2015年,胆道肿瘤,NCCN,临床实践指南,更新与解读
指南（共识）解读文章编号：1005-2208（2015）03-0287-04
DOI:10.7504/CJPS.ISSN1005-2208.2015.03.15
2015年胆道肿瘤NCCN临床实践指南更新与解读
刘连新，李轲宇
【摘要】2015年胆道肿瘤V1版美国国立综合癌症网络（NCCN）临床实践指南更新重点包括：术后病理检查发现的T1a期胆囊癌，在观察基础上可考虑辅助治疗；对于出现黄疸的胆囊癌病人，如果可以手术治疗，建议术前行胆道引流；强调胆囊癌术后辅助化放疗对于淋巴结阳性病人生存有益；肝内胆管癌部分强调可将动脉内化疗作为不可手术病人的临床试验，对于术后残余局部病灶病人可将全身系统化疗和动脉内化疗作为临床试验；不可手术的肝外胆管癌病人，如果伴随黄疸应考虑化疗前胆管引流，强调只有在决定了移植可能后才考虑活检。NCCN临床实践指南为临床提供了借鉴，由于种族不同、地域有别以及肿瘤的异质性，更新后的标准需要接受临床实践的检验才能达到进一步完善。
【关键词】胆道癌；美国国立综合癌症网络
中图分类号：R6文献标志码：C
Updates and interpretations of the NCCN Clinical Practice Guidelines2015on biliary tract cancers LIU Lian-xin,LI Ke-yu.Hepatic Surgical Ward of the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150001,China
Corresponding author:LIU Lian-xin,E-mail:liulianxin@med?https://www.360docs.net/doc/d415317175.html,
Abstract The updates of NCCN clinical practice guidelines in oncology2015V1on biliary tract cancers include:patients with T1a stage gallbladder cancer that found on pathological review were recommended to consider adjuvant treatment in the basis of observance;gallbladder cancer patients with jaundice were recommended to consider preoperative biliary drainage if operable;adjuvant chemoradiation has been associated with survival benefit in patients with gallbladder cancer,especially in patients with lymph node-positive disease;intra-arterial chemotherapy may be used in a clinical trial in inoperable patients with intrahepatic cholangiocarcinoma while systemic or intra-arterial chemotherapy may be used in a clinical trial in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma who found residual local disease after operation;for inoperable patients with extrahepatic cholangiocarcinoma,biliary drainage should be considered for patients with jaundice prior to instituting chemotherapy,furthermore,biopsy was recommended only after determining transplant status.NCCN clinical practice guidelines in oncology offer sufficient information for clinic, but due to the difference of race and region and the heterogeneity of tumor,the new updates would go better through the clinical practice.
