临床不合理用药分析

临床不合理用药分析

初晓艺王雁群

第一部分概述

临床上，不合理用药时有发生，轻者疗效不佳，延误诊断和治疗，重者使病情加重或导致药源性疾病，以致死亡，不合理用药已成为威胁患者健康的杀手。世界卫生组织调查指出，全球的病人有

1/3是死于不合理用药，而不是疾病的本身。国内不合理用药也相当严重，占用药患者的12%～30%，药疗事故占医疗事故的30%，美国有人统计死亡病例中有30%以上是由药疗事故造成的。2011年4月，国家食品药品监管局发布2010年药品不良反应年度报告，共有69万起，呈逐年增加趋势。合理用药既能节约医疗资源，更能提高疗效。如何合理、安全用药，以期获得最佳疗效，减少不良反应的发生，是每个医药工作者都必须高度重视的问题。

第二部分原因及具体案例分析

现将临床不合理用药的因素浅析如下。

一、选药不恰当，盲目用药

未严格掌握药物适应证，是选药不当的主要原因。盲目用药会给患者带来一系列的不良后果。选用药物不当以抗生素类药物的滥用最为严重。例如，日常生活中引起的“头痛脑热”最多的咽喉炎，上呼吸道感染者90%以上由病毒所致，而临床治疗时多数习惯先以抗生素治疗为主，其实抗生素对病毒是无效的，当治疗效果不佳时，再改用抗病毒治疗，这样既耽误了治疗，又造成了抗生素滥用。再如在患者痛风性关节炎急症期使用别嘌呤醇。别嘌呤醇促尿酸结晶溶解时可诱发并加重关节炎急性期症状,因此必须在痛风性关节炎急性症状消失后(一般在发作后2周左右)才用,不宜在痛风性关节炎

急症期使用。

案例1-1

患者，女，28岁，2日前受凉后出现鼻塞、流涕，无咳嗽、咳痰，体温37.3℃，诊断为感冒。

用药

①头孢噻肟钠2g + 生理盐水250ml，每日2次，静脉滴注；

②酚麻美敏片12片×1盒，每次1片，每日3次，口服。

【用药分析】

1．感冒是上呼吸道常见的感染性疾病，可分为病毒感染、细菌感染或二者的混合感染，但多为病毒感染，病程具有自限性。一般不主张使用抗菌药物，除非临床诊断证实存在细菌感染。该患者无细菌感染的征象，不必使用抗菌药物，应用头孢噻肟钠等高档抗菌药更是不妥，建议停用头孢噻肟钠。

2．目前尚缺乏针对感冒病毒的特异性治疗，以对症治疗为主，缓解症状，防止并发症。但是，该患者无发热、咳嗽、咳痰，不必用含解热镇痛药对乙酰氨基酚和镇咳祛痰药氢溴酸右美沙芬的酚麻美敏片。建议改为含收缩血管药盐酸伪麻黄碱和抗组胺药马来酸氯苯那敏的感冒药如复方盐酸伪麻黄碱缓释胶囊，每次1粒，每日2次，口服。

案例1-2

患者，男，66岁，高血压并发心衰，慢性阻塞性肺气肿（COPD）。

用药：地高辛0.125mg，口服，每日1次；美托洛尔（倍他乐克）50mg，口服，每日两次；双氢克尿噻12.5mg，口服，每日两次。用药3天后患者呼吸困难加重。? ?

【用药分析】

(1)β受体阻滞剂在心衰治疗中应从低剂量开始，美托洛尔从6.25毫克、12.5毫克开始，每隔2-4周将剂量加倍，直至最大耐受剂量，不应一开始就用大剂量。

(2)该患者为老年心衰、COPD患者，静息状态下呼吸困难，伴充血体征，血流动力学不稳定。由于β受体阻滞的作用，可使支气管痉挛，加重气道阻塞，引发严重呼吸困难，此时β受体阻滞剂不宜应用。

(3)高血压并发心衰患者的治疗以血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）为首选，单用或与利尿剂和强心苷合用，可提高患者生存时间及降低病死率。由于血管紧张素受体拮抗剂（ARB）对肾素-血管紧张素系统（RAS）阻滞更完全且不产生缓激肽，而无咳嗽副作用，对COPD患者有利，此时宜选用ARB 类药，停用美托洛尔，改用缬沙坦80毫克，口服，每日1次，同时采用积极改善通气，扩张支气管等对症处理。

案例1-3

女性患者，38岁，慢性肾功能不全，肾性高血压，血压190/100mmHg，蛋白尿(+)，尿素氮15.6 mmol/L，尿酸440ummol/L，肌酐350mmol/L。处方：美托洛尔50mg，口服，每日两次；厄贝沙坦150mg，口服，每日1次；呋噻米片20mg，口服，每日两次。尽管采用3药联合降压，可是患者血压仍

150-160/90-95mmHg，控制不理想。? ?

