我国2010年新修订GMP与国外典型GMP的体系结构比较_李玲

我国2010年新修订GMP与国外典型GMP的体系结构比较

李玲，颜建周，邵蓉 ( 中国药

科大学国际医药商学院，南京 211198)

［摘要］目的:探索国内外 GMP 管理体系结构的差异，为完善我国 GMP 制度提供参考。方法:立足我国2010 年新修订 GMP，结合 WHO，PIC / S 的生产质量管理规范，选取欧盟、美国、日本的动态 GMP 标准，从GMP 的法律基础、机构人员设置和框架结构方面比较，从而得出完善我国 GMP 体系结构的启示。结果与结论:

国内外均实行相似的 GMP 二级认证管理体系，但在法律基础和机构人员设置方面，我国 GMP 管理有待完善;

在框架结构方面，我国 2010 年新修订 GMP 尚缺少详细完善的补充说明，对原料药、中药材 GMP 要求

的重视程度有待提高。

［关键词］ 2010 年新修订 GMP;体系结构;比较

［中图分类号］Ｒ95 ［文献标志码］ C ［文章编号］ 1003 － 3734(2014)05 － 0505 － 05

Comparison of system structure of newly revised

Chinese GMP in 2010 with foreign typical GMPs

LI Ling，YAN Jian-zhou，SHAO Ｒong

( International Pharmaceutical Business School of China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China) ［Abstract］ Objective: To explore the differences between the system structures of GMP in China and a-broad in order to improve GMP management in our country． Methods: Based on newly revised Chinese GMP in 2010，we compared GMP standards used in EU，USA，WHO，PIC / S，Japan in legal basis，agency staff and frame structure to improve the system structure of GMP used in China．Ｒesults and Conclusion: The certified manage-ment systems of GMP both in China and abroad are similar． In aspects of the legal basis and agency staff，Chinese GMP management needs to be improved． In the frame structure，newly revised Chinese GMP in 2010 still lack de-tailed supplemental descriptions． Also we should pay more attention to GMP requirements of active pharmaceutical ingredients and Chinese herbal medicines．

［Key words］ newly revised Chinese GMP in 2010; system structure; comparison

2011 年 3 月 1 日，我国新版 GMP 正式实施。基于我国国情，2010 年新修订 GMP 结合WHO

和 PIC / S 标准，以欧盟为蓝本，吸纳美国、日本 GMP 部分内容进行修订和完善，这一系

列原则奠定了我国2010 年新修订 GMP 与国际先进标准接轨的基调。然而在标准实施过程中，国内外 GMP 体系结构的细节差异却不断凸显，本文立足我国 2010 年新修订GMP，从法律基础、机构人员设置、框架结构方面进行国内外对比，力求探索出国内外 GMP 体系结构的异同，为完善我国 GMP 管理提供参考。

1 GMP 认证的法律基础和机构设置

我国 GMP 作为法律规范，由国家强制力保障法定地位;并建立 GMP 认证管理制度，由行政

机关监督实施。根据表 1 可知，我国与欧盟、美国、日本均实行相似的二级认证管理体系，

欧盟 GMP 政策和指导集中统一于欧洲药品管理局( EMEA) ，具体实施由各国药品监督管理

部门负责; 美国由 FDA 统领 cGMP 的基本要求和指南文件，5 大区的监督管理办公室负责

GMP 现场检查，日本、中国也分别由国家和地方药品监督管理部门实行 GMP 两级认证。尽管

国内外均实行 GMP 二级认证体系，然而在 GMP 制度的法律基础和机构设置方面我国却存在

一定差距。

表 1 国内外GMP立法与监督检查机构对比［1］

上位法GMP 规范指南等规范性

实施及监督检查机构法律法规依据立法机构

颁布机构文件颁布机构

《药品管理法》人民代表大会国家食品药品监督—CFDA 药品安全监管司和局药品认证管

管理总局( CFDA) 理中心;省级药品监督管理部门

《美国联邦法规》国会美国食品药品管理FDA 八大中心或办公室;5 大区监督管理办

局( FDA) 公室负责日常检查

《药事法》国会厚生劳动省(MHLW) MHLW 药品和医疗器械管理局 ( PMDA) ;都道

府县药监部门2003 /94 / EC《人用欧盟议会和欧盟理事欧盟委员会欧洲药品管理局欧洲药品管理局兽药及检查处;各国的药品和临床试验会( 少部分由欧盟( EMEA) 药品管理部门负责日常检查用药 GMP 的指委员会颁布实施)