Keywords biliary Tract Cancers;National Comprehensive Cancer Network(NCCN)
胆道癌（biliary tract cancers）包括胆囊癌、肝内胆管癌和肝外胆管癌，病死率高，有数据显示，2014年在美国约1万人被确诊为胆囊癌或胆管癌，年死亡人数达3000多例［1］。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）制定的2015年胆道肿瘤NCCN临床实践指南（以下简称“新版指南”）是基于最新、高质量的循证医学研究证据以及专家共识所制定的临床诊疗建议，目标是提高治疗的有效性和效率。相比2014年第二版指南（以下简称“指南”），“新版指南”对胆囊癌、肝内胆管癌及肝外胆管癌进行了多方面的补充和完善。本文简介“新版指南”相关内容并解读更新要点。
1胆囊癌
胆囊癌是最常见且最具有侵袭性的胆道肿瘤，大多为腺癌，发病率随年龄增加而增加，女性发病率高于男性，尤其是白人女性［2］。胆囊癌一般局限发生，易侵袭血管，易出现局部或广泛淋巴结转移和远处转移，临床表现与胆绞痛或慢性胆石症相似，因而一般被确诊时常常已是晚期。与肝门胆管癌相比，胆囊癌病人中位生存时间较短，易复发，复发后生存时间较短［3］。2015年NCCN临床实践指南关于胆囊癌包括以下几方面内容。
1.1胆囊切除术中偶然发现的胆囊癌胆囊癌病人临床症状无特异性，因此，常在怀疑其他胆囊疾病而行胆囊切除术时在术中发现。对此，“新版指南”建议首先应判断胆囊癌的分期。如果术者专业知识不足以判断，应搜集相关
基金项目：国家自然科学基金面上项目（No.81272705）通信作者：刘连新，E-mail:liulianxin@https://www.360docs.net/doc/d415317175.html,
临床证据转诊至更高级的治疗中心；如果在专业知识允许下，结合术中临床证据可以确定是癌，应考虑行扩大的胆囊切除术；如果术中怀疑占位性病变，不建议活检，因为可能导致腹膜播散；如果可切除性不明，应结束手术，术后结合影像学检查包括胆囊CT、MRI和胸部CT评估手术的可能性：（1）可以手术治疗病人，为保证切缘阴性，施行胆囊切除术、肝段切除术、淋巴结清扫术伴或不伴胆管切除，术后结合辅助治疗并监测；（2）不能手术治疗的病人可以选择吉西他滨和顺铂联合化疗、以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗、氟尿嘧啶化放疗、临床试验和支持治疗。
1.2胆囊切除术后病理检查发现的胆囊癌因胆囊息肉、胆囊腺瘤等原因行胆囊切除术后应常规行病理检查，对病理检查中意外发现的胆囊癌，外科医生应回顾手术细节，回忆胆囊切除术的完整性，有无转移的迹象，病变的位置以及其他相关信息。
如果病理检查报告提示胆囊癌为T1a期、手术切缘阴性，“新版指南”建议观察，因为数据显示切缘阴性时，单纯行胆囊切除术远期存活率达100%［4］，“新版指南”建议在观察基础上可以考虑行辅助治疗。对病理检查报告提示T1b 期及以上的胆囊癌，“新版指南”建议结合影像学检查评估手术可能性后进行下一步治疗。可手术病人考虑行肝段切除术、淋巴结清扫术伴或不伴胆管切除，术后结合辅助治疗并监测。“新版指南”强调，切除前应排除远处淋巴结转移，因为这是进一步切除的禁忌；此外，数据显示T1b、T2或者T3期胆囊癌病人常在肝脏或胆总管出现残余病灶，为了保证阴性切缘，可以考虑扩大手术范围［5］。不可手术的病人，可以选择吉西他滨和顺铂联合化疗、以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗、氟尿嘧啶化放疗、临床试验和支持治疗。
1.3影像学检查发现的胆囊占位性病变病人行影像学检查发现胆囊占位性病变时，“新版指南”建议立刻进行多学科评估，讨论是否有手术的可能性：（1）可手术病人无需活检可立刻进行确切切除，施行胆囊切除术、肝段切除术、淋巴结清扫术伴或不伴胆管切除，术后结合辅助治疗并监测。“新版指南”强调在部分诊断不确切的病例中，可以行胆囊切除术，术中行冰冻切片病理检查，确定是癌后立即行根治手术。（2）不可手术的病人，可以选择吉西他滨和顺铂联合化疗、以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗、氟尿嘧啶化放疗、临床试验和支持治疗。
1.4由黄疸为首发症状的胆囊癌黄疸的出现是胆囊癌预后较差的一个标志，常预示疾病晚期，存活率低，因而是手术治疗的相对禁忌证。但是，也有研究认为手术治疗对一小部分淋巴结阴性黄疸病人的预后有一定好处［6］。
对于黄疸病人，如果怀疑胆囊癌，手术必须以治疗为目的。“新版指南”建议首先多学科会诊评估手术可能，评估应包括胆管造影以确定肿瘤对肝胆系统的侵袭程度，首选非侵入性磁共振胆管造影（MRCP），次选ERCP或经皮经肝胆管造影（PTC）［7］。
