第二十章 伴瘤内分泌综合征
第二十章伴瘤内分泌综合征
恶性肿瘤可通过产生激素而导致相应临床表现的出现，称为伴瘤内分泌综合征，又称异位激素综合征，包括起源于非内分泌组织的肿瘤产生了某种激素，或是起源于内分泌腺的肿瘤(如甲状腺髓样癌)除产生此内分泌腺正常时分泌的激素(如降钙素)外，还释放其他激素(如ACTH)。有时一个肿瘤除了产生某一种引起临床内分泌综合征的激素外，还可产生另一些激素，如降钙素、神经降压素(neuroterisin)、血管活性肠肽(VIP)、生长抑素等，但后一些激素一般不引起明显临床症状。
[异位分泌激素的性质和种类]
异位激素主要为多肽激素，大多数多肽激素可由起源于非内分泌恶性肿瘤产生。与正常多肽激素相比，异位激素常有以下特点：①由于肿瘤细胞内基因转录、剪接，蛋白质加工的功能不完善，往往合成激素的前体物、片段或亚基，生物活性低，有时缺乏氨基端的信号肽而不能分泌出细胞；②瘤细胞缺乏激素分泌的调控机制，因而其分泌多不受调控，不能被抑制，但也有例外，如类癌分泌异位ACTH有时可受大剂量地塞米松的抑制；③垂体糖蛋白激素(FSH,LH,TSH)极少由垂体外肿瘤产生，由于此类激素的合成过程要求两个亚基基因的表达、糖化、形成二聚体等。不过绒毛膜促性腺激素(HCG)可由非滋养层细胞肿瘤产生。胰岛素也未发现由胰腺外肿瘤产生。
[伴瘤内分泌综合征的发病机制]
伴异位激素分泌的肿瘤大多起源于分布在体内多处的一个弥散性神经内分泌细胞系统，这些细胞大多由神经嵴外胚层衍化而来，具共
同的组织化学及结构上的特征。此类细胞广泛分布于肺、胃肠道、甲状腺、胰腺、肾上腺髓质、乳腺、前列腺等处，在发生肿瘤时可产生的异位激素包括ACTH、降钙素、舒血管肠肽、GHRH、CRH等。另一类肿瘤多起源于鳞状上皮，产生的活性肽主要有甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)、血管加压素。
伴瘤激素与肿瘤之间的关系：①某种癌基因可直接激活某一激素基因的转录。②伴瘤激素可以自分泌或旁分泌的方式刺激肿瘤细胞的生长。③激素分泌可为肿瘤细胞增殖的后果。这些激素原来即存在于有关的细胞，在肿瘤发生、细胞增殖过程中，激素的产生大增。④肿瘤组织，可异常高表达某种转录因子，促进异位激素的产生。
[伴瘤内分泌综合征的诊断]
诊断依据为：①肿瘤和内分泌综合征同时存在，而肿瘤又非发生于正常时分泌该激素的内分泌腺；②肿瘤伴血或尿中激素水平异常升高；③激素分泌呈自主性，不能被正常的反馈机制所抑制；④排除其他可引起有关综合征的原因；⑤肿瘤经特异性治疗(如手术、化疗、放疗等)后，激素水平下降。内分泌综合征症状缓解。
下列检查有助于伴内分泌综合征肿瘤的诊断：①血中嗜铬粒蛋白A测定：此蛋白可由整个产生肽类激素细胞系统产生，如结果为阳性提示有此系统肿瘤存在；②放射性核素标记的奥曲肽闪烁显像术：大多可产生肽类激素的神经内分泌细胞上有生长抑素受体，利用标记的生长抑素八肽类似物作闪烁显像术有助于肿瘤的定位。
[伴瘤高钙血症]
恶性肿瘤可通过3种机制引起高钙血症；①肿瘤异位产生甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)，此物正常时参与软骨细胞及皮肤细胞的分化，其最初16个氨基酸中有8个与PTH同源，二者皆可与成骨细胞的PTH 受体相作用而发挥生物学效应，加强破骨细胞分化、促进骨吸收及高钙血症。此型伴瘤高钙血症最多见。②骨化三醇[1,25-(OH)2D3]的产生增多：淋巴瘤组织可高表达1α-羟化酶，此酶可将血循环中已存在的活性维生素D3前体物25-(OH)D3转化为骨化三醇而引起高钙血症，其他肉芽肿性病变，如结节病、被尘肺、结核或真菌感染也可通过这一机制引起高钙血症。③骨转移：为恶性肿瘤引起高钙血症的重要原因，以往归因于局部溶骨作用，现知其亦与体液因子有关，如乳腺癌细胞在转移部分可产生PTHrP，促进破骨细胞骨吸收，并释放转化生长因子俘(TGFβ)，后者可进而刺激PTHrP的产生，加速溶骨进程。此外转移至骨的癌细胞(如肾癌)以及骨内的骨髓瘤细胞可产生一些刺激骨吸收的细胞因子(如肿瘤坏死因子、IL-1、IL-6)而引起高钙血症。