导方针和原则》

1． 1 法律基础由表 1 知，欧盟、美国、日本 GMP制度均具有 3 个层面的法律基础，以

欧盟 GMP 的法律体系为例，由欧盟议会和欧盟理事会颁布的法令

和法规作为上位法;根据上位法欧盟委员会颁布药品注册监督管理程序和 GMP指南;并以欧洲

药品管理局发布的技术性指南或对某些法规条款做的技术性解释作为具体补充，从而形成完

整的法律体系作为 GMP 管理的法律依据。而我国 GMP 制度虽然将《药品管理法》作为上位

法，却缺少了具体操作指南或检查标准等规范性文件对主体条款的说明和补充，造成我国 GMP

管理的法律基础有待稳固和完善。

1． 2 机构设置在机构人员设置中，FDA 垂直领导各大区的监督管理办公室，而我国省级

药监局受国家药监局和地方政府的双重领导，无疑给地方保护提供了可能;并且 FDA 设置专

职检查员负责对药品生产企业 GMP 的现场检查，还在部分进口制药厂商所在国专门设置海外

办公室，派驻 FDA 调查员，保证进口药品的质量和安全性，而我国检查员并非专职，而是由

药品行政监督与技术监督系统人员兼职承担药品 GMP 检查任务，此外，目前我国对进口制药

企业尚未开展 GMP 现场检查工作，逐步设置对国外制药厂商 GMP 的专职检查机构也是我国

GMP体系不断发展的必然趋势。

2 GMP 规范的主体框架结构

目前，全球已有多个国家和地区实行了 GMP 管

理制度，本文将 PIC / S、欧盟、美国、日本 GMP 与我国2010 年新修订 GMP 的框架结构进行对比见表 2。

表 2 国内外GMP结构体系的异同比较［2 － 3］

PIC / S 欧盟中国美国日本PE009-8 GMP 2011 版 GMP 2010 版 GMP cGMP 2004 版 GMP Ⅰ部:医用品 GMP 基本要求Ⅰ:药品 GMP GMP 条款主体210． 1 法规地位“软管理”

GMP 条款主体GMP 条款主体 5 个附录210． 2 法规适用性“硬管理”

20 个附录基本要求Ⅱ:原料药 GMP —GMP 条款主体汉方药 GMP

Ⅱ部:原料药 GMP 基本要求 III:GMP 相关文件—附录汉方药 GMP

技术指南18 个附录—行业指南汉方药 GMP

2010 年新修订 GMP 以欧盟 GMP 为蓝本，参照了 WHO，PIC / S、美国和日本的 GMP，其主

体条款与国际标准愈加相似，但是其框架体系尚需完善。由上表可知:① PIC / S GMP 属欧

盟 GMP 结构体系，原料药 GMP 独立作为第 II 部分。②不管是美国 GMP结构还是欧盟 GMP 结构，都有大量详细具体的附录和指南文件规定重要或特殊产品以及具体操作必须达到的管

理标准，从而构成完整的 GMP 结构体系。③日本还针对本土的汉方制剂专门制定了汉方药GMP。本文从 3 方面分析了我国 2010 年新修订GMP 与国外典型 GMP 在框架结构方面的差异，具体分析如下。2． 1 原料药 GMP 规范的独立性差异制剂质量主要取决于原料药、辅料

和溶剂的质量以及生产过程中污染和降解控制水平，因此原料药的质量水平

是决定最终产品质量的关键因素，但原料药生产工艺极为复杂，杂质控制难以检测，制剂出

现质量问题艺极为复杂，杂质控制难以检测，制剂出现质量问题原料药的质量控制实施原料

药 GMP 管理尤其重要。由于原料药生产需重点控制整个生产工艺过程以保证产品质量的纯度，而药品制剂生产强调软硬件设施的合理配置以符合生产环境的要求，二者质量控制标准的侧

重点存在差异，GMP 主体文件难以等同涵盖原料药质控项目和药品制剂生产要求的具体规定，因此，为了全面有效的控制原料药生产，应结合纯度要求单独制定符合其自身特点的 GMP 规范。正因上文所述，PIC / S 和欧盟都将原料药 GMP升级到基本要求的第 2 部分作为必须达到的最低标准，也就是说，药品生产许可证的持有人“……只能将按照原料药 GMP 的详细指导文件所生产的原料药作为起始物料使用”，否则将被视为违法，这也为原料药监管制度

