。

然而癫发作及癫持续状态在疾病的任何阶段都可以再次出现，停用镇静药物可导致癫发作。

抗NMDAR脑炎是一类受损部位较弥散的脑病，包括皮质下结构、边缘叶、扁桃体、额叶纹状体通路。且不伴肿瘤的患者比伴有肿瘤的患者，其无意识或意识混乱的时间更长，情况更差[4]。

辅助检查

影像学检查　抗NMDAR脑炎患者的头颅MRI表现通常不典型，从颞中回至基底节、小脑、大脑皮质和脊髓均可见T2及Flare高密度影，而这些病灶与其临床表现并不一定密切相关[4]。由于MRI的表现各异，结合其各种临床表现，有些患者曾被诊断为不典型的抗体阴性视神经脊髓炎[9]或是Rasmussen综合征[10]，在诊断为抗NMDAR脑炎后通过大剂量免疫治疗，症状明显好转。

另外，在MRS或PET、SPECT等检查中可见皮质或皮质下的各种异常表现，并且有些研究认为PET的特异性优于MRI，Pillai等[11]在复发性抗NMDAR脑炎患者中发现皮质的代谢降低，而另外一些在急性期患者中则发现额叶皮质代谢增高的表现[12]，这可能与疾病的不同阶段有关，在一些不明原因的边缘叶脑炎中也可见类似情况。

脑电图检查大多数抗NMDAR脑炎患者的脑电图是正常的，通常表现为非特异性慢波，有时伴有紊乱的脑电发作。在精神病样发作阶段，在θ-δ区域多见慢而持续的节律性活动。

脑脊液检查大多数抗NMDAR脑炎患者脑脊液都有异常，包括脑脊液细胞数增多、蛋白正常或轻度升高，

部分患者脑脊液中可见特异性寡克隆带。目前可通过血清及脑脊液与大鼠脑片海马组织、表面标记海马神经元培养细胞或NR 1/NR 2-转染人胚胎肾(HEK)细胞[4]的反应来检测抗NMDAR 抗体。诊断延误、病程较长或症状持续的患者血清抗体可能阴性，但脑脊液滴度可持续升高。

脑组织活检 在一些患者的脑组织活检中可见轻度血管周围淋巴细胞袖套形成以及小胶质细胞激活[4]。

诊 断

目前，尚无统一的诊断标准。诊断主要依靠：①临床表现，精神症状及癫症状出现早；②脑脊液和血清中检测出抗NMDA 受体抗体；③伴发卵巢畸胎瘤(并非必要条件)；④对激素及免疫抑制剂治疗效果较好。

鉴别诊断

精神科疾病及精神类药物反应 由于抗NMDAR 脑炎在疾病的不同阶段表现的症状不同，因此可能被诊断为其他各种疾病。尤其是成年患者，在发病早期经常被诊断为初发的精神病。很多患者都使用过抗精神病药物，而当出现强直、自主神经功能紊乱、肌酶升高等症状时，可能被认为是镇静药物恶性综合征[13]。如长期大剂量使用异丙酚可出现横纹肌溶解、代谢性酸中毒、高钾血症、肾功能衰竭、肝肿大等输注综合征的表现。有很多抗NMDAR 脑炎的患者需要输注异丙酚及氢化可的松，临床应注意鉴别这种综合征出现的原因。

此外，某些药物可阻碍NMDAR 的功能，如苯环己哌啶、MK801、氯胺酮等[14,15]可导致同样的症状，包括精神行为异常，多巴胺能通路受损的相关表现以及自主神经功能障碍等。

其他免疫相关脑炎 除NMDAR ，谷氨酸受体中离子型受体还包括：海人酸受体(kainite receptor ，KAR)和α-氨基-3 羟基-5 甲基-4 异恶唑受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate receptor ，AMPAR ），这些受体均与离子通道偶联，形成受体通道复合物，从而介导快信号传递。尽管AMPAR 与NMDAR 功能相关，在突触重塑中都起到重要作用，但抗AMPAR (GluR1/2)相关的边缘叶脑炎与抗NMDAR 脑炎这两种自身免疫相关疾病的临床表型是不同的。抗AMPAR 相关的边缘叶脑炎患者中约70%可伴有系统肿瘤，包括肺癌、乳腺癌及恶性胸腺瘤等，而且没有运动障碍、自主神经功能异常及通气不足的表现[16]

。

病毒性脑炎及其他疾病 由于急性的神经系统损

害、脑脊液细胞增多及可能的高热，早期可能被误诊断为病毒性脑炎。另有一些患者由于有进展性的精神症状、意识下降、面部肌张力障碍、多涎及自主神经功能紊乱被疑似患有狂犬病。

此外，Rasmussen 综合征临床表现为逐渐加重的局部性运动性癫发作，

病程中逐渐发生偏瘫和进行性认知功能障碍，近年认为Rasmussen 综合征的病因也与抗谷氨酸受体(AMPA 受体GluR3)的抗体相关。由于该综合征可发生于少年及成人，因此也需加以鉴别。

治疗及预后

抗NMDAR 脑炎的治疗需着重免疫治疗及原发肿瘤的早期诊治。大多数患者可予以激素、丙种球蛋白静脉注射及血浆置换作为一线的免疫治疗。在没有原发肿瘤的患者或延迟诊断出肿瘤的患者中，可考虑二线的免疫治疗(如利妥昔单抗或环磷酰胺)[17]。目前认为，早期治疗疗效更好[18]。

有报道曾给予以精神症状为主的患者电休克治疗，1例患者的症状得以恢复，且无需进一步治疗。但另1例在切除潜在肿瘤及免疫治疗后，病情才得到根本性的改善。约75%的NMDAR 抗体患者可恢复或伴有轻度的后遗症，其他患者则遗留严重的功能障碍或死亡。自发的神经系统改善还未见报道。在20%～25%的患者中会出现病情反复，可间隔数月至数年，期间通常可完全恢复。在治疗中断或减量时，病情有可能加重[4]。

由此可见，抗NMDAR 脑炎作为一种新的免疫介导的脑炎，发病机制还未完全阐明，诊断和治疗尚处于积累经验阶段，但由于发现的患者数量逐渐增多及其自身的特点，抗NMDAR 脑炎日益受到重视。今后的研究方向应包括NMDAR 抗体的致病作用及其在中枢神经系统引起的免疫反应、抗NMDAR 脑炎最佳治疗方案等。由此进一步展开其他突触抗体对脑功能影响的研究。

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(2011-07-29收稿2011-08-23修回)

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