急性髓系白血病诊断与治疗最新进展
急性髓系白血病诊断与治疗最新进展
白血病.淋巴瘤2013-12-22发表评论分享
第54届美国血液学会(ASH)年会亮点频出，从基础研究到临床治疗，遍及血液系统疾病的各个分支，其中下一代基因组测序(NGS)技术在急性髓系白血病(AML)中的应用、淋巴瘤的靶向治疗和出血及血栓疾病的治疗等方面取得了重大进展，现仅就AML诊断及治疗的最新进展作一介绍。
1 NGS技术引领AML发病机制的新发现
AML是最常见的成年人急性白血病。虽然多数患者经诱导化疗可达到完全缓解，但大部分患者缓解后还是会复发。绝大多数经常规化疗的老年患者预后不佳，因此需要新的治疗手段。
由于AML是具有高度异质性的恶性血液病，发病机制复杂，除急性早幼粒细胞白血病(APL)等少数类型AML的发病机制清楚外，大部分尚不清楚。因此开发新的治疗手段非常困难。
NGS技术的出现使人们研究白血病全基因组的异常改变成为可能，近年来已经发现了一系列与AML发病密切相关的基因突变，如IDH突变、DNMT3A突变等。
本届年会又有一些新的报道。美国Taussig癌症研究所学者应用NGS技术检测20例AML和骨髓增生异常综合征(MDS)患者，发现2例骨髓增生异常综合征．难治性贫血伴原始细胞增多(MDS-RAEB)患者中存在Schinzel-Giedion综合征中的SETBP1体细胞突变，随后他们对734例患者进行了SETBP1测序[283例MDS，106例sAML，167例MDS/骨髓增殖性肿瘤(MPN)，138例MPN和146例初发AML]，结果在52例患者中检测到52个突变(7．1%)。
这些突变发生在15%(24/156)慢性粒一单核细胞白血病(CMML)、15%(16/106)继发性AML(sAML)和7%(2/28)慢性髓系白血病(CML)中。通过对11个配对MDS患者样品进行分析发现，所有的SETBP1基因突变都是在白血病的进展过程中后天获得的，因此证明SETBP1基因突变与髓系白血病的发病相关。
东京大学学者应用NGS对23例配对的正常和儿童AML患者DNA样品进行分析，发现了许多发生在成年人AML中的复发性突变，如FLT3、CEBPA、KIT、CBL、NRAS、WT1、MLL3、BCOR、BCORL1、EZH2等。更重要的是发现了新的基因突变，如BRAF、CUL2和COL4A5，这些基因与AML的发病密切相关。
中国医学科学院血液学研究所的竺晓凡教授应用NGS技术对一对3岁的MLL白血病同卵双胞胎患者进行分析，发现在这对双胞胎患者体内存在MLL-NRIP3融合基因和组蛋白H3赖氨酸的36甲基转移酶SETD2突变。
将MLL-NRIP3融合基因反转录病毒转导到小鼠造血细胞中，发现此基因能够诱导相同类型的髓系白血病发生。在白血病的发生发展过程中，除了MLL-NltIP3打击，还有其他事件发生以促进白血病的发展。
241例急性白血病患者中5．4%的患者SETD2突变复发，尤其是在MLL重排的髓系白血病中(22．2%)。已鉴定的SETD2突变功能丧失，特点是双等位基因和截短突变，并且此突变在白血病幼稚细胞中伴随着H3K36me3去甲基化酶功能的丧失。
这些资料表明在白血病的发展过程中SETD2突变可以作为肿瘤抑制基因。将MLL AF9敲入的骨髓细胞转染SETD2 shRNA，结果导致SETD2表达下降和H3K36甲基化。
特别是在小鼠骨髓移植实验中SETD2基因敲除将大大促进MLL-AF9白血病的发展。研究表明SETD2可以作为一种新的白血病肿瘤抑制基因，不同的组蛋白修饰酶MLL及SETD2的功能丧失能够协同促进人类白血病的发展。
美国洛杉矶南加州大学学者对23例治疗相关AML(t-AML)和24例初发AML进行NGS 分析对比，结果发现有22%的t-AML发生MLL基因重排，其他的平衡易位占22%，三体占22%，正常染色体核型占31%，有1例复杂染色体核型。
在t-AML中最常见的突变基因是TET2，突变率为35%，而且更加有趣的是，与在初发AML中[0(0/200)，P=0．01]相比，ABC转运蛋白基因ABCG2的错义突变在t-AML中[8．7%(2/23)]更常见。ABCG2(也称为乳腺癌耐药蛋白)在化疗耐受中发挥作用。ABCG2是一种关键的药物转运体，其在造血干细胞中高表达。
2 NGS技术引领AML诊断、分类和预后评价新进展
AML的诊断、分类和预后评价一直依赖于形态学、细胞遗传学检测。但对于正常核型的AML，诊断的准确率很低。随着分子生物学技术的进展，证实正常核型的AML中存在NPM1、FLT3和CEBPA突变亚型，这类AML患者接受同种异体干细胞移植有效。然而，大量的AML患者仍缺乏特异的分子标志物。
近年来应用NGS技术发现在正常核型的AML患者中存在越来越多的体细胞突变，如TET2突变、ASXLI突变、IDH1和IDH2突变、DNMT3A突变和PHF6突变。这些新发现的基因异常已被证明与AML的不良预后有关。
本届大会德国学者首次应用NGS技术整合31种髓系白血病相关基因用于自血病的常规诊断。每种基因的检测区域是完全编码区或研究热点区域，共设计1375个扩增子，平均长度是175 bp，总长度是140．35 kb。
他们检测了49例髓系白血病患者的骨髓，发现47例存在突变，每例患者发生1～7
个突变，31个基因中28个存在突变，突变数为146。最常见的突变基因分别是
RUNX1(14/49)、DNMT3A(14/49)、StlSF2(11/49)、ASXL1(9/49)和TET2(9/49)。
更重要的是很多患者(39/49)的基因突变与总生存(OS)期短相关，如AML中TP53、RUNX1、ASXL1、DNMT3A、[DH1或TET2以及MDS中ASXL1、EZH2、ETV6、RUNX1、TP53。这种检测快速、微量、准确，可以很好地指导临床治疗和预后评价。
3 AML的预后评价进人微小残留病(MRD)时代
MRD检测已经被常规用于评价ALL的预后和疗效。但由于相当一部分AML没有分子标志物，或有分子标志物但表达不稳定，MRD检测还没有被用于AML的预后和疗效评价。近年来，随着NGS技术的应用，发现了越来越多的分子标志物，使MltD成为AML预后和疗效评价的有效指标。本届年会有很多相关报道。
异基因造血干细胞移植前CR 的AML患者可被检测到MRD，与移植后较高的复发率、较短的无病生存期(DFS)和OS相关。对于CR 的患者MRD与疗效的关系研究较少，美国西雅图华盛顿大学研究团队利用多参数流式细胞术(MFC)定量检测了需进行清髓异基因造
血干细胞移植的AML患者(183例cR 和70例CR2)的MRD。
结果表明，36例(19.7%)Cll 患者和18例(25．7%)CR 患者MFC诊断为MRD阳性，对于MRD阳性的CR1和CR2患者，异常幼稚细胞中位数分别为0．29%和0．41%。
在Ct1患者中，MRD阴性和MRD阳性患者3年OS率分别为73%和27%；在CR，患者中，MRD阴性和MRD阳性患者3年OS率分别7l%和47%。CR1 患者复发率分别为21%和59%，CR2患者分别为20%和68%。MRD阳性患者死亡的风险是MRD阴性患者的3．27倍，复发的风险也相应地提高5．46倍。
MRD与CR1患者治疗结果的关系和MRD与CR2患者治疗结果的关系相似。MRD
阴性患者在CR1或CR2后接受清髓性造血干细胞移植都具有极好的治疗效果。与MRD阴性患者相比，即使有极少量MRD的患者预后都不好，MRD(>1%)水平越高，患者疗效越差。
已有研究表明监测MRD水平能够为AML提供非常有价值的信息，如预后判断和治疗方案等。多种分子标志已经被用于MRD水平检测，然而仍有大量AML患者缺少分子标志。
德国学者报道AML中RUNX1突变检测可以被用于AML的MRD检测。他们采用新一代深度测序检测了375例女性AML患者和439例男性AML患者。其中50．5%(411/814)患者具有正常核型。
结果表明，25．9%患者具有RUNX1突变。他们根据突变水平将低于3．92%的MRD 设定为一组(78例)，高于3．92%的MRD设定为另一组(25例)，两组无事件生存(EFS)率