提供了明确的法律依据和标准，确定了单独的原料药生产标准。然而，我国作为原料药出口

大国，目前仍将原料药生产标准作为 GMP 规范的附录 2 进行管理，并未给予原料药与制剂

等同的重视程度和独立的法律地位。

2． 2 配套指导文件类型的异同医药产品的类型多种多样，工艺特点各不相同，很难制

订一份能够适合所有医药产品的 GMP 规范。因此，针对不同类型的医药产品或操作标准制订

单独的规范或补充指南后往往很难检查到原料药的质量情况，所以，加强对是非常必要的。欧盟 EMEA、美国 FDA 和 WHO，PIC / S 都在 GMP 主体章节的基础上，根据不同类型医药产品的产品特点和生产工艺特点制订了专门的GMP 指导规范。欧盟 GMP 的附录和 WHO 组织所发布的 GMP 指导文件通常均来自于 PIC / S 推荐的GMP 指导文件，但却与美国的做法不尽相同。欧盟 GMP 通过附录的形式制定不同类型医药产品的 GMP 规范和具体 GMP 操作的行业规范，目前已发布 19 个附录，其中 10 个附录是不同类型医药产品的 GMP 指导，9 个附录属于 GMP 操作的具体规范( 见表 3) ，这些文件具有与 GMP 主体章节等

同的地位，共同构成完整的欧盟 GMP 体系。

表 3 欧盟、美国、中国GMP配套指导文件对照

分类欧盟美国中国

各类型医药产品 GMP 指导文件附件 1:无菌制剂强制性规范附录 1:无菌药品

附件 2:生物药品联邦法规 21 CFＲ 200-299:原料药附录 2:原料药

附件 3:放射性药物联邦法规 21 CFＲ 600:生物制品附录 3:生物制品

附件 4:非免疫学兽药联邦法规 21 CFＲ 606:血液及血液成分附录 4:血液制品

附件 5:免疫学兽药附录 5:中药制剂

附件 6:医用气体非强制性规范

附件 7:植物药行业指南:通过灭菌工艺生产的无菌制剂的 cGMP

附件 9:液剂、乳剂及膏剂行业指南:造影剂生产的 cGMP

附件 10:压力气雾剂和吸入剂行业指南:医用气体的 cGMP

附件 14:血液和血液制品行业指南:复合类型产品的 cGMP

GMP 具体操作规范附件 8:起始物料和包装材料的取样行业指南:混粉及终剂型加工剂型分层取样与评估

附件 11:计算机系统行业指南:计算机系统验证

附件 12:药品生产中离子射线的应用行业指南:工艺验证通用原则

附件 13:研究性药品行业指南:清洁验证

附件 15:确认与验证行业指南:色谱方法验证

附件 16:QP 的审核和批放行行业指南:批准上市前工艺验证方案的要求

附件 17:参数放行行业指南:工艺过程分析技术

附件 19:参照样品和留样……

美国 FDA 以行业指南的形式对 GMP 主体章节进行补充，体现 FDA 动态的管理体系。与欧盟GMP附录的方式不同，FDA 针对各类型医药产品起草的cGMP 一部分包含在联邦法规中，属强制执行范围，另一部分以行业指南的方式发布，不具备欧盟 GMP附录的强制性，但更多的 cGMP 指导文件是针对特定 GMP 操作的具体规范( 见表 2) ，还有很多行业指南与新药研发和药品注册相关的指导文件，包含实验方法验证、工艺验证等与 GMP 相关的内容，除此之外，还有一些指导文件，包括原料药现场检查指南、药品质量控制实验室检查指南等属于专供 GMP

检查员参考的检查指导文件。我国 2010 年新修订 GMP 虽然采用了与欧盟

GMP 相似的框架格式，但附录内容却相差较大，其仅针对 5 种类型的医药产品进行指导( 见表 2) ，没有对任何特定的 GMP 操作规程制定详细的指导文件，这也是我国药品生产标准落后于发达国家的重要原因之一。

2． 3 日本汉方制剂 GMP 与我国中药制剂标准对比早在 1987 年，日本就公布了汉方制

剂行业的GMP 规范，并不断进行完善，从而得到国际上的高

度认可［4］。汉方药的 GMP 框架与简要内容见表 4。

表 4 汉方药的GMP框架与基本内容［5］

框架项目原药质量控制药材的质量控制药材的加工质量控制药品的质量控制

基本控制内容地道药材整枝( 株) 储存提取控制成分含量

外观形态标准环境控制浓缩控制限度测定

理性鉴定密封保存干燥制剂控制卫生检查

日本单独制定的汉方制剂GMP规范根据汉方药传统加工特色分别对每个环节作出严格规定，其框架结构和基本内容均符合原药材质量控制→药材加工控制→中药成品质量控制的传统生产过程，充分保证了汉方制剂生产质量的安全和特效。