【用药分析】

(1)对发生肾衰/蛋白尿的患者应首选ACEI、ARB、袢利尿剂。在患者肾功能处于较低水平时可应用袢利尿剂呋噻米；ARB类药物厄贝沙坦，其75%经肝排泄，具降压、保护肾功能、除蛋白尿的功用，且对肾功能影响少。此处该两药选药合理。

(2)美托洛尔为β受体阻滞剂，可使心肌收缩力减弱，心率减慢，外周血管收缩，增加心脏后负荷，减少肾血流灌注及对糖、脂代谢有不利影响，对肾性高血压控制不利。

(3)建议停用美托洛尔，改用钙离子拮抗剂左旋氨氯地平5毫克，每日1次或α、β受体阻滞剂卡维地洛治疗。

钙离子拮抗剂扩张外周血管强，降压确切，可减少肾钙化和肾小球硬化，改善健存肾单位高代谢状态，并阻止钙离子进入肾细胞导致的损害，还可减少血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素对肾的损害。由于左旋氨氯地平半衰期长，起效较慢，开始可用尼群地平10毫克，每日3次，加强降压，待患者血压下降至140/85毫米汞柱后改长效的左旋氨氯地平。

卡维地洛为α、β受体阻滞剂，不仅阻断β1、β2受体，同时也阻断α1受体，克服了传统β受体阻断药对心、肾及糖、脂代谢的不良效应，作用时间持久，在有效降压的同时还能维持肾血流量，减少蛋白尿，对肾脏有保持作用。

调整用药1周后患者血压控制在130/80毫米汞柱，肾功能也有所改善。

二、忽视老年人和儿童用药的特殊性

老年人随着年龄的增长，生理功能下降，心、脑、肝、肾等重要器官的功能逐渐衰退，对药物耐受性相对降低，再加上往往多病并存，病情复杂，用药不当易发生不良反应。例如，一位平时血压偏低的老年患者，因患有抑郁病，医师让其服用安定镇静药和抗抑郁药，而忽视了他的低血压，因上述两类药物都能引发低血压，使其服药后血压更低，险些发生意外。老人不用或少用药物有：抗胆碱药、抗组胺药、抗抑郁药、抗精神病药等。

儿童因机体各组织器官发育不完善，生理功能尚未成熟，解毒功能较差，对药理耐受力差。当感冒发热时，忽视了儿童的特点，加之对复方制剂了解模糊，给予含有儿童禁用的吲哚美辛等成分的复方制剂，如克感敏、安痛定片、康必得、复方感冒冲剂等。因儿童肝脏微粒体酶活性弱葡萄糖醛酸结合力差，肾血流量和肾小球滤过率较成人低，这类药物多数经肝脏代谢、肾脏排泄，儿童用药后体内蓄积，造成肝肾损害。另外给婴幼儿用氨基苷类抗生素，虽然方便无需皮试，但儿童反应能力差，氨基苷类抗生素易损害其第八对脑神经，造成耳聋和肾损害。小儿不宜应用的药物还有万古霉素、去甲万古霉素、四环素类抗生素、喹诺酮类药物。万古霉素和去甲万古霉素有一定肾、耳毒性，小儿患者仅在有明确指征时方可选用。四环素类抗生素：可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良，不可用于8岁以下小儿。喹诺酮类药物对生长的软骨有影响，能使未成年人的支重关节的软骨受到侵蚀，应该避免应用于18岁以下的未成年人。

案例2-1

王某，男，70岁，腹痛、腹泻5 h，诊断为急性胃肠炎，处方如下：阿托品0.3 mg × 10用法：0.6 mg 口服 3次/d 诺氟沙星0.2g× 24用法：0.4 g /次口服 2次/d 【用药分析】患者是70岁男性患者，其肝肾功能已降低，一次口服0.6mg阿托品及0.4g诺氟沙星，剂量均偏大；另外，老年男性患者很可能有前列腺增生致排尿不畅现象，而阿托品可松弛泌尿道平滑肌，会加重上述症状。应改用山莨菪碱，后者对胃肠道平滑肌解痉作用选择性高，较安全可靠。

案例2-2

患者，男，63岁，就诊时血压190/120毫米汞柱，心电图示左心室肥厚，空腹血糖5.8mmol/L，尿蛋白(+)，尿酸410umol/L，低密度脂蛋白3.1mmol/L。患者嗜烟酒，体重指数（BMI）29.50Kg/m2。

用药：倍他乐克25毫克，口服，每日两次；氢氯噻嗪25毫克，口服，每日两次。用药后患者血压控制不理想，仍在150/100mmHg左右；1周后查空腹血糖6.8mmol/L，尿酸460umol/L，低密度脂蛋白3.40 mmol/L，均有升高。

【用药分析】

(1)β-受体阻滞剂美托洛尔（倍他乐克）、利尿剂氢氯噻嗪，两者均能影响糖、脂代射以及诱发高尿酸血症，联用后会引起血糖、血脂升高及高尿酸血症、肾脏病变，且降低人体对胰岛素敏感性，增加体重。尤其对老年人以及合并上述症状时，应慎用β受体阻滞剂与利尿剂。β受体阻滞剂对老年高血压疗效较差，在2009年版加拿大高血压指南中明确指出，若无强制性适应证，β受体阻滞剂不应作为60岁以上高血压患者的首选治疗。因此应停用β受体阻滞剂，首先选择噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）、长效钙离子拮抗剂（CCB）。

(2)对于此类高危患者，应针对性应用耐受性较好的长效ARB类药物，疗效可维持24小时。它既可减轻左心室肥厚，保护心、肾和减少蛋白尿，不影响对糖、脂代谢，同时又能改善胰岛素敏感性，

延缓糖耐量异常向糖尿病发展。对此患者，宜首选该类药物中的氯沙坦50毫克，每日1次，可一举多得，即降血压、降尿酸、护心、改善左室重构、减少蛋白尿。

(3)噻嗪类利尿剂对老年高血压患者可以大幅降低其心血管事件发生率与死亡率，但应严格掌握使用剂量。在此，氢氯噻嗪应改用小剂量12.5毫克/天。小剂量（小于25毫克/天），对糖脂代谢无影响。由于氯沙坦降压作用起效缓慢，与其联用为最佳搭配，降压效果可翻倍。

(4)可合用钙离子拮抗药硝苯地平缓释片20毫克，口服，每天两次。3药联合使用，将血压控制在130/80毫米汞柱。

(5)极高危患者可合用阿司匹林，以协同预防心脑血管病。

(6)还应该应用他汀类药物辛伐他汀10毫克，每晚1次，以降低血脂。

(7)同时控制血糖，戒烟限酒，低盐饮食，减肥控制体重到达标状态。

三、用法、用量不合理????