(21．4比5．7月，P<0．001)和2年OS率(73．3%比66．1%，P=0．016)具有明显区别。
稳定性研究表明，57例初诊时RUNX1突变阳性患者，46例在复发时仍可被检测到，只有2例(3．5%)患者复发时没有被检测到初诊时的突变。尤为重要的是，在7例(12．3%)患者中检测到与初诊时不同的新RUNX!突变。
法国学者利用RQ-PCR检测wT1表达和NPM1突变特异性，评估ALFA0701试验中不同疗效患者的Mil1)及预后以及GO对MRD反应性的影响。在278例初诊AML患者中，共有77例患者具有NPM1突变(对照组35例，CO组42例)，178例为WT1阳性患者(对照组87例，GO组90例)。NPMlmut<0．1%和WT1转录本 结果表明178例患者WT1阳性初诊时WT1水平对CR和CIR没有影响。在104例达到CR的患者中，诱导后WT1MRD水平对复发具有预测作用：18个月CIR在不良反应组(31例)中为70%，良好反应组(73例)为38%。 同样，初诊时NPM1水平对CR和CIR没有影响。在达到CR的67例NPM1患者中，诱导后NPM1 MRD对复发具有预测作用：18个月CIR在不良反应组(50例)中为64%，良好反应组(17例)为25%。 虽然AML患者具有t(8；21)通常预后良好，但是其复发率仍约为40%，5年生存率低于50%。具有KIT突变患者的复发率甚至高达70%，生存率更低。一旦复发治疗效果极差，即使接受异基因造血干细胞移植也同样如此。 因此，快速地鉴定出复发高危患者并提前对他们进行更积极的治疗(如造血干细胞移植)，可能降低复发率并延长患者的生存期。 北京大学人民医院黄晓军教授带领的团队通过应用定量PCR对RUNX1/RUNX1T1转录本的检测来评估MRD水平，对137例t(8；21)AML患者进行风险评估和导向治疗，69例患者接受了风险导向治疗，47例患者接受了非风险导向治疗。 随访36个月的结果发现，风险导向治疗和非风险导向治疗的5年CIR分别为15．0%和57．5%(P<0．000I)，DFS率分别为74．7%和37．1%(P<0．0001)，OS率分别为82．7%和49．8%(P=0．002)。说明MRD评估和风险导向治疗对患者的预后意义重大。 4 AML靶向治疗新进展 浙江大学第一附属医院金洁教授报告了以陈赛娟院士牵头，17家中国医院血液科参加的以高三尖杉酯碱为主的化疗方案与其他化疗方案比较治疗初发AML的研究结果。这是中国学者第一次报告治疗AML的多中心随机分组的Ⅲ期临床试验结果。 以高三尖杉酯碱为主要组成成分进行诱导化疗已被广泛应用在中国AML患者的治疗中，具体表现为提高CR率与延长OS。此项研究的目的是进一步评价其在初发AML患者治疗中的有效性与安全性。 结果表明，将620例患者随机分配到HAA组(207例)、HAD组(206例)与DA组(207例)。HAA与HAD治疗组和DA组比较，HAA组患者CR率显著高于DA组(75．0%比61．9%，P=0．005)，HAA或HAD组患者与DA组患者相比不良反应发生率相似，但诱导治疗死亡的发生率也显著增高(5．8%比1．0%，P=0．007；6．6%比1．0%，P=0．003)。 与DA组比较，HAA组患者的3年EFS率高(35．4%比23．1%，P=0．002)，HAD 组患者的3年EFS率与DA组患者差距不大(32．5%比23．3%，P=0．078)。HAA或HAD 组与DA组相比，患者OS与无复发生存(RFS)无明显差别。 但是HAA组与DA组相比，患者的OS与RFS存在优势，此优势在于患者具有较好或中等的细胞遗传学特征(0s：P=0．014；RFS：P=0．022)。与DA组患者相比，伴有NPM1而不是FLT3ITD突变的HAD组患者EFS率增高(P=0．038)。 伴有中等细胞遗传学特征并有CEBPA突变的HAA组患者，与相同条件下DA组患者相比，其RFS延长(P=0．045)。总之，应用以高三尖杉酯碱为主要组成的诱导治疗方案的患者与应用DA方案的患者相比，获得了较高的CR率并延长了患者的生存时间，除了诱导死亡率有所升高，患者的不良反应较轻。 本届ASH年会出现了很多新的靶向治疗药物。美国MD安德森癌症中心的Cones教授报告了quizartinib (AC220)单药治疗60岁以上FLT3-ITD阳性或阴性复发/难治AML患者的有效性与安全性研究的Ⅱ期开放临床试验的最终结果。 AC220是口服的FLT3受体TKI，它对野生型FLT3和伴有ITD突变的AML均有作用，其在I期临床试验中显示出令人鼓舞的效果。此项Ⅱ期临床试验的结果表明，92例FLT3-ITD 阳性和41例FLT3-ITD阴性AML患者中，口服90 mg/d(女性)或者135 mg/d(男性与1例女性)，连续治疗28 d为1个周期，CRc率包括完全缓解(CR)、伴有不完全血小板恢复的完全缓解(CRp)以及伴有不完全血液学恢复的完全缓解(CRi)。 对于FLT3-ITD阳性患者，CRc率为54%(CR率0，CRp率3%，CRi率51%)，反应持续的中位时间为12．7周，OS的中位时间为25．3周。对于最后一次治疗无效的难治AML患者，39%的患者服用AC220获得CRc。 对于FLT3-ITD阴性患者，CRc率为32%，反应持续的中位时间为22．1周，0s的中位时间为l9周。这些数据代表了目前老年、复发/难治FLT3．ITD阳性AML患者单药FLT3-靶向治疗取得的最好疗效。 对老年患者最突出的临床意义为：前期治疗无效的患者对AC220治疗产生疗效，8%的患者有可能通过HSCT达到治愈。 加州旧金山大学的团队研发出具有抗AC220耐药性的FLT3抑制剂 crenolanib(CP-868，596)。AC220在体外实验中显示出它的弱点，即对位于FLT3-ITD激酶关键区的3个残基：看家基因残基F691、活性区(AL)残基D835与Y842突变耐药。 crenolanib作为一种有效的、选择性的FLT3-相关受体酪氨酸激酶PDGFR-α 与-β的ATP竞争性抑制剂。通过体外研究与体内模型研究得出的实验数据表明，crenolanib有在临床上应用于治疗FLT3-ITD或AL突变的AML患者的潜能。 美国MD安德森癌症中心Andreef教授报告通过趋化因子受体CXCR4抑制剂plerixafor(P)与G-CSF(G)和FLT3-ITD抑制剂索拉菲尼(S)联合，用于消除FLT3-ITD+复发/难治AML患者白血病干/祖细胞。 I期临床试验结果表明13例患者接受G(10 txg/kg)与P(240 g/kg)隔日一次皮下注射(第1天至第13天)，S 400～600 mg(第1天至第28天)。4例CR，6例PR，4例NR，有效率为77%(10/13)。 不良反应包括白细胞增多症(3例)、皮疹(5例)、手足综合征(3例)、高血压(7例)、腹泻(10例)、恶心(8例)、头痛(6例)、肌无力(3例)与厌食症(5例)。 在22个治疗周期后，大量细胞被动员：白细胞增加29倍，原始细胞绝对值升高41倍，粒细胞计数增高77倍。循环的干/祖细胞数显著增加：CD34+增加231倍，CD34+/ CD38+增加90倍，CD34+/ CD38+/ CD123+ (LSC)增加148倍，CXCR4+增加139倍，VLA-4+增加68倍，CD44+增加82倍。 FISH分析证实了与非白血病细胞相比，白血病细胞优先动员。令人惊讶的是，动员细胞的CXCR4水平升高。此临床试验首次在动员的AML细胞中利用G/P进行临床试验，目的在于将它们从保护它们的骨髓微环境中移除，初期研究结果证实了这种概念的有效性。 美国纽约Memorial Sloan-Kettefing癌症中心的学者应用小分子物质，如选择性的5-羟色胺受体拮抗剂、SB-216641、驱虫药帕苯达唑与methiazole，选择性地靶向白血病干细胞的基质龛，提出了新的治疗理念。 他们在7例初发AML患者样本中研究了SB一216641的有效性。他们采用cobblestone area formingcell(CAFC)分析法评价了此化合物对LSC的作用，此方法为体外干细胞分析的标准分析方法。 通过免疫磁珠对CD玉细胞进行分选。