对于可手术病人，“新版指南”增加术前考虑胆道引流，行胆囊切除术、肝段切除术、淋巴结清扫术伴或不伴胆管切除，术后结合辅助治疗并监测，“新版指南”强调胆囊癌伴黄疸通常提示预后较差，需要进行谨慎的手术评估［8］。“新版指南”建议，不可手术病人在开始化疗前行胆道引流，化疗方案可以选择吉西他滨和顺铂联合化疗、以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗、氟尿嘧啶化放疗，临床试验和支持治疗。
术前外科建立胆道引流旁路或行经皮穿刺引流不仅可以明显改善黄疸等胆道梗阻表现，还能改善病人免疫功能。胆道引流部位应视肿瘤位置而定，建立引流旁路应保证胆肠吻合口尽可能远离肿瘤部位，以免肿瘤侵犯、堵塞吻合口导致黄疽再发，远端胆管癌可选用胆囊、胆总管上段或肝门部胆管与空肠吻合。在符合指征时，经皮肝穿刺胆管引流是很好的选择。
1.5转移性胆囊癌转移包括远处转移、肝门部淋巴结转移、肝门部受累出现黄疸或者血管侵犯。对此类病人，可以优先考虑术前评估和活检，“新版指南”建议行胆道引流、吉西他滨和顺铂联合化疗、以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗、临床试验和支持治疗。文献［8］报道，胆道引流是一个合适的化疗前治疗手段，在胆道引流后进行化疗可以提高病人生存质量。
1.6胆囊癌手术治疗后辅助治疗及监测对于根治术后病人最佳的辅助治疗策略并未被确定，而且缺乏支持标准治疗的临床数据。一项多变量Cox比例风险模型分析发现，T2期或更高等级分期的病人行辅助治疗可以有益于生存［9］。因此，“新版指南”建议术后可使用氟尿嘧啶化放疗、氟尿嘧啶或吉西他滨化疗、监测病情变化。有研究显示胆囊癌病人尤其是淋巴结阳性病人可以从辅助化疗或化放疗中获益。其中吉西他滨联合顺铂被认为是晚期胆管癌的一线用药。
“新版指南”建议胆囊癌术后病人应坚持每6个月行1次影像学检查，连续2年，如果出现复发，应按前述“新版指南”内容指导治疗。
2胆管癌
胆管癌包含所有源于胆管上皮细胞的肿瘤，>90%为腺癌，根据解剖部位的不同可以分为肝内胆管癌和肝外胆管癌。肝内胆管癌位于肝实质内，肝外胆管癌包括起源于左、右肝管结合部或结合部附近的肝门胆管癌（也称为Klatskin肿瘤）和起源于胆胰壶腹上部肝外胆管的远端肝外胆管癌［10］。肝外胆管癌较肝内胆管癌多见，肝门胆管癌是最常见的肝外胆管癌。
2.1肝内胆管癌肝内胆管癌病人临床表现无特异性，一般不出现胆管阻塞症状，常因影像学检查发现肝上孤立性包块而偶然被发现。尽管大部分病人确诊时已处于疾病晚期而不适合手术，但完全切除仍是肝内胆管癌病人惟一的治愈性手段。
对于孤立的肝内包块，如果影像学检查符合腺癌，“指南”建议立刻进行多学科评估，判断手术的可能性：（1）可手术病人，术前应评估是否存在肝脏多发病灶，有无淋巴结转移或远处转移，因为超出肝门部的淋巴结转移和远处转移是手术切除的禁忌证。手术选择肝部分切除术，通常情况下施行肝大部分切除术，但是只要可以满足切缘阴性，施行肝脏楔形切除、段切除及扩大切除也都可以考虑。“新版指南”强调行肝门部淋巴结清扫术是合理的，因为不仅可以提供胆管癌的分期信息，还能在一定程度上评估预后。但是，淋巴结转移到肝门部通常预示着预后较差，切除必须对高度特异的病人施行。病人术后应接受辅助治疗并监测病情变化。（2）不可手术病人，可以采用吉西他滨和顺铂联合化疗、临床试验、以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗、氟尿嘧啶化放疗、局部治疗和支持治疗。相较于旧版“指南”，“新版指南”指出目前动脉内化疗可作为临床试验。（3）已发生转移病人，治疗方式同不可手术病人。
文献［11-12］报道显示，肝内胆管癌的肿瘤大小对术后存活率无明显影响，有影响意义的因素是肿瘤的数量、血管侵袭与否和淋巴结的状态，且肿瘤数目和血管侵袭只有在N0时有明显的指导意义。在最新修订的第七版肝内胆管癌美国癌症联合委员会（AJCC）分期系统中，肿瘤数目、血管侵袭和淋巴结转移被作为分期因素，这将有利于指导肝内胆管癌病人预后［13］。此外，美国梅奥诊所的Chaiteerakij等［14］近期提出了新的分期方法并发表在Amer-ican Journal of Gastroenterology，该分期方法综合了ECOG活动状态评分、肿瘤大小与数目、淋巴结转移和腹膜转移情况及CA19-9水平等指标，对病人生存期有很好的区分能力，能较好的推断预后。