用法、用量存在的问题主要是:①剂型使用不正确；②给药剂量不合理；③给药时间不合理。

(一)剂型使用不合理

常见药物的剂型包括片剂、胶囊剂、滴丸、泡腾片、舌下片、咀嚼片、软膏剂、含漱剂、滴眼剂、眼膏剂、滴剂、鼻用喷雾剂、栓剂、透皮贴剂、膜剂、气雾剂、缓控释制剂等。其中口服剂型中的胶囊剂、包衣片、缓控释剂型不宜分割服用。包衣或胶囊有遮味,保护作用，分割服用，药物的不良嗅味易造成恶心及呕吐；且胃液易破坏、水解药物，使疗效下降，有的药物还可引起消化道不良反应如消化道出血等。如将阿司匹林肠溶片分割后服用，肠溶片被破坏，片心药物在胃内崩解，造成对胃的刺激。再如康泰克胶囊，其囊内是几种不同颜色的球形缓释颗粒，能在不同时间内溶解。但若将囊心药物倒出用水冲服，便失去了缓释作用。有的药物(混悬液、中药浓缩液)放置后会出现沉淀，在使用前应摇匀，如炉甘石洗剂等。但个别病人只取其上清液使用，真正沉淀的药物被废弃。

此外，还存在剂型滥用，如口服药品用于阴道给药、含化片口服的现象。如甲硝唑片、制霉菌素片、氟哌酸胶囊等治疗滴虫性、霉菌性阴道炎及其他妇科炎症。口服药品在处方组成上与阴道泡腾片及栓剂从配方、制备工艺、给药方式到释药方式都有较大区别，不含发泡剂及易溶基质，片剂当作阴道栓剂使用，药物崩解所需的条件不足，不能迅速在局部达到有效药物浓度，疗效较差，同时，片剂硬度大，对阴道的刺激性比较大。再如抗心绞痛药硝酸甘油片，舌下含化给药吸收完全且迅速, 2min~5min即发挥作用,血药浓度高,能迅速缓解心绞痛,而口服后则吸收缓慢,在肝内大部分失活,血药浓度极低。强镇痛药二氢埃托啡片，舌下给药吸收快而且完全，血药浓度高，能迅速缓解症状。治疗咽部疾病时六神丸，喉症丸等局部含化、效果显着。若将这些药品改为口服，则吸收缓慢，血药浓度降低，达不到治疗效果，甚至无效。采用新技术、新工艺制备的新型制剂，本身具有特殊结构，药物在体内恒定释放，因其具有给药次数少、高峰血药浓度波动少，胃肠道刺激轻，疗效持久等优点，但控释/缓释剂如无速释部分的品种，不适宜用于急性发作病人，一般情况下应先用常用制剂控制症状，待病情稳定后作为维持用药。12岁以下儿童不宜使用缓释制剂，因为剂量较大，许多控释/缓释制剂对儿童的安全性及疗效均未建立，没有临床资料证明儿童使用的可靠性，而有人将控释/缓释剂破分后用于小儿更不可取，服用后可使药物在短时间内大量释出，血药浓度大为升高，引起毒性反应。多酶片用于婴幼儿多酶片是淀粉酶、胃蛋白酶和胰酶3种消化酶的双层糖衣片，外层为一般肠衣，淀粉酶和胃蛋白酶在药的中外层，可在胃内发挥助消化作用。而胰酶则在碱性的肠道中发挥作用，帮被

包裹在药片的内层，若药片研碎则失去保护作用，龙其是胰酶粉制剂残留在口腔中可破坏口腔黏膜，引起严重的口腔溃疡。因此，多酶片不宜研碎服用，不宜用于不能整粒吞服的婴幼儿。

药师应充分认识到药物剂型合理应用重要性，了解药物剂型的进展和特点，不断提高自身业务素质,提高药学服务能力。

(二)用药剂量不合理

给药剂量不合理包括：虽然使用了对症的药物，但剂量过大或者疗程过长，如给轻症患者使用重药；也有的用药剂量太小或疗程不足，如因畏惧药物不良反应、预防用药、或以为病情减轻过早停药；另外还表现为给药次数不合理。如处方上出现多西环素0.1 g/片，1片/次，3次/d，多西环素的半衰期为12～24 h，只需每日给药1～2次，就可达到有效治疗浓度，若给药次数过多，实则剂量过大，血浆药物浓度过高，毒副作用相应增加，如对胃刺激增大，引起恶心、呕吐，严重者可引起胃出血。再如患者真菌感染，给予口服氟康唑胶囊 100 mg，3次/d。氟康唑胶囊血浆消除半衰期长达30 h，血浆浓度与给药剂量成正比，因此该药每日只需给药1次，首剂加倍。