对白血病细胞进行脉冲处理18 h后，优先铺于MS-5鼠基质。通过CAFC分析法对人类初发样本及脐带血分离的造血干细胞进行连续的药物浓度稀释。 所有人类的白血病样本在控制装置内形成了鹅卵石样区域(46～200 CAFC/10 细胞板)。人类初发白血病CAFC的为630 nmol/L，在10 p~mol/L时所有的白血病LSC被杀死，然而正常的人类造血干细胞100%存活。 将转染了GFP-荧光素的AML细胞株HL-60与正常的脐带血cD矗细胞按照1：200的比例混合，预先与SB-216641在5、10 Ixmol/L的浓度培养过夜，然后将细胞注射于NSG 小鼠。 对照组小鼠通过荧光素成像与流式细胞术进行白血病移植物移入，另一组对照组小鼠接受了经过处理的细胞，这些细胞不是白血病细胞而是正常的脐血多系细胞移植物。 初发AML患者样本预先通过10 b~mol/L SB-216641进行过夜培养，然后注射人NSG 小鼠。通过流式细胞术分析移植了白血病移植物的对照组小鼠与接受了预先培养 SB-216641细胞的小鼠。 另一个特异性的5-HT1B受体拮抗剂SB 224289被发现与SB-216641在抗白血病细胞及释放造血干细胞方面有相似的活性。对初发AML样本用两个杀虫药进行连续稀释进行相似的CAFC研究，帕苯达唑的值为1．25 p,mol/L，而methiazole为5 Ixmol/L。 荧光素成像与流式细胞术分析结果表明，当注射预先用5、10 txmol/L上述两种杀虫药过夜培养的HL 60与脐带血混合物，对照组为移植白血病移植物或者接受非白血病移植物而是正常脐带血多系细胞移植物的小鼠，然后给NSG小鼠注射预先用10 p~mol/L帕苯达唑培养过夜处理的初发AML细胞。 流式细胞术分析结果表明：对照组移植白血病移植物或者接受非白血病移植物而是正常脐带血多系细胞移植物的小鼠暴露于帕苯达唑表现出较低的移植物特征(P=0．01)。 SB-216641在白血病治疗中为一种新型的受体靶向治疗药物，在体内与体外研究中均取得了较好的疗效。其他数据还需要进一步的临床试验去证实。 美国MD安德森癌症中心Kantarjian教授首次应用二代去甲基化药物(HMA)SGI-110治疗复发/难治MDS与AML患者。SGI-1 10为地西他滨的二核苷酸与脱氧鸟苷形成物，具有较低的容积药代动力学，皮下注射稳定，与DAC静脉注射相比应用更广泛。 78例患者(64例AML，14例MDS)接受剂量递增治疗：44例每13×5疗法与34例每周×3疗法。结果表明，SGI-110在高于生物有效剂量(每13 60 mg/ITI ×5)时耐受性好，获得25%的平均去甲基化水平。MDS患者最大的耐受剂量为每日90mg/Inz×5，AML患者最大耐受剂量为每日125 mg/m ×5。 皮下注射SGI 1 10对于地西他滨来说获得了有效的转化作用，与静脉注射地西他滨相比，获得了较高的药代动力学改善。入组患者的研究目前处于第二阶段的剂量扩增期。 关键词：急性髓系白血病AML淋巴瘤 中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(完整版) 成人急性淋巴细胞白血病(ALL)是最常见的成人急性白血病之一，约占成人急性白血病的20%~ 30%，目前国际上有比较统一的诊断标准和不同研究组报道的系统治疗方案，完全缓解(CR)率可达70%~90%，3~5年无病生存(DFS)率达30%~60%[1]；美国癌症综合网(NCCN)于2012年首次公布了ALL的诊断治疗指南，我国于2012年发表我国第1版成人ALL 诊断与治疗的专家共识[2]，得到了国内同行的认可。最近2016版WHO 造血与淋巴组织肿瘤分类[3]发表，对于ALL的分类有一些更新，提出了一些新概念；NCCN对于成人ALL的临床指南也先后几次修改[4]。基于此，对我国成人ALL诊断与治疗的专家共识进行了更新。 一、诊断分型 (一)概述 ALL诊断应采用MICM(形态学、免疫学、细胞遗传学和分子学)诊断模式[5]，诊断分型采用WHO 2016标准。最低标准应进行细胞形态学、免疫表型检查，以保证诊断的可靠性；骨髓中原始／幼稚淋巴细胞比例≥20％才可以诊断ALL；免疫分型应采用多参数流式细胞术，最低诊断分型可以参考1995年欧洲白血病免疫学分型协作组(EGIL)标准(表1)[6]，疾病分型参照WHO 2016版分类标准[3]。同时应除外混合表型急性白血病，混合表型急性白血病的系列确定建议参照WHO 2008造血及淋巴组织肿瘤分类的标准(表2)，可以同时参考1998 EGIL标准(表3)[7]。 表1 急性淋巴细胞白血病(ALL)的免疫学分型(EGIL，1995) 表2 混合表型急性白血病的WHO 2008诊断标准 表3 双表型急性白血病的诊断积分系统(EGIL, 1998) 白血病诊断治疗进展 一、概述 白血病是人体造血组织的恶性疾病。白细胞在生长、分化和发育的一定阶段发生恶性变，这种丧失正常功能的恶变克隆无节制地增殖，导致对全身器官组织的广泛浸润，破坏其正常结构和功能，最终导致机体器官衰竭。在儿童和青年的恶性肿瘤中白血病死亡率居首位。 二、我国儿童白血病发病情况 根据历年我国各地调查资料，白血病的发病率以每10万人口计算，上海为2．64—3．65，天津为2．85—4．33，平顶山市为3．5—7．09。从这些点的调查资料看，我国的发病率低于欧美而与亚洲国家相近。儿童占我国人口30％左右，按此计算每年至少有10000个新发病例。我国儿童白血病中急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)约占70％，髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)约占25％，其余为一些少见类型。 三、病因与发病机理 (一)白血病病因 随着免疫学、细胞遗传学和分子生物学的研究发展，人类对白血病的病因、发病机理有了更深刻理解。迄今为止研究认为电离辐射、化学物质包括某些药物、病毒等是引起白血病的主要原因。某些先天性疾病如21一三体病、先天性睾丸发育不全症、范可尼氏贫血等，发病率均显著高于正常儿童，提示胎内染色体畸变是诱发本病的原因之一。病毒与白血病间的关系研究得较为深入，目前已先后从患病动物中分离出小鼠、猫、牛、长臂猿等白血病病毒，所有这些病毒都属于C形逆转录病毒(retrovirus)。1980年日本学者从日本成人T细胞白血病的细胞中首次分离出成人T细胞白血病病毒(adult T-cell leu-kemia virus，ATLV)，也属于C型逆转录病毒，1983年统一划为人类T细胞白血病病毒(human T-cell leukemia virus)—I型内，由此提供了病毒诱致人类白血病的确切证据。 (二)白血病的致病机理 l、细胞癌基因与病毒癌基因病毒、电离辐射、化学物质等如何导致白血病，机理并未完全清楚。细胞的增殖、分化、和衰老死亡都是由基因决定的，显然细胞的恶性转化也必然与基因的某种改变相关联。现知动物和人类细胞以及某些种类的病毒株中都存在能诱导正常细胞恶性转化，并使其获得新生物特性的肿瘤基因，前者称为细胞癌基因(cell oncogene)或原癌基因，后者称为病毒癌基因(virus oncogene)。细胞癌基因原是正常基因的成员，他们在细胞增殖、分化、衰老死亡进程的一定时期起作用，并受内在机制 ---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 急性白血病的诊断与分型4 急性白血病的诊断与分型 4 ㈩病理形态学骨髓病理活检可较全面地了解骨髓造血的情况，可弥补骨髓穿刺局限性的不足，尤其是对骨髓增生极度活跃或增生减低，骨髓脂肪化、纤维化或合并骨髓坏死等情况下更适合做病理检查。 骨髓活检病理检查已作为急性白血病诊断中的一个重要指标。 三.急性白血病的分型 1975～1976 年，法国、美国、英国的 7 位血液学者在伦敦、巴黎先后观察了大量的血及骨髓标本，讨论并制订了急性白血病分型方案，称为 FAB分型。 他们将急性白血病分为淋巴细胞型和非淋巴细胞型(髓细胞白血病)，前者可分为 L1、L2、L3，后者可分为 M1～M6。 