而我国作为传统中药的发源地，中药制剂标准的框架结构与简要内容见表5。

表 5 我国2010年新修订GMP附录5中药

制剂框架与基本内容

框架项目基本内容

机构与人员人员、资质、职责

厂房设施厂房设施要求

物料中药材批分类;

包装、贮存、养护、运输;

专库存放;

文件管理生产工艺规程;

生产过程管理记录;

生产管理原药材质量控制;

生产环境控制;

毒性中药材和中药饮片;

工艺用水质量要求;

质量管理质控标准和项目;

限度测定;

留取样要求;

委托生产委托生产要求及注意事项

反观我国将中药制剂生产质量要求作为 2010年新修订 GMP 的附录 5，按照化学药品生产标准的 GMP 框架作出规定，且鲜有符合传统中药提取、生产、控制系统有关的详细要求，这不仅不能保持中药固有品质的特性，而且也不符合质量管理的理念。

3 对我国 GMP 体系结构的启示

3． 1 完善 GMP 管理的法律体系和机构人员设置一方面，尽快健全现有的 GMP 法律体系，制定并完善操作指南或检查指南等规范性文件，形成完整的 3 层面法律基础。另一方面，仿效美国 FDA 垂直管理 GMP 认证，避免省药监局的地方保护;并重构药品 GMP 认证检查制度，建立专职检查队伍，保障 2010 年新修订 GMP 的有效实施，进而逐步设置专门的驻外检查机构，对进口制药厂商实施 GMP 现场检查。

3． 2 单独制定原料药 GMP 标准为确保原料药制造能够达到足够的纯度要求，建议我国制定单独的原料药 GMP 指导原则，为原料药出口提供能够符合欧盟要求的法律标准。此外，欧盟2011 /62 / EU号新指令( 即“62 号令”) 要求原料药出口欧盟的国家或地区的监管部门必须出具生产企业每一批次产品均符合欧盟原料药 GMP 标准的书面证明，并于2013 年 7 月 2 日正式实施，这无疑会给中国原料药从外部施予倒逼压力，也潜在反映出我国单独制定原料药 GMP 标准的必然趋势。

3． 3 补充 GMP 主体的配套文件欧盟、美国的GMP 结构模式不论以附录形式还是行业指南形式均对不同类型医药产品的 GMP 和具体 GMP 操作规程两方面作出了详细要求，借鉴欧美经验，我国GMP 主体章节亟待补充大量具体的操作规程，包括设备确认和验证、工艺验证、分析方法验证、无菌工艺验证、变更控制、QP 的审核和批放行、持续稳定性考察、质量风险管理、偏差处理、产品质量回顾分析、实验室超标结果调查等很多关键过程的具体操作，

这是我国 2010 年新修订 GMP 体系结构尚需完善的重要方面之一。

3． 4 制定符合中药特色的独立 GMP 规范我国作为传统中药的发源地，应当制定并实施符合中药特点的种植、提取、生产、质量控制的系列标准体系。天士力作为国内首个成功申请美国 FDA 认证的复方中药制剂生产企业，制定并实施了中药材种植生产质量管理规范( Good Agriculture Prac-tise，GAP) →中药和植物药提取生产质量管理规范 ( Good Extracting Practice，GEP) →中药制剂生产质量规范( GMP) ，其成功证实了建立符合中药生产特点的 GAP，GEP，GMP 等中药标准的必要性，以便为我国中药产品提供独特的质量标准进而得到国际认可。

4 结语

虽然我国 2010 年新修订 GMP 主体文件极大参照了国外 GMP 的各项标准，但在 GMP 体系结构方面与国际间尚存差距。尽早健全我国 GMP 法律体系并合理设置机构人员，以便为 GMP 制度提供完善的法律依据，进而有效落实 GMP 认证检查工作;同时，完善我国 GMP 框架结构可以为制药企业提供统一的操作标准，以便真正落实 GMP 主体内容，使我国制药产品达到 PIC / S 要求的等效水平，加快我国成为 PIC / S 成员的进程，促进国内外 GMP 标准的互认可。