(三)给药时间不合理

现代生物学和药理学研究表明,人体的激素分泌、酶的活性都呈节律性变化,机体对药物的生物利用度、血浓度、代谢和排泄等也具有昼夜节律性改变。胆固醇主要在夜间合成,因此晚上给药比白天更有效,如辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀等。同一种药物,同一种剂量,在一天中不同时间用药,其疗效和毒性可能相差几倍甚至几十倍。给药时间不合理不仅不利于药物疗效的发挥，而且会增加药物用量，提高费用，导致药物不良反应的发生。临床用药应参照各类药物的时间药理学,选择最佳的给药时间,以求用最小的药物达到最佳的治疗效果,减少不良反应的发生,达到合理用药的目的。

案例3-1

男性患者，49岁，高血压。医嘱：将20mg硝苯地平缓释片掰开，分成10mg，口服，3次/日。

【用药分析】

硝苯地平缓释制剂掰开给药，会破坏药物的缓释结构，使药物失去缓释作用，造成瞬间药物浓度增高，作用时间缩短，从而导致血压波动，对治疗不利。缓释制剂为长效制剂，作用维持有效血药浓度可达12小时，每天两次给药即可；同时应告知患者可以选用10毫克的缓释片。

案例3-2

女性患者，62岁，高血压。处方：左旋氨氯地平2.5mg，口服，每日两次。

【用药分析】

左旋氨氯地平半衰期长达45小时，为长效制剂，每天1次足以维持有效血药浓度。如单剂量疗效不佳，可予以5mg，口服每天1次，或2.5mg，口服，每日1次，并联用ACEI/ARB制剂。

案例3-3

患者，女，72岁，诊断为高胆固醇血症、单纯性肥胖症。

【处方】

①洛伐他汀胶囊20mg×12粒×2盒，每日1粒，口服；

②消胆胺散4g×12袋×2盒，每次1袋，每日3次，口服。

【用药分析】

1．洛伐他汀等他汀类药物与考来烯胺（消胆胺）等胆汁酸螯合剂联合应用，可增强降胆固醇效应。但两者如果同时口服，考来烯胺可在肠道与洛伐他汀结合，降低后者的生物利用度，使疗效降低。由于胆固醇主要在夜间合成，洛伐他汀等他汀类调脂药在睡前服，有助于提高疗效。两者合用应至少间隔2小时，可于餐前或餐时服用考来烯胺，睡前服用洛伐他汀。

2．洛伐他汀用于轻、中度高胆固醇血症患者，口服常用量为1日10～20mg。老年患者肝、肾功能减退，洛伐他汀剂量宜减小，可改用10mg或4mg规格。

四、联合用药不合理

随着药学事业的发展，研制出的新药不断推向临床，临床用药的处方更趋复杂，联合用药为常见的给药方式。然而联合用药要考虑到各种药物的理化性质，配伍是否恰当；否则，会造成血药浓度的波动高于或低于有效的血药浓度范围，降效或未达到预期的治疗目的。另外，因各种药物都有其固有的独特作用，联合用药可产生协同作用、拮抗作用，所以作为药师除了熟悉常用药物的作用、用法、适应症，也要熟悉药物的不良反应和禁忌证。

联合用药不合理包括:①重复用药或同类药物联用；②药物配伍不当；③药物相互拮抗，药效降低；④药物联用加重副作用；⑤不合理的中西药联用。

(一)重复用药

重复给药包括联用药物作用机制、作用靶点相同，中西药合用成分相同或相似。

案例4-1

男性患者，63岁，高血压伴2型糖尿病。检验尿蛋白（+）。处方：硝苯地平缓释片20毫克，口服，每日两次；卡托普利25毫克，口服，每日3次；缬沙坦80毫克，口服，每日1次。

【用药分析】

在上述用药中，硝苯地平缓释片属于钙离子拮抗剂，降压作用强，发挥作用快，与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物卡托普利/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)类药物缬沙坦联用，能弥补后者降压温和、起效缓慢的弱点，可作为高血压合并糖尿病时基础治疗及联合药物治疗时使用。另外，钙离子拮抗剂还具有抗动脉粥样硬化作用。

ACEI和ARB联合应用，在降低蛋白尿或延缓肾功能损害进展方面具有优势。以药物作用在肾素-血管紧张素系统(RAS)的环节上看，两者可能具有互补作用。对于伴有心血管疾病或2型糖尿病的高血压患者，ACEI与ARB具有相似的靶器官保护作用。但是有研究显示，与单独应用ACEI相比，联合应用ACEI与ARB虽可使血压进一步降低，但并不能进一步减少其终点事件的发生，反而明显增加不良反应事件（低血压、高血钾以及肾脏损害）。因此，基于现有的循证医学证据，仅重度心力衰竭与蛋白尿性肾病患者可以考虑接受ACEI/ARB联合治疗，且需密切监视其不良事件的发生。该患者无糖尿病肾病，蛋白尿仅(+)，因此，卡托普利和缬纱坦联用没必要，用其一即可。

案例4-2

患者，男，37岁，诊断为风湿性关节炎。

【处方】

①醋酸强的松片5mg×30片，每次2片，每日3次，口服；

②双氯芬酸钠栓50mg×12粒，每次1粒，每日2次，塞入肛门；

③扶他林15g×1支，适量涂于患处，每日3～4次，外用。

【用药分析】

1．卫生部颁布的《处方管理办法》第六条规定，处方应当使用规范的中文名称书写，没有中文名称的可使用规范的英文名称书写。扶他林为商品名，通用名称为1％双氯芬酸二乙胺盐凝胶。