后又经多次修改及补充，1985 年又将急性巨核细胞白血病划为M7，1991 年又提出急性髓细胞白血病未分化型(M0)。 FAB 分型方法已被国外广泛采用。 我国在 1978 年南宁的全国血液学会议上提出了关于白血病分型的建议，同年 12 月在广州召开的中华内科学会会议上又进行了修改。 1986年 9 月在天津会议上又对 ANLL 的分型进行了认真的修改补充，以使国内的诊断标准尽可能地与国外的 FAB 分型相吻合。 目前，急性白血病的 FAB 分型还在不断补充、修改、完善。 分型新的发展会对急性白血病的治疗、预后和生物学特性的研究 1 / 20 有更大的推动。 ⒈按白血病细胞系可分为淋巴细胞型及非淋巴细胞型(髓细胞型)。 ⒉急性白血病的亚型急性淋巴细胞白血病可分 L1、L2、L3 3 型。 急性非淋巴细胞白血病可分为 8 个亚型： 即急性粒细胞白血病未分化型(M0)、急性粒细胞白血病未成熟型(M1)、急性粒细胞白血病部分成熟型(M2a、M2b)、急性颗粒增多的早幼粒细胞白血病(M3a、M3b)、急性粒-单核细胞白血病(M4a、M4b、M4c、M4E0)、急性单核细胞白血病(M5a、M5b)、急性红白血病(M6)、急性巨核细胞白血病(M7)。 ⒊特殊类型的白血病低增生性急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病急性变、浆细胞白血病、嗜酸粒细胞白血病、嗜碱粒细胞白血病、组织嗜碱细胞白血病、成人 T 细胞白血病等、急性白血病未分化型、急性混合细胞白血病。 ⒋急性白血病各亚型的具体标准⑴急性淋巴细胞白血病各亚型的特点： 见表 81-5。 表 81-5 急性淋巴细胞型白血病各亚型细胞特征项目细胞大小核染色质核形核仁 L1 小细胞为主较粗,结构一致规则偶有凹陷或折叠不见或小而不清楚 L2 L3 大细胞为主,可大小不一大细胞为主,大小一致较疏松,结构不一致 分类，哪项POX反应，非特异酯酶均阴性 A M3b B ALL-L3 C M2a D M5 E M4EO 2.急性白血病发生贫血的最主要因素是 A 骨髓造血受白血病细胞干扰 B 脾脏大，破坏红细胞过多 C 化疗后胃肠功能紊乱，营养缺乏 D 严重皮肤粘膜及内脏出血 E 产生抗红细胞抗体 3.急性白血病出血的主要原因是 A DIC B 血小板减少 C 纤维蛋白溶解 D AT-Ⅲ减少 E 小血管被白血病细胞浸润破坏 4.易发生DIC的白血病是 A AML-M1 B ALL-L2 C AML-M5 D AML-M3 E CML-BC 5.慢粒患者，WBC65×109/L，巨脾，出现左上腹剧痛，诊断最可能是 A 急性胰腺炎 B 肺梗死 C 心绞痛 D 脾梗死脾周炎 E 肾结石 6.对于M1正确的是 A 骨髓增生活跃，原粒细胞占未分化细胞>90% B 最易发生DIC及CNS白血病 C Ph1多阳性 D NAP升高 E CD19（+）CD33（-）HLA-DR（+） 7.急性白血病浸润所致体征最多见于 A 中枢神经系统 B 心脏增大 C 胸骨压痛 D 牙龈肿胀，皮肤损害 E 淋巴结，肝脾肿大 8.慢粒病人有哪条染色体改变 A t（15:1） B t（9:22）（q34:q11） C t（8:14） D t（11:8）（q34:q11） E 16号染色体结构异常 9.中枢神经系统白血病多见于 A 急粒 B 急单 C 慢粒 D 慢淋 E 儿童急淋 10.下列哪项符合急性淋巴细胞性白血病 A 为儿童最多见的急性白血病 B 中枢神经系统白血病少见 C 化疗效果差 D 易发生DIC出血严重 E 与EB病毒感染有关 11.下列哪项符合M3特点 A 过氧化物酶阴性 B 无Auer小体 C 非特异酯酶阴性 D 苏丹黑染色阴性 E 糖原PAS反应（+）或成块或颗粒状 12.慢粒最突出的特征是 A 粒细胞显著增多，脾明显肿大 B 乏力，低热，多汗 C 腹胀，食后饱胀 D 肝肿大 E 骨痛明显 中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（2016年版） 成人急性淋巴细胞白血病（ALL）是最常见的成人急性白血病之一，约占成人急性白血病的20%~ 30%，目前国际上有比较统一的诊断标准和不同研究组报道的系统治疗方案，完全缓解（CR）率可达70%~90%，3~5年无病生存（DFS）率达30%~60%；美国癌症综合网（NCCN）于2012年首次公布了ALL的诊断治疗指南，我国于2012年发表我国第1版成人ALL诊断与治疗的专家共识，得到了国内同行的认可。最近2016版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类发表，对于ALL的分类有一些更新，提出了一些新概念；NCCN对于成人ALL的临床指南也先后几次修改。基于此，对我国成人ALL诊断与治疗的专家共识进行了更新。一、诊断分型（一）概述ALL诊断应采用MICM（形态学、免疫学、细胞遗传学和分子学）诊断模式，诊断分型采用WHO 2016标准。最低标准应进行细胞形态学、免疫表型检查，以保证诊断的可靠性；骨髓中原始/幼稚淋巴细胞比例≥20%才可以诊断ALL；免疫分型应采用多参数流式细胞术，最低诊断分型可以参考1995年欧洲白血病免疫学分型协作组（EGIL）标准（表1），疾病分型参照WHO 2016版分类标准。同时应除外混合表型急性白血病，混合表型急性白血病的系列确定建议参照WHO 2008造血及淋巴组织肿瘤分类的标准（表2），可 以同时参考1998 EGIL标准（表3）。预后分组参考G?kbuget 等发表的危险度分组标准（表4）。细胞遗传学分组参考NCCN 2016建议：预后良好遗传学异常包括超二倍体（51~65条染色体）、t（12；21）（p13；q22）和（或）ETV6-RUNX1；预后不良遗传学异常包括亚二倍体（<44条染色体）、t（v；11q23）[t（4；11）和其他MLL重排]、t（9；22）（q34；q11.2）、复杂染色体异常。建议开展相关的遗传学检查，提供诊断分型、预后判断所需的标志，如：IKZF1缺失、CDKN2A/B缺失、CRLF2重排、JAK2重排、NOTCH1突变等（有条件者可以行ABL1、ABL2基因分离探针的分析）。ALL诊断确立后应根据具体分型、预后分组采用规范化的分层治疗策略，以取得最佳治疗效果。（二）WHO 2016版前体淋巴细胞肿瘤分类1．原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤：具体见表5。2．原始T淋巴细胞白血病/淋巴瘤：根据抗原表达可以划分为不同的阶段：早期前T、前T、皮质T、髓质T。建议分类：早期前体T淋巴细胞白血病（Early T-cell precursor lymphoblastic leukemia，ETP）。（三）几种特殊类型ALL的特点 1．BCR-ABL1样ALL（BCR-ABL1-like ALL）：（1）和BCR-ABL1阳性ALL患者具有相似的基因表达谱。（2）共同特征是涉及其他酪氨酸激酶的易位、CRLF2易位。还包括EPO受体（EPOR）截短重排、激活等少见情况。CRLF2易位患者常与JAK基因突变有关。（3）涉及酪氨酸激酶突变的 成人急性髓系白血病医院癌症诊疗规范 (2018年版) 一、概述 白血病(leukemia)是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，受累细胞(白血病细胞)出现增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，大量蓄积于骨髓和其他造血组织，从而抑制骨髓正常造血功能并浸润淋巴结、肝、脾等组织器官。白血病的临床表现主要表现两类，一类是正常造血抑制导致的骨髓衰竭相关的临床表现，如贫血、白细胞减少导致的感染。另一类是白血病细胞浸润组织器官引起的临床表现，如肝脾肿大、绿色瘤等。 白血病的诊断主要是依赖骨髓涂片计数原始细胞比例。白血病的分型早期主要是依赖细胞形态学和细胞化学染色，目前白血病的分型主要是以流式细胞仪为基础的免疫学。遗传学信息主要用于白血病患者的诊断分型和预后判断。 