“新版指南”根据术后肝脏情况将病人分为3类。（1）无局部残余病灶病人：“新版指南”建议观察，行临床试验和以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗，每半年进行影像学检查，持续2年。（2）镜下切缘阳性或局部淋巴结阳性病人：“新版指南”建议行氟尿嘧啶化放疗或者以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗，每半年进行影像学检查，持续2年。（3）残余局部病灶病人：“新版指南”建议行吉西他滨和顺铂联合化疗、临床试验、以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗、局部治疗、支持治疗。“新版指南”指出临床试验不仅可以考虑动脉内化疗，全身系统化疗也可以考虑。
2.2肝外胆管癌肝外胆管癌病人常因出现胆管阻塞症状如黄疸、疼痛、肝功能异常，继而在影像学检查中发现异常病变。肝外胆管癌的根治性治疗手段是完全切除病灶且保证切缘阴性。文献［15］报道显示，肝门胆管癌和远端胆管癌施行根治术的5年存活率分别为20%~40%、16%~ 52%。
在出现上述临床表现时，“新版指南”建议立即进行多学科评估，判断是否存在手术的可能性：（1）对于不可手术病人，“新版指南”建议行胆管引流，如果适合移植可以转
诊到移植中心，不适合可以穿刺活检，之后给予吉西他滨和顺铂联合化疗、临床试验、以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗、氟尿嘧啶化放疗和支持治疗。（2）可以手术的病人，术前可以考虑应用腹腔镜确定分期和胆道引流，术中探查后发现不可切除者处置同上，可以切除则行手术治疗，术后行辅助治疗并监测。（3）对有转移病人，“新版指南”建议使用外科旁路或内镜（如ERCP）或经皮方法（如PTC）行胆道引流，大部分病人常同时行胆管支架植入并进行活检，确诊胆管癌后给予吉西他滨和顺铂联合化疗、临床试验、以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗和支持治疗。
肝外胆管癌行手术治疗的基本原则是实现切缘阴性的完整切除和区域淋巴结清扫术，对于远端胆管癌需行胰十二指肠切除术，近端胆管癌需行肝大部分切除术。极少数情况下，中段肿瘤可以仅切除胆管和区域淋巴结。
“新版指南”建议肝门胆管癌行手术治疗应考虑到以下几点：（1）术后残余肝脏应该有完整的动、静脉供给和胆管引流。（2）在开始探查前应排除禁忌证，即肝转移、腹膜转移、超过肝门部的远端淋巴结转移等，只有在确认了可切除性的情况下才能考虑远端探查。（3）受累侧的肝脏需要行大部分切除，病变包绕胆管交汇处通常还需要行尾状叶切除，切除后应重建门静脉、肝动脉、胆道系统。文献［16］报道认为扩大切除有助于提高存活率并可降低复发率。（4）手术治疗应同时行肝门部淋巴结清扫。（5）如果术中可操作范围较大，建议对近端及远端胆管行冰冻病理切片检查。（6）对于术后余肝体积可能较小的病人，手术前建议行胆管引流（ERCP或者PTC）或者一侧门静脉栓塞［17］。（7）对于未播散的局部晚期肝门胆管癌，肝移植是惟一可能治愈的手段，5年存活率在25%~42%［18］。
远端胆管癌行手术治疗则需要注意评估是否有远端转移，且手术一般要求行胰十二指肠切除术和局部结构重建。
行手术治疗后，对于切缘阴性、区域淋巴结阴性或有原位癌病人，“新版指南”建议观察、氟尿嘧啶化放疗、以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗和临床试验，每半年行影像学检查，持续2年；对于切缘阳性、切除组织有残余灶和区域淋巴结阳性病人，“新版指南”建议给予氟尿嘧啶化放疗，继而给予额外的以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗或对区域阳性淋巴结行氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗，每半年行影像学检查，持续2年。
3结语
胆道癌病人预后较差，而且大多数病人确诊时已至晚期，经过长期的研究，许多治疗措施已经出现。“新版指南”建议：（1）吉西他滨联用顺铂可以作为晚期胆管癌病人的一线化疗药物；（2）肝移植可以作为未播散胆管癌的治疗手段；（3）肝脏局部治疗如消融、动脉直接治疗等适用于不能切除的或转移的肝内胆管癌；（4）所有胆管癌病人均应
进行治疗前评估，为达治疗目的仔细筛选病人和积极多学科协作是必要的，无论病人处于何期，参加前瞻性临床试验是最好的治疗方法。
NCCN指南是美国多学科专家治疗根据临床依据及治疗经验达成的共识。2015年胆道肿瘤NCCN临床实践指南就胆道癌做了较多与时俱进的更新，但是与国内专家对胆道癌处理共识尚存在一定差异［19-20］。我们在参考NCCN 指南的同时应结合国内实际情况开展临床工作。
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（2015-02-01收稿）
本期主要审稿专家（按姓氏汉语拼音顺序排列）
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