2．双氯芬酸钠栓和扶他林的主要化学成分均为双氯芬酸，能抑制炎症反应中的环氧酶和脂氧酶，抑制炎症渗出、改善红肿、减轻炎症递质致炎致痛的增敏作用，具有显着的抗炎、抗风湿、镇痛及解热作用。

该处方不了解扶他林的化学成分，导致重复用药。双氯芬酸口服、外用、直肠给药具有相同疗效，且外用凝胶具有局部组织有效浓度高、疗效好、不良反应小等优点，故不必使用双氯芬酸钠栓。

(二)药物配伍不当

药物配伍不当包括配伍禁忌和溶媒选用不当。

配伍禁忌用药如维生素C与维生素K1，维生素C与胰岛素，地塞米松与葡萄糖酸钙，地塞米松与维生素B6注射液，6-氨基酸注射液-848与止血敏注射液，脂肪乳与氯化钾注射液等两药同瓶静滴，或产生沉淀，或降效或失效或增加毒性与不良反应，以上两药联用属配伍禁忌用药。

配伍不当还见于溶媒选择不当。如培氟沙星、依诺沙星、奥沙利铂选用0.9%氯化钠注射液作溶媒，产生沉淀或络合物；泮托拉唑、奥美拉唑选用5%葡萄糖注射液500 ml稀释而产生淡红色沉淀反应。配伍稀释时超剂量、超浓度静脉给药。如1例9岁上感患者医嘱予以5%葡萄糖注射液100 ml+红霉素1.0 g静滴，1次/日。处方中红霉素日剂量严重超标用量达1 g，超正常日剂量，且浓度过大，易造成静脉炎。

此外，中药注射剂成分复杂，宜根据说明书选择合适的溶媒,否则容易导致不良反应增加。

案例4-3

某女，40岁，发热数日，并出现代谢性酸中毒。

处方：青霉素钠注射剂 800万U

5%碳酸氢钠注射液100 ml ×2

10%葡萄糖注射液 250 ml 用法：静滴，1次 / d 【用药分析】青霉素钠在水溶液PH 6-6.5时最稳定，如果低于5或超过8时极易分解。处方中青霉素与5%碳酸氢钠加入同一输液，混合后PH ＞ 8，故青霉素分解失活。临床需要使用两药时，应分别注射。

(三)药物相互拮抗，药效降低

两种以上药物合并或先后序贯使用时，由于相互作用导致药效降低。常见原因为①两种药物作用在同一作用部位或受体上发生竞争；②体内过程相互影响；③药物效应拮抗。

如冠心病患者为减轻抗血小板聚集药(氢氯吡格雷片)引起的胃肠道反应使用质子泵抑制剂，处方：阿司匹林肠溶片0.1 g/片×1片，口服，1片/次；氢氯吡格雷片(血小板聚集抑制剂, 与阿司匹林联合，用于非ST段抬高性急性冠脉综合症（不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死）患者)5 mg/片×1片，口服，1片/次；埃索美拉唑肠溶片20 mg/片×1片，口服，1片/次。分析：质子泵抑制剂埃索美拉唑会抑制代谢酶CYP219，该酶能将氢氯吡格雷在体内转化为活性状态，从而抑制氢氯吡格雷的疗效，增加心脏病发作或其他凝血性不良反应(如中风)发生的风险，故合用时应谨慎。

男性患者，48岁。诊断为高血压，胃溃疡。医嘱：奥美拉唑20毫克，口服，每日两次；硝苯地平缓释片20毫克，口服，每日两次。患者用药后血压波动，控制不好。

【用药分析】：奥美拉唑可强烈抑酸，造成胃内偏碱性环境，而缓控释制剂一般受pH值影响较大。奥美拉唑可使缓控释系统受到破坏，造成硝苯地平溶出加快，药理作用增强，并失去长效缓释作用，因此造成患者血压出现波动，控制不好。建议停用奥美拉唑，改用枸橼酸铋钾冲剂(在胃的酸性环境中形成弥散性的保护层覆盖于溃疡面上，阻止胃酸、酶及食物对溃疡的侵袭)110毫克，每天4次治疗。换药两天后患者血压控制平稳。

案例4-5

女性患者，因双膝关节疼痛1周入院。既往有高血压病史，目前血压160/100毫米汞柱。诊断为风湿性关节炎，高血压。医嘱：卡托普利25毫克，口服，每天3次，用以降压；布洛芬缓释胶囊300毫克，口服，每日两次，用以抗风湿。治疗1天后，患者刚有所缓解的血压出现反弹，控制不好。

【用药分析】：布洛芬为非甾体解热镇痛药，通过抑制前列腺素的合成，达到镇痛作用，但它同时也会影响血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物、扩血管活性物质前列腺素的合成与释放，从而削弱或完全消除此类药物如卡托普利的降压作用。其他降压药，β受体阻滞剂、利尿药与非甾体解热镇痛药联用也会受到类似影响，而钙拮抗剂则不会。