根据白血病细胞的分化程度和自然病程，将白血病分为急性和慢性两大类。急性白血病(acute leukemia，AL)细胞的分化停滞于早期阶段，多为原始细胞和早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅数月。慢性白血病(chronic leukemia，CL)细胞的分化停滞于晚期阶段，多为较成熟细胞或成熟细胞，病情相对缓慢，自然病程可达数年。 根据主要受累的细胞系列可将急性白血病分为急性淋巴 细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)和急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)。慢性白血病则分为慢性髓性白血病，常称为慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)及少见类型的白血病。目前按照WHO造血系统和淋巴组织肿瘤分类，CLL与小淋巴细胞淋巴瘤为一类疾病，所以CLL的诊疗规范归入淋巴瘤部分。 临床上白血病的分类主要有两大标准，一个是FAB标准，临床重要性逐渐下降，见表1。FAB标准将原始细胞≥30%作为急性白血病的诊断标准，按照细胞形态和细胞化学染色分为AML和ALL，AML分为M0～M7型，ALL分为L1、L2和L3型。由于ALL的FAB分型在临床已经不再使用，这里就不做介绍。 另一诊断分型标准是较新的WHO标准，见表2和表3。WHO 将原始细胞≥20%作为急性白血病的诊断标准。将AML和ALL 的细胞形态学-免疫学-细胞遗传学-分子生物学特征纳入，形成了MICM分型。WHO(2016)分类方案中对诊断AML时原始细胞计数标准进行了明确，原始细胞百分比是指原始细胞占所有骨髓有核细胞的百分比。 表 1:AML的FAB分型 分型中文名骨髓特点 M 急性髓细胞白血病微分 化型原始细胞＞30%，无噬天青颗粒及Auer小体，MPO及苏丹黑B阳性细胞＜3%，CD33及CD13阳性，淋巴抗原及血小板抗原阴性 白血病常见护理诊断与措施 常见护理诊断： 1.活动无耐力:与与邪毒内蕴，气血亏虚有关。 2.有感染的危险:与中性粒细胞减少、免疫功能下降有关。 3.潜在并发症 （1）出血：与血小板减少有关。 （2）抗肿瘤治疗的副作用:与化疗药物及放疗的毒性作用有关。 4.营养失调，纳呆：与脾胃虚弱有关。 5.有执行治疗方案无效的危险（riskforineffectivemanagementoftherapeuticregimen）与治疗方案复杂、治疗时间长、病人难以接受、以及家长缺乏白血病的知识有关。 6：情志失调：与患病、对病区环境陌生有关 7.发热;与外感时邪，正邪交争有关。 护理措施： 1.休息：白血病患者常有活动无耐力现象，需卧床休息，但一般不需绝对卧床，宜起居有节，对于长期卧床者应常更换体位、预防褥疮。 2.预防感染感染是导致白血病患者死亡的重要原因之一。白血病患者免疫功能减低，化疗药物对骨髓抑制常致成熟中性粒细胞减少或缺乏，使免疫功能进一步下降。粒细胞减少或缺乏和免疫功能下降是发生感染的危险因素。粒细胞减少持续时间越久，感染的威胁愈大。预防感染可采取以下措施。 （1）保护性隔离：白血病病人应与其它病种病人分室居住。以免交叉感染。粒细胞及免疫功能明显低下者，应置单人病室，有条件者置于超净单人病室、空气层流室或单人无菌层流床。普通病室或单人病室需定期进行紫外光照射、。限制探视者的人数及次数，工作人员及探视者在接触患者之前要认真洗手。 （2）注意个人卫生：保持口腔清洁，进食前后用温开水或冰硼散锡类散加入漱口盐水中漱口。宜用软毛牙刷，以免损伤口腔粘膜引起出血和继发感染。如有粘膜真菌感染可用氟康唑或依曲康唑涂擦患处。勤换衣裤，每日沐浴有利于汗液排泄，减少发生毛囊炎和皮肤疖肿。保持大便通畅，便后用温水或盐水清洁肛门，以防止肛周脓肿形成，或用清热解毒中药坐浴。 （3）观察感染的早期表现：每天检查口腔及咽喉部，有无牙龈肿胀，咽红、吞咽疼痛感，皮肤有无破损、红肿，外阴、肛周有无异常改变等，发现感染先兆时，及时处理。对合并感染者可针对病原选用2～3种有效抗生素口服。肌内注射或静脉滴注。 急性白血病的诊断检查方法有哪些 急性白血病的发病率逐年上升，尤其是在儿童及青年恶性肿瘤中，白血病已列足首位，死亡率较高。而长期存活率也不容乐观，例如白血病中的急性淋巴细胞瘤，其成人2年生存率国外先进水平才30%-50%，国内不足30%，疗效差的甚至不到10%。 急性白血病的诊断方法介绍 1、症状和体征 （1）发热：发热大多数是由感染所致。 （2）出血：早期可有皮肤粘膜出血；继而内脏出血或并发弥散性血管内凝血。 （3）贫血：进行性加重。 （4）白血病细胞的浸润表现：淋巴结、肝、脾肿大，胸骨压痛。亦可表现其他部位浸润，如出现胸腔积液、腹腔积液或心包积液，以及中枢神经系统浸润等。 2、血细胞计数及分类：大部分患者均有贫血，多为中重度；白细胞计数可高可低，血涂片可见不同数量的白血病细胞；血小板计数大多数小于正常。 3、骨髓检查：形态学，活检（必要时）。 4、免疫分型 5、细胞遗传学：核型分析、FISH(必要时） 6、有条件时行分子生物学检测 根据临床表现、血象和骨髓象特点，诊断一般不难。由于白血病类型不同，治疗方案及预后亦不尽相同，因此诊断成立后，应进一步分型。此外，还应与下列疾病作鉴别。 1、骨髓增生异常综合征 该病的RAEB及RAEB-T型除病态造血外，外周血中有原始和幼稚细胞，全血细胞减少和染色体异常，易与白血病相混淆。但骨髓中原始细胞不到30%。 2、某些感染引起的白细胞异常 如传染性单核细胞增多症，血象中出现异形淋巴细胞，但形态与原始细胞不同，血清中嗜异性抗体效价逐步上升，病程短，可自愈。百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹等病毒感染时，血象中淋巴细胞增多，但淋巴细胞形态正常，病程良性，多可自愈。 第一部分急性髓系白血病（AML）的治疗 一、年龄<60岁，无前驱血液病史患者的治疗 （一）诱导治疗阶段 1.方案：建议采用标准诱导缓解方案，①含Ara-C、蒽环类药物和蒽醌类药物的方案（即DA 3＋7方案）；②HA（HHT）③以HA＋蒽环类药物，如 HAD(DNR)、HAA(阿克拉霉素)等 （1）标准剂量：Ara-C 100－200mg/㎡·d×7d＋蒽环类或蒽醌类3d，或＋HHT 7(或3)d，可能需要2个疗程 （2）含中大剂量Ara-C：中：1.0－2.0g/㎡每12h1次×6次，＋蒽环类和（或）蒽醌类或HHT。DNR 40-45 mg/㎡·d×3d，HHT 2.0－2.5mg/㎡·d×7d(或4mg/㎡·d×3d，米托蒽醌6－10mg/㎡·d×3d 2.诱导治疗过程中方案调整： （1）标准剂量治疗后： ①化疗后第7天查骨髓象: 如果残留白血病细胞明显（≥10％），可考虑双诱导治疗：a.标准剂量Ara-C ＋蒽环类；b.中剂量Ara-C为基础的联合方案（如FLAG方案：氟达拉滨＋Ara-C ＋G-CSF）；c.小剂量（如CAG：G-CSF＋Ara-C＋阿克拉霉素）；d .也可不治疗，单纯观察（尤其在骨髓增生低下）残留白血病细胞<10%且无增生低下可选标准剂量：Ara-C＋蒽环类等继续化疗（可与第一个疗程不同）；还可联合蒽醌类或HHT、吖啶类、鬼臼类 残留白血病细胞<10%且骨髓增生低下可不再化疗，等随象恢复，此时可给予G-CSF，建议用量：5ug/kg/d(或300ug/d) ②骨髓恢复期：21天复查骨髓象和血常规：a.CR，进入缓解后治疗；b.幼稚细胞比例下降不足60％，按诱导失败对待；c.未CR，但幼稚细胞比例下降超过60％可重复原方案1疗程；d.增生低下，残留白血病细胞<10%时等待骨髓象和血常规恢复；≥10％考虑下一步治疗（参考双诱导或按诱导治疗失败对待） 三十四、急性白血病 白血病是因造血干/祖细胞于分化过程的不同阶段发生分化阻滞、凋亡障碍和恶性增殖而引起的一组异质性的造血系统恶性肿瘤。急性白血病（acute leukemia ）阻滞发生在较早阶段。按照白血病细胞的系列又分急性髓系白血病（acute myeloid lenkemia,AML ）（亦称急性髓细胞或非淋巴细胞白血病）和急性淋巴细胞白血病（acute lympholastic leukemia,ALL ）两大类。 急性白血病的诊断标准包括1985年提出、国内已经采用多年的法、美、英（FAB ）协作组诊断标准和1999年正式发布的世界卫生组织（WHO ）诊断标准。现分述如下： 【诊断标准】 （一） 法美英协作组诊断标准（FAB 标准） 除临床症状、体征与血象外，骨髓形态学分类是诊断急性白血病的主要依据，尤其是原始细胞（包括原粒、原单核及原淋巴细胞）的百分比。急性髓系白血病的诊断如图34—1所示。 图34-1 急性髓系白血病诊断步骤 ANC ：全部骨髓有核细胞；NEC ：非红系骨髓有核细胞 当骨髓有核细胞中原、幼淋巴细胞≥30%，即可诊断为急性淋巴细胞白血病。 （二） 世界卫生组织诊断标准（WHO 标准） 1. 血与骨髓原始粒（或单核）细胞≥20%，可诊断为AML 。 2. 当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学异常t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(p13;q22)或 t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)时，即使原始细胞<20%，也应诊断为AML 。 3. 伴有多细胞系病态造血的AML 及治疗相关性AML 和MDS,分别单独划分为独立亚类。 4. 骨髓中幼稚淋巴细胞>25%时诊断急性淋巴细胞白血病（表34-1，表34-2）。 表34-1 世界卫生组织（WHO ）AML 分类 伴有重现性遗传学异常AML AML 伴有t(8:21)(q22:q22)(AML1/ETO) AML 伴有骨髓异常嗜酸性细胞，inv(16)(q13:q22)或t(16:16)(q13:q22),(CBF β/MYH11) APL 【AML 伴有t(15:17)(q22:q12),(PML/RAR α)及变异型】 白血病 白血病是一类造血干细胞异常的克隆性恶性疾病。其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细 胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚并浸润其他器官和组织，同时使正常造血受抑制，临床表现为贫血、出血、感染及各器官浸润症状。 根据国外统计，白血病约占肿瘤总发病率的3%左右， 是儿童和青年中最常见的一种恶性肿瘤。白血病的发病率在世界各国中，欧洲和北美发病率最高，其死亡率为3.2-7.4/10万人口。亚洲和南美洲发病率较低，死亡率为2.8-4.5/10万人口。 发病原因随着分子生物学技术的发展，白血病的病因学已从群体医学、细胞生物学进入分子生物学的研究。尽管许多因素被认为和白血病发生有关，但人类白血病的确切病因至今未明。目前在白血病的发病原因方面，仍然认为与感染，放射因素，化学因素，遗传因素有关。 高发人群（1）近亲结婚所生子女：近亲结婚的后代， 遗传性疾病的发病率比非近亲结婚的后代高出150倍，这些 孩子经常会发生染色体变异，因此更容易得上白血病。 （2）具有化学药物、毒物接触史：生活在油田、化工厂附近，或长期接触化工制剂的人群更易患病。 （3）与汽油长期接触：汽车驾驶员与含苯的汽油长期接触，造成患白血病的几率高。因此，长期开车的人应经常到医院验验血常规，如果过去血常规正常，在开车后出现白细胞下降，又不是病毒感染或其他原因所致，就说明对苯很敏感，要格外小心。 （4）长期接触染发剂：临床上发现，白血病病人通常有长期染发的历史。在这点上，儿童、老年人与怀孕妇女尤其需要注意。 （5）有用违禁药物治疗牛皮癣、类风湿史：很多治疗牛皮癣类风湿的所谓“祖传秘方”中，都含有大量的乙亚胺、乙双吗啉，它们也是诱发白血病的罪魁祸首。 （6）长期滥用减肥药物：一些爱美的女孩子为了追求苗条，会大量服用配方不明的减肥药物。 （7）大量吸入装修污染气体：据检测，各种板材、乳胶漆和新的家具等，都含有化学合成物质，这些物质可逐渐释放出有毒气体。这也是长期生活在新装修的环境里，容易发生白血病的原因。 （8）曾受到过辐射者：照射X线或伽马射线后，由于接受大量放射性元素，也会诱发白血病。 急性髓系白血病 育过程中不同阶段的造血祖细胞恶性变转化。 基本信息 2主要病因 白血病的病因和发病机制非常复杂，尽管这一领域的研究已经取得了很大的进展，但白血病的病因仍未被完全了解。目前普遍认为，绝大多数白血病是环境因素与细胞的遗传物质相互作用引起的。 2、化学物质如油漆、苯、染发剂等通过对骨髓损害，也可诱发白血病。最近北京的一份调查报告发现许多儿童白血病患者在半年来均做过室内装饰。 3、细胞毒药物致病：急性白血病与口服氯霉素可能有关，其它尚有氨基比林、安乃近、磺胺类、保泰松等。 4、病毒感染：近十年来的研究提示白血病很可能是病毒引起的。病毒引起禽类、小鼠、大鼠、豚鼠、猫、狗、牛、猪、猴的白血病，此外，目前认为C类RNA肿瘤病毒与人类白血病的病因有关。 3诊断标准 3.1英法美协诊断标准 英法美协作组（FAB协作组）于1976和1985年先后提出了AML的形态学诊断标准及修改建议，1991年又增补一特殊亚型，即AML微分化型，先介绍如下。 （1）M0（急性髓系白血病微分化型）：骨髓中原始细胞≥90%（NEC），胞浆大多透亮或中度嗜碱，五嗜天青 及(或)CD13可阳性。淋系抗原阴性，但可有CD7+，Td T+;电镜髓过氧化酶（MPO）阳性。 （2）M1（急性白粒细胞白血病未化型）；原理细胞（I+II型）≥90%(NEC),其中至少有3%的原粒细胞过氧化 至中性分叶核粒细胞>10%，单核细胞10%时，亦属此型。 核细胞（常为幼稚及成熟单核细胞）>20%。 2) 骨髓象如上所述，外周血中单核细胞系（包括原始、幼稚及成熟单核细胞）≥5X109/L。 3) 骨髓象如上所述，外周血单核细胞系<5×109/L，而血清溶菌酶以及细胞化学支持单核细胞数量显著者。 4) 骨髓象类似M2，而单核细胞系>20%，或血清溶菌酶超过正常（11.5±4）mg/L，的3倍，或尿溶菌酶超过正常（2.5mg/L）的3倍。 5) 骨髓象类似M2，而外周血单核细胞系≥5×109/L时亦可划分为M4。M4EO（急性粒单核细胞白血病伴嗜酸粒细胞增多）：除具有上述M4个性特点外，骨髓嗜酸粒细胞>5%（NEC），其形态除有典型的嗜酸颗粒外，还有大而不成熟的嗜碱颗粒，核常不分叶，细胞化学氯乙酸脂酶及PAS染色明显阳性。 （6）M5（急性单核细胞白血病）：又分为两种亚型。 M5a:骨髓原单核细胞I+II型≥80%（NEC）。 M5b:骨髓原单核细胞I+II型<80%（NEC），其余为幼稚及成熟单核细胞等。 （7）M6（红白血病）：骨髓原始细胞（原粒细胞或原单核细胞，NEC）I+II型≥30%，红细胞系≥50%。 （8）M7（急性巨核细胞白血病）：骨髓原巨核细胞≥30%，如原始细胞呈未分化型，形态不能确定时，应做电镜血小板过氧化物酶活性检查，或用血小板膜糖蛋白IIb/Ⅲa或ⅧR；Ag以证明其为巨核细胞系。如骨髓干抽，有 注：原始细胞：指不包括原始红细胞及小巨核细胞，原始细胞包括Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型为典型原始细胞，Ⅱ型胞质可出现少许细小嗜天颗粒。核质比例稍低，其他同Ⅰ型原始细胞。 急性白血病诊断标准 ANC原始+幼稚≧50% （FAB1976） ANC原始（包括Ⅰ及Ⅱ型）≧30%，若幼红≧50%,则按NEC中原始细胞的比例来鉴别M6和MDS。（FAB1985修订） 急非淋亚型标准 M1 NEC 原始≧90% POX或SBB≧3% M2 NEC原始细胞30~﹤90% ，单核细胞﹤20% ，若血象各期单核细胞﹥5000/mm3， 需作溶菌酶和细胞学以排除M4。 M2b：原始细胞常﹤30%，以有核仁而明显核浆失调者“中幼粒”﹥30% 为主。 M3 NEC之异常早幼粒≧50%，当﹤50~﹥40%时，早幼粒/原始粒在3:1以上。 