此时宜停用卡托普利，改用硝苯地平缓释片20毫克，口服，每日两次；或用风湿骨痛胶囊代替布洛芬，仍用以前的降压药。

消化系统疾病为常见病和多发病，以消化系统疾病用药为例，分析一下常见的药物相互拮抗致药效降低的案例。

消化系统疾病常见的联用有：

1．抑酸剂+黏膜保护剂

案例4-6

患者，女，41岁，因腹痛2周食欲不振入院。胃镜检查提示，十二指肠溃疡（A2期）。用药：法莫替丁，20mg，bid+硫糖铝混悬液，10ml，tid。

患者，男，67岁，因上腹不适、反酸嗳气1月余就诊。胃镜检查提示胃溃疡。

用药：奥美拉唑，20mg，bid+胶体果胶铋，150mg，tid。

【用药分析】目前临床上常使用的抑酸剂有H2受体拮抗剂法莫替丁和质子泵抑制剂（PPI）奥美拉唑，其作用均为提高胃内PH值，改善胃内的酸环境，临床上多用于胃食管反流病（GERD）、消化性溃疡等酸相关性消化疾病的治疗。

在这类疾病的治疗过程中，黏膜保护剂也是常用药物。其中，铋剂（如胶体果胶铋）以铋盐的形式沉积于胃黏膜，保护溃疡面并发挥抗幽门螺杆菌的作用，但这需要在胃酸的作用下，才能起效。另一种黏膜保护剂硫糖铝，可通过形成硫酸蔗糖复合阴离子发挥黏膜保护作用，同样需要在酸性环境中才能离子化，从而发挥药效。当患者同时口服前述的两类药物时，黏膜保护剂铋剂和硫糖铝会因为失去酸性环境而不能发挥有效作用，而抑酸剂也会因黏膜保护剂而影响其药效。如果确须合用抑酸剂，应在服用黏膜保护剂前半小时或服用后1 小时。

2．抑酸剂+促动力药

患者，男，29岁，因反酸、烧心、胸骨后隐痛1月余就诊。胃镜检查提示，反流性食管炎（GERD）。

用药：奥美拉唑，20mg，bid+多潘立酮，10mg，tid。

【用药分析】目前研究提示，多潘立酮和抑酸药物联合治疗GERD可增加疗效。但是促动力药可加速胃肠蠕动，从而减少抑酸剂的吸收。同时抑酸剂会降低促动力药的生物利用度。如必须合用，两药应至少间隔1小时，或者抑酸药剂量增加1/4。

甲氧氯普胺、莫沙必利等促动力药也会有类似作用，不宜同时与抑酸剂服用。

3．抑酸剂+铁剂

案例4-8

患者，男，35岁，腹痛1个月，因近3日排黑便就诊。实验室检查示，血红蛋白（HGB） 97g/L，胃镜检查示，十二指肠溃疡。

用药：奥美拉唑，20mg，bid+琥珀酸亚铁，0.2g，tid。

【用药分析】消化性溃疡和（或）并发出血的患者常有缺铁性贫血，临床上除须应用强效抑酸剂（如质子泵抑制剂PPI）外，常同时应用药物补铁以纠正贫血。铁剂以亚铁离子形式主要在十二指肠及空肠近端被吸收，胃酸可增加铁剂溶解度，有助于铁吸收。而抑酸剂能减少胃酸分泌，两者合用会降低治疗效果。对于这类患者，在病情允许的情况下，可使用硫糖铝或铋剂代替PPI。

4．抗生素+微生态制剂

案例4-9

患者，男，61岁，因腹泻2日就诊。诊断为腹泻待查。

用药：地衣芽孢杆菌活菌颗粒（0.5g,tid）+双歧三联活菌胶囊（420mg,tid）+左氧氟沙星片（0.5g,qd）

【用药分析】微生态制剂是临床主要治疗药物之一。常用的活菌制剂有两类：一类制剂包括地衣芽孢杆菌活菌颗粒、酪酸菌、蜡样芽孢杆菌活菌制剂等,可以大量消耗肠道内氧，造成厌氧环境，促使厌氧菌生长,以利恢复菌群的平衡;另一类包括双歧杆菌活菌制剂、双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌三联活菌制剂等,直接补充肠道正常菌。

当危重病患者接受广谱抗生素治疗导致肠道菌群失调时,可应用微生态制剂。但是，同时使用抗生素和微生态制剂存在2个关键问题：是否会影响活菌制剂的功效？活菌制剂中是否会有耐药因子传递给机体中其他细菌，造成耐药因子扩散？目前,多数学者认为，原则上任何1种微生态制剂都不宜与抗生素同时服用,如必须同时应用,可错开给药时间,或首先应用抗生素控制感染后,再选用微生态制剂调节菌群失调。

5．抗生素+柳氮磺吡啶

案例4-10

患者，男，74岁，反复腹泻、便秘30余年。结肠镜检查提示，结肠黏膜水肿，充血，肠管运动及分泌物增加。诊断为炎性肠病。

用药：柳氮磺吡啶（2 g，tid）+头孢地尼（0.1 g， tid）。

【用药分析】炎性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，柳氮磺吡啶是治疗溃疡性结肠炎的常用药物之一。口服柳氮磺吡啶后，小部分药物在胃肠道内被吸收,其余未被吸收的大部分在回肠末端和

结肠由肠道细菌分解成磺胺吡啶和５-氨基水杨酸。该药作用机制主要为，通过5-氨基水杨酸抑制前列腺素的合成而发挥治疗作用。若同时应用抗生素,将会使肠道细菌量减少,影响柳氮磺吡啶的分解，降低疗效。因此,柳氮磺吡啶不宜与抗生素同服。近年来，临床上应用的美沙拉秦等5-氨基水杨酸制剂,无需细菌分解即可直接发挥作用,因而不受同时使用抗生素的影响。