粗颗粒型：特粗颗粒的早幼粒占全部早幼粒细胞≧10% 细颗粒型：特粗颗粒的早幼粒占全部早幼粒细胞﹤10% 微颗粒型：特粗颗粒的早幼粒占全部早幼粒细胞﹤10%，早幼粒常﹤40% M4 a幼单及成熟单核≧20~﹤80%，原粒~分叶核粒≧30~﹤80%，血象原幼成熟单核≧5000/mm3。 b BM符合而血象不符时，溶菌酶需大于正常3倍或细化提示20%以上的早期细胞为单核。 C BM不符合（象M2）而血象单核（+）时也需溶菌酶及/或细化证实。 符合上述a、b、c之一者均可定M4 M4E：嗜酸性细胞占NEC﹥5%。 M5 NEC原、幼、成熟单核≧80%，需作酯酶及溶菌酶。 M5a 原单≧80% ， POX或SBB可以﹤3% M5b 原单﹤80% M6 ANC﹥50%为幼红， NEC中原始细胞≧30% M7 原始巨核≧30%，需作PPO染色及/或抗血小板糖蛋白单抗检测 NEC 指粒和单核，不包括红、淋巴、浆、网状等 ANC指所有BM中有核细胞。 急淋亚型标准 L1 ≧75%原幼细胞N/C增高；≧75%核仁不清晰。 L2 ≧25%原幼细胞N/C降低；≧75%核仁明显。 若有矛盾，则按一下确定：≧25%原幼细胞核型不规则；≧50%属大细胞。有两者之一者符合为L2，均不符合的为L1。 细则说明；（1）N/C上升：无胞浆或细胞一侧狭边状浆胞浆占总面积﹤10%。 N/C下降：胞浆占总面积﹥20%。 （2）核仁不清晰：与周围染色质界限不清或仅一个小核仁。 核仁明显：大，周围有染色质浓集或多个小核仁。 （3）核形不规则：肾形，或因不规则而核形被明显歪曲。 （4）大细胞：两个或两个以上小淋巴的直径。 L3 原幼细胞一致地大，核染质均一性，核规则圆，多数细胞明显有核仁，胞浆量中等，深蓝色，多数细胞有空泡。 3、分类及诊断标准 ⑴、M1 急性髓细胞白血病未成熟型 1.血象:贫血显著，外周血可见幼红细胞，白细胞总数升高。血片中以原始粒细胞为主，少数患者可无或极少幼稚粒细胞出现。血小板中度到重度减少。 2.骨髓象:骨髓增生极度活跃或明显活跃，少数病例可增生活跃甚至减低。骨髓中原始粒细胞大于90%(NEC)，白血病细胞内可见Auer小体，幼红细胞及巨核细胞明显减少，淋巴细胞也减少。 3.细胞化学染色:POX染色至少有3%原粒细胞POX阳性。 ⑵、M2 急性髓细胞白血病部分成熟型 1.血象:贫血显著，白细胞中度升高和M1相似，以原始粒细胞及早幼粒细胞为主。血小板中度到重度减少。 2.骨髓象:骨髓增生极度活跃或明显活跃，骨髓中原始粒细胞占30%~89%(非红系)，早幼粒、中幼粒和成熟粒细胞大于10%，白血病细胞内可见Auer小体，幼红细胞及巨核细胞明显减少，此型白血病细胞的特征是形态变异及核质发育不平衡。 3.细胞化学染色 (1)P0X与SB染色: 均呈阳性反应。 (2)PAS染色:原粒呈阴性反应，早幼粒细胞为弱阳性反应。 (3)中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP):成熟中性粒细胞的NAP活性明显降低，甚至消失。 (4)特异性和非特异性酯酶染色:氯醋酸AS-D萘酚酯酶染色呈阳性反应。醋酸AS-D萘酚酯酶染色(AS-D-NAE)可呈阳性反应，但强度较弱，且不被氟化钠抑制。 (5)Phi(ф)小体染色:原始和幼稚粒细胞内出现Phi(ф)小体。 (6)染色体及分子生物学检验:特异性染色体重排t(6;9)约见于1%的AML，主要为本型。 4.免疫学检验:表达髓系抗原，可有原始细胞和干细胞相关抗原，CD34、HLA- DR、CD13、CD33和CD57阳性。 5.染色体和分子生物学检验:t(8;21)(q22;q22)易位是M2b的一种常见非随机染色体重排，其检出率高达90%。AML1基因重排可作为本病基因诊断的标志。 ⑶、M3急性早幼粒细胞白血病 第十章急性白血病 本章考点 1.M0的实验诊断 2.M1的实验诊断 3.M2的实验诊断 4.M3的实验诊断 5.M4的实验诊断 6.M5的实验诊断 7.M6的实验诊断 8.M7的实验诊断 一、M0的实验诊断 1.血象: 白细胞数较低，血小板可较低或正常，伴正细胞正色素性贫血。 2.骨髓：骨髓有核细胞增生程度较轻，原始细胞大于30%，红系、巨核系有不同程度的增生减低。 3.细胞化学染色：POX及SB染色为阴性或阳性率小于3%。PAS及特异性酯酶染色呈阴性或弱阳性。 4.免疫学检查：免疫细胞化学MP0阳性。免疫表型表达为髓系分化抗原CD13，CD33，CD14，CD15，CD11b中至少有一种阳性。不表达B系特异性抗原和T系特异性抗原，可表达未成熟标志CD34，TdT，HLA-DR。也有免疫细胞化学MP0阴性，但表达髓系分化抗原。 二、M1的实验诊断 1.血象：贫血显著，外周血可见幼红细胞，白细胞总数升高。血片中以原始粒细胞为主，少数患者可无或极少幼稚粒细胞出现。血小板中度到重度减少。 2.骨髓象：骨髓增生极度活跃或明显活跃，少数病例可增生活跃甚至减低。骨髓中原始粒细胞大于90%（NEC），白血病细胞内可见Auer小体，幼红细胞及巨核细胞明显减少，淋巴细胞也减少。 3.细胞化学染色：POX染色至少有3%原粒细胞POX阳性。 4.免疫学检验：本型往往显示HLA-DR、MP0、CD34、CD33及CD13阳性，CD11b、CD15阴性。CD33阳性者CR率高，CD13阳性、CD33阴性者CR率低。 三、M2a型的实验诊断 1.血象：贫血显著，白细胞中度升高和M1相似，以原始粒细胞及早幼粒细胞为主。血小板中度到重度减少。 2.骨髓象：骨髓增生极度活跃或明显活跃，骨髓中原始粒细胞占30%～89%（非红系），早幼粒、中幼粒和成熟粒细胞大于10%，白血病细胞内可见Auer小体，幼红细胞及巨核细胞明显减少，此型白血病细胞的特征是形态变异及核质发育不平衡。 3.细胞化学染色 （1）P0X与SB染色：均呈阳性反应。 （2）PAS染色：原粒呈阴性反应，早幼粒细胞为弱阳性反应。 （3）中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）：成熟中性粒细胞的NAP活性明显降低，甚至消失。 （4）特异性和非特异性酯酶染色：氯醋酸AS-D萘酚酯酶染色呈阳性反应。醋酸AS-D萘酚酯酶染色（AS-D-NAE）可呈阳性反应，但强度较弱，且不被氟化钠抑制。 （6）染色体及分子生物学检验：特异性染色体重排t（6；9）约见于1%的AML，主要为本型。 4.免疫学检验：表达髓系抗原，可有原始细胞和干细胞相关抗原，CD34、HLA- DR、CD13、CD33和CD57阳性。 5.染色体和分子生物学检验：t（8；21）（q22；q22）易位是M2b的一种常见非随机染色体重排，其检出率高达90%。AML1基因重排可作为本病基因诊断的标志。 四、M3的实验诊断 1.血象：血红蛋白及红细胞数呈轻度到中度减少，部分病例为重度减少。白细胞计数大多病例在 根据临床表现、血象和骨髓象特点，诊断一般不难。诊断成立后，应进一步分型。鉴别诊断：（1）骨髓增生异常综合征骨髓中原始细胞不到30%. （2）某些感染引起的白细胞异常鉴别根据细胞形态的差别。（3）巨幼细胞贫血有时可与急性红白血病混淆，但巨幼贫骨髓中原始细胞不增多，幼红细胞大小一致核规则，染色质细致均匀，核发育落后于胞浆。PAS反应常为阴性。（4）再生障碍性贫血及特发性血小板减少性紫癜，骨髓象检查可鉴别。（5）急性粒细胞缺乏症恢复期多有明确病因，血小板正常，早幼粒细胞中无Auer 小体。治疗：（1）一般治疗防治感染、纠正贫血、控制出血、防治高尿酸血症肾病应鼓励患者多饮水并碱化尿液。（2）化学治疗①化学治疗的策略目的是达到完全缓解并延长生存期。完全缓解的要求a.白血病的症状和体征消失，b.血象Hb100g／L（男）或90g／L（女及儿童），中性粒细胞绝对值＞1.5×109／L，血小板＞100×109／L，外周血白细胞分类中无白血病细胞；c.骨髓象：原粒细胞+早幼粒细胞（原单核+幼单核细胞或原淋巴+幼淋巴细胞）＜5%，红细胞及巨核细胞系列正常。②目前多采用联合化疗，A.药物组合应符合以下各条件：a.作用于细胞周期不同阶段的药物；b.各药物间有相互协同作用，以最大限度地杀灭白血病细胞；c.