6．抗生素+思密达

案例4-11

患者，女,53岁，因腹痛腹胀，呕吐腹泻1日就诊。诊断为急性胃肠炎。

用药：思密达（3g,tid）+左氧氟沙星（0.5g,qd）。

【用药分析】思密达的主要成分为双八面蒙脱石散，对消化道内的病毒、病菌及其产生的毒素有较强的选择性固定及抑制作用。同时，对消化道黏膜有很强的覆盖能力,并通过与黏膜蛋白相结合、修复，提高黏膜屏障,同时还可以恢复结肠运动功能,降低结肠敏感性,从而保护损伤的肠黏膜,通过减少黏膜溶解和破坏而发挥疗效。同时,思密达在肠道可以形成保护膜，影响抗生素的疗效。若思密达与抗生素必须同时应用,一般两者服药时间应相隔2小时以上。与前述不同，还有研究显示,单一思密达或诺氟沙星对侵袭性细菌性腹泻的治愈率分别为83.78%和87.93%,但思密达联合诺氟沙星治疗后,患者的临床症状（体温、便次、腹痛等）平均恢复时间缩短，治愈率可提高至98.18%。通过血药浓度测定表明，思密达不影响诺氟沙星的吸收,可同时服用。

此外,思密达也不宜与微生态制剂妈咪爱散联用。妈咪爱又称枯草杆菌、肠球菌二联活菌维颗粒，直接补充正常生理活菌,有效保护肠道健康。思密达又称蒙脱石散剂,具有层纹状结构及非均匀性电荷分布,对消化道病毒,病菌及其产生的毒素有一定抑制作用。由于思密达的吸附可影响妈咪爱的活性,故两药不可合用。

7．西沙必利+抗抑郁药

案例4-12

患者,女,48岁,腹泻和便秘多年,交替反复发生，每日多次大量黏液稀便，常伴有腹胀、腹疼和烧心感。诊断为肠易激综合征。

用药:阿米替林（20mg,qn）+西沙必利（10mg,tid）+乳果糖口服溶液（15ml,prn）+乳酸菌素片（1.2g,tid）。

【用药分析】肠道易激综合征患者多有胃肠道动力学和精神方面的异常，同时接受促胃肠动力药和抗抑郁治疗较为常见。西沙必利是一种全胃肠动力药，能选择性作用于胃肠壁5羟色胺（5-HT）受体，刺激肠肌间神经丛释放乙酰胆碱进而促进胃肠运动。抗抑郁药丙米嗪、阿米替林、多塞平等多为三环结构化合物，该类药物主要通过阻断去甲肾上腺素和5-HT的再摄取而发挥抗抑郁作用。近年来，临床上应用较多的帕罗西汀和氟西汀，是选择性5羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）。这两类抗抑郁药均会影响西沙必利的药物作用。

此外，西沙必利与抗抑郁药同属于单胺氧化酶抑制剂，均能抑制肝脏细胞色素氧化酶P450同工酶，故两类药物合用增强药物对肝脏的毒性。

(四)联用导致药物副作用增加

常见原因：常发生于两种药物副作用相同或相似，或通过影响药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄而使药效增强，易发生毒性反应。上述的西沙必利+抗抑郁药联用副作用即增加。

复方磺胺甲基异恶唑与维生素C合用易造成磺胺药在肾脏形成结晶复方磺胺甲基异唑属于磺胺类药物，抗菌谱较广，对革兰阴性菌，革兰阳性菌及鼠疫杆菌等以及沙眼衣原体都有较强的作用。但是，磺胺类药的副作用不能忽视，特别是肾毒性，口服吸收后，经肾脏排泄，当过量服用时，该药在肾小管内可形成结晶，由于本品显弱酸性，在酸性尿中尤其容易形成。维生素C属酸性药物，服用后使尿液酸化，所以两药一起服用，就较容易造成复方磺胺甲基异恶唑在肾脏形成结晶，应该尽量避免将复方磺胺甲基异恶唑和维生素C合用。

案例4-13

女性患者,38岁,慢性肾炎,高血压。处方：卡托普利25毫克,口服,每日3次；螺内酯20毫克,口服,每日两次。用药5天后,患者出现下肢软弱无力,心悸。检查血钾为5.8毫摩尔/升（正常值为3.5-5.5毫摩尔/升）。

【用药分析】：ACEI卡托普利因对肾有保护作用，优先用于肾病患者高血压的治疗，但其在应用中会使血钾升高。螺内酯为保钾利尿药，与卡托普利联用，特别是在肾功能不好的情况下联用易使患者出现严重高血钾，应引起高度注意。建议停用螺内酯，改用排钾利尿药，根据肾功能情况可选用噻嗪类或袢利尿剂。

案例4-14

女性患者，68岁，因高血压，心绞痛，一直服用硝苯地平缓释片20毫克，每日两次。后出现心衰症状，予以加服地高辛0.25毫克，口服，每天1次。第五天患者出现恶心呕吐，心律失常。

【用药分析】：硝苯地平能改变肾小管对地高辛的分泌及重吸收，使地高辛血药浓度升高25%-45%。地高辛主要以原形从尿排出，两药联用会影响地高辛的肾排出，且地高辛治疗窗较窄，血药浓度在1.8微克/升以上就有10%的患者可出现心律失常等中毒症状。两药合用时应监测地高辛的血药浓度，一旦接近中毒浓度时应立即停药；联用时还需减少地高辛用量。也有人认为先服硝苯地平，隔两小时后用地高辛，可避免地高辛引起的心律紊乱。硝苯地平为短效制剂，降压不平稳，可致心率加快，对心衰不利，此例患者可停用硝苯地平改用ACEI/ARB制剂。

(五)中西药物联用不合理

中药是含有多种有效成分的天然药物，和西药一样均由化合物分子组成，其发挥作用治疗疾病也必须经过吸收、分布、代谢、排泄等过程，从本质上都是通过影响机体的生理、生化环节而发挥疗效。

随着中西医结合诊疗技术的发展,中西药联用在治疗上也日益广泛应用。中西药联合应用起到了提高治疗效果、缩短病程、降低毒副作用、取长补短的作用,其以见效快、安全取得了可喜的成绩,

形成了具有中国特色的医疗临床体系。但是不合理的中西药合用、配伍则可使药效降低或消失,毒副作用反应加强,引起药源性疾病,在临床上中西药合用应特别注意与谨慎。尤其是对中药性能不太了解,缺乏中医理论知识,常出现一些问题。常见的不合理联用有西药与甘草、麻黄、丹参等的连用。

甘草在中药处方中用量和用药频率很大。甘草含有肾上腺皮质激素样物质,与水杨酸衍生物配伍时加重对胃肠道的刺激,诱发消化道溃疡。甘草与降压药利血平、奎宁合用可发生药理性拮抗,降低降压效果,或加重高血压病情。甘草与利尿降压药合用,减弱利尿降压效果,并促进钾排泄,出现肌无力,心律失常反应。甘草（使血钾浓度降低）与地高辛（在低血钾时地高辛容易发生中毒）同用,可使地高辛中毒率增加。甘草与氨体舒通合用,可竞争靶器官,降低氨体舒通的利尿作用。甘草与诺氟沙星合用可使胃内pH升高,吸收减少,降低疗效。含有甘草成分的中成药主要有:Vc银翘片、西瓜霜退热灵、

小柴胡颗粒、牛黄解毒片、藿香正气软胶囊、小青龙颗粒、蛤蚧定喘胶囊、固本咳喘片、桂龙咳喘宁、补中益气丸、香砂六君丸、八珍冲剂、玉泉丸、龙牡壮骨颗粒、血府逐瘀口服液、气滞胃痛颗粒等等。

麻黄中含有麻黄碱，对心肌有兴奋作用,可明显加快心率。麻黄碱与强心甙类药物如洋地黄、地高辛、毒毛苷K等配伍应用，可增强强心苷对心肌的毒性,导致心力衰竭。含有麻黄的中成药与复合降压片、优降宁、异烟肼合用产生拮抗作用,可引起头痛、头昏恶心、呕吐、腹泻、呼吸困难、心律不齐、运动失调性心肌梗死,甚至可引起高血压危象、脑溢血等。麻黄与氨茶碱合用均有松弛支气管平滑肌的作用,但作用环节不同,麻黄碱加强支气管组织中环磷腺苷,激活细胞膜上的腺苷酸环化酶,

催化三磷酸腺苷形成。氨茶碱通过抑制细胞内破坏环磷腺苷的磷酸二酯酶活性,而提高细胞内环磷腺苷的含量。二者合用可引起恶心呕吐、心动过速、震颤、头昏及心律失常。中成药含麻黄成分的有:感冒软胶囊、防风通圣丸、通宣理肺口服液。

丹参中含有丹参醌等, 和抗酸药物配伍产生络合反应形成螯合物。含有丹参成分的中成药如丹参片、丹参滴丸、丹参酮、生脉颗粒、心可舒片、血栓心脉宁等，不宜与抗酸药伍用,以避免降低丹参的生物利用度,影响疗效。丹参制剂不宜与抗癌药、止血药同用,与止血药同用可降低止血药疗效,与抗癌药同用有助于癌细胞的扩散与转移。丹参制剂与胃舒平可形成络合物,不易被胃肠道吸收。丹参醌具有拮抗雄激素作用,与雄激素合用会降低活性,影响疗效。丹参注射液加入葡萄糖注射液静脉滴注,混合液中微粒数增加，易产生不良反应。

随着中西医结合的广泛开展和深入,中药西药联合应用现象也日趋广泛,药师应进一步掌握中西

医药知识，提高用药水平,以科学的态度对待中西药的配伍,使其更安全、合理、有效。

五、患者的因素

患者不合理用药的因素是，就诊后不按医师的治疗方案，不遵医嘱，不按剂量服药，自行用药，重复服药而影响药的疗效，尤其是一些常年有病的患者，自己看医学书和药物说明书，自我诊治。其实用药的次数、剂量取决于病情的需要和药物在体内消除速率。医师或药师是根据病情，综合分析，拟定的科学的治疗方案，不尊重科学，将会贻误治疗。

第三部分总结

综上所述，不合理用药影响了药物的疗效和安全性,必须重视。在诊断明确的情况下，如何选择药物和使用药物，使药物发挥最大的疗效，避免或减少不良反应，这既是医师的职责也是药师的职责，药师要严把处方关，必须掌握更多准确的药理学、药物化学、药剂等相关知识，同时还要补充相关临床知识的学习，并且，真正做到学以致用，服务于临床，促进合理用药，通过分析不合理用药情况,探讨不合理用药的原因,并采取有效的干预措施, 才能促进合理用药，保证患者用药安全、有效。