各药物副作用不重叠，对重要脏器损伤较小。B.经诱导缓解达完全缓解后应实施巩固强化阶段的治疗4～6疗程。然后进入维持阶段。③急淋白血病的化学治疗常用长春新碱加泼尼松（VP方案）、（VAP方案）即VP方案加门冬酰胺酶。（VDP方案）、（VADP方案）。在缓解前或至少缓解开始时需作中枢神经系统白血病预防性治疗，可以单独鞘内注射甲氨蝶呤或甲氨蝶呤加阿糖胞苷。④急非淋白血病的化学治疗DA方案，HOAP方案等。全反式维甲酸可使M3白血病诱导缓解。⑤其他老年患者对化疗耐受差，常规化疗方案中剂量应减少。过度虚弱患者，无法接受联合化疗，宜用小剂量阿糖胞苷（或高三尖杉酯碱）静滴治疗，直至缓解。高白细胞性白血病，病情危重，应立即用血细胞分离计清除血中过多的白细胞，然后再用化疗。（3）中枢神经系统白血病的治疗：常为髓外白血病复发的根源，以急淋白血病尤为突出。可用甲氨蝶呤鞘内注射。甲氨蝶吟疗效欠佳，可改用阿糖胞苷鞘内注射，同时可考虑颅部放射线照射和脊髓照射，但对骨髓抑制较严重。（4）睾丸白血病治疗：即使一侧睾丸肿大，也要两侧放射治疗。（5）骨髓移植。 慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南（2020年版） 慢性髓性白血病（CML）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15%[1]，全球年发病率为1.6/10万~2/10万[2]。我国1986至1988年在全国22个省（市、自治区）46个调查点进行的全国白血病发病情况调查显示CML的年发病率为0.36/10万[3]。此后国内几个地区的流行病学调查显示CML的年发病率为0.39/10万~0.55/10万[4,5,6,7]。中国CML患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示CML中位发病年龄为45~50岁，而西方国家CML的中位发病年龄为67岁。 一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼作为一线治疗药物使CML患者的10年生存率达85%~90%[8]，尼洛替尼、达沙替尼等二代TKI一线治疗CML能够获得更快更深的分子学反应，逐步成为CML患者的一线治疗方案之一[9,10,11]。目前愈来愈多的临床研究数据表明，TKI治疗获得持续的深度分子学反应（DMR）超过2年的患者，部分能够获得长期的无治疗缓解（treatment free remission, TFR），即功能性治愈[12]。尽快获得完全细胞遗传学反应（CCyR）以及更深的分子学反应是CML治疗近期目标，改善生活质量和功能性治愈是CML治疗的长期目标。功能性治愈成为越来越多CML患者追求的治疗目标。需要注意的是，停药对DMR 水平、停药后监测以及随访具有严格的要求，停药的长期安全性尚不明确，建议在临床研究中进行。有条件的中心在临床实践中应谨慎选择患者，应在充分知情的情况下进行停药，做好定期随访和监测。异基因造血干细胞 成人急性髓系白血病诊疗规范(2018年版) 一、概述 白血病（leukemia）是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，受累细胞（白血病细胞）出现增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，大量蓄积于骨髓和其他造血组织，从而抑制骨髓正常造血功能并浸润淋巴结、肝、脾等组织器官。白血病的临床表现主要表现两类，一类是正常造血抑制导致的骨髓衰竭相关的临床表现，如贫血、白细胞减少导致的感染。另一类是白血病细胞浸润组织器官引起的临床表现，如肝脾肿大、绿色瘤等。 白血病的诊断主要是依赖骨髓涂片计数原始细胞比例。白血病的分型早期主要是依赖细胞形态学和细胞化学染色，目前白血病的分型主要是以流式细胞仪为基础的免疫学。遗传学信息主要用于白血病患者的诊断分型和预后判断。 根据白血病细胞的分化程度和自然病程，将白血病分为急性和慢性两大类。急性白血病（acute leukemia，AL）细胞的分化停滞于早期阶段，多为原始细胞和早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅数月。慢性白血病（chronic leukemia，CL）细胞的分化停滞于晚期阶段，多为较成熟细胞或成熟细胞，病情相对缓慢，自然病程可达数年。 根据主要受累的细胞系列可将急性白血病分为急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）和急性髓 系白血病（acute myeloid leukemia，AML）。慢性白血病则分为慢性髓性白血病，常称为慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）、慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）及少见类型的白血病。目前按照WHO造血系统和淋巴组织肿瘤分类，CLL与小淋巴细胞淋巴瘤为一类疾病，所以CLL的诊疗规范归入淋巴瘤部分。 临床上白血病的分类主要有两大标准，一个是FAB标准，临床重要性逐渐下降，见表1。FAB标准将原始细胞≥30%作为急性白血病的诊断标准，按照细胞形态和细胞化学染色分为AML和ALL，AML分为M0～M7型，ALL分为L1、L2和L3型。由于ALL的FAB分型在临床已经不再使用，这里就不做介绍。 另一诊断分型标准是较新的WHO标准，见表2和表3。WHO将原始细胞≥20%作为急性白血病的诊断标准。将AML 和ALL的细胞形态学-免疫学-细胞遗传学-分子生物学特征纳入，形成了MICM分型。WHO（2016）分类方案中对诊断AML 时原始细胞计数标准进行了明确，原始细胞百分比是指原始细胞占所有骨髓有核细胞的百分比。 表1：AML的FAB分型 分型中文名骨髓特点 M0急性髓细胞白血病微分化型原始细胞＞30%，无噬天青颗粒及Auer小体，MPO及苏丹黑B阳性细胞＜3%，CD33及 CD13阳性，淋巴抗原及血小板抗原阴性 急性髓性白血病及其实验诊断题库2-0-8 问题： [单选,A2型题,A1A2型题]在下列血液病中哪种疾病骨髓无病态造血（）. A.慢性粒细胞性白血病（CML） B.原发性血小板减少症（ITP） C.红白血病（M6） D.骨髓增生异常综合征（MDS） E.急性粒细胞性白血病 原发性血小板减少症检验中有诊断价值的是：血小板减少；血小板寿命缩短；骨髓巨核细胞增生或正常，伴产生血小板的巨核细胞减少或缺如；PAIg和（或）PAC3等血小板表面相关抗体增高或阳性。慢性粒细胞性白血病（CML）、红白血病（M6）、骨髓增生异常综合征（MDS）和急性粒细胞性白血病骨髓有明显的病态造血，骨髓检验有诊断价值。 问题： [单选,A2型题,A1A2型题]骨髓检查原始单核细胞35%，原始粒细胞24%，幼稚单核细胞15%，早幼粒细胞8%，诊断（）. A.急非淋白血病M5a B.急非淋白血病M5b C.急非淋白血病M4 D.急非淋白血病M3 E.以上都不正确 急性粒-单核细胞白血病（acutemy-elomonocyticleukemia，AMMOL）简称急粒，单（M4型），是一种由于粒细胞和单核细胞两系同时发生恶性增生的急性白血病。（1）血常规：血红蛋白和红细胞数为中度到重度减少；白细胞数可增高、正常或减少，可见粒及单核两系早期细胞，原单核和幼单核细胞有时可达30%～40%，而粒系早幼粒细胞以下各阶段均易见到。血小板呈重度减少。（2）骨髓象：骨髓增生极度活跃或明显活跃。粒、单核两系同时增生，红系、巨核系受抑制。依据增生细胞特征及数量，本病可分为4亚型：M4a、M4b、M4c及M4EO。中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(完整版)
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急性髓性白血病及其实验诊断题库2-0-8