无骨转移而伴高钙血症的肿瘤最多见者为鳞状细胞肺癌、肾腺癌，其次为乳腺癌、子宫颈鳞状细胞癌、卵巢癌、胰腺肿瘤，较少见者为阴道癌、食管癌、结肠鳞状细胞癌、前列腺癌、膀胱癌、肝癌。高钙血症程度较轻者，无明显症状，常为肿瘤患者作系统性检查时偶然发现。重者出现厌食、恶心、呕吐、便秘、腹胀、口渴、多尿、疲乏无力、心律失常、疲倦、嗜睡、抑郁、精神错乱、昏迷，可被误诊为恶性肿瘤脑转移。
治疗主要争取及早切除原发肿瘤，或用放疗、化疗。治疗高钙血
症应增加进水量，静脉滴注生理盐水。
血清钙高于3.25mmol/L(13mg/dl)，有意识障碍或肾功能受损者应采用二磷酸盐(如静滴帕米膦酸钠)、糖皮质激素、降钙素，分别或联合用药。PTHrP介导的高钙血症用二膦酸盐效果较佳，维生素D介导者糖皮质激素效果较好。
[异位ACTH综合征]
恶性肿瘤中ACTH前体物鸦片-黑素-促皮质素原(POMC)的表达相对较为常见，但由于缺乏将ACTH从其前体阿片促皮质素原(POMC)中裂解出来的酶系，故引起临床异位ACTH综合征者较能表达POMC者为少。主要见于燕麦细胞支气管肺癌(约占半数)和不同部位的类癌，另外有胰岛癌、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤等，肺腺癌、鳞状细胞癌和肝癌也可引起。
本综合征有两种类型。第一型主要为燕麦细胞肺癌，多见于男性，病情重，进展快。第二型主要是肺、胰、肠类癌，还有嗜铬细胞瘤，病程较长，病情较轻。诊断及处理参阅“库欣综合征”章。
[异位抗利尿激素综合征]
常见于肺癌，主要是燕麦细胞癌和未分化小细胞癌，鳞状细胞癌、腺棘皮癌也可引起，较少见于胸腺癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌等。出现稀释性低钠血症，轻度低钠血症时无明显症状，当血钠明显下降时(＜120mmol/L)，即出现肌力减退，腱反射消失，呈木僵状态，或有抽搐发作，以至昏迷。需和恶性肿瘤的脑部转移鉴别。治疗包括原发肿瘤的治疗和纠正低钠血症。
[伴瘤低血糖症]
许多胰外肿瘤可伴发低血糖症。最常见的有两类，第一类为低度恶性或良性的结缔组织肿瘤，包括纤维肉瘤、间皮瘤、神经纤维瘤；第二类为原发性肝癌。其他较少见的有肾上腺癌、支气管癌、胆管癌、假黏液瘤等。胰外肿瘤发生低血糖的机制与分泌IGF～2有关，后者与胰岛素受体结合并将其激活，使外周组织摄取葡萄糖增加，肝输出葡萄糖减少，导致低血糖。临床表现与胰岛素瘤所致低血糖症相似，病情常严重，多见于饥饿时或呈自主性，且不易以多次进食防止发生。发作时血糖甚低，但血胰岛素含量也低，因此与胰岛素瘤有别。
[异位人绒毛膜促性腺激素综合征]
人绒毛膜促性腺激素(HCG)正常时由胎盘滋养层细胞产生，一些正常组织，如肝、结肠也可产生HCG。绒癌和畸胎瘤可产生HCG，但由于含滋养层细胞，不能视为异位HCG瘤。产生异位HCG的肿瘤有肺部肿瘤(表皮样癌、分化不良小细胞癌、小支气管肺泡癌)、肝母细胞癌、肾癌、肾上腺皮质癌。具活性的HCG在男孩引起性早熟，在成年男性引起男子乳腺发育，在成年女性一般不引起症状，有时可致不规则子宫出血。HCG可与TSH受体呈低亲和力结合，高浓度HCG可激活TSH 受体而引起甲状腺功能亢进症。
可用抗甲状腺药物加以控制，并治疗原发性肿瘤。
[非垂体肿瘤所致肢端肥大症]
垂体以外的肿瘤可因分泌生长激素释放激素(GHRH)，极少数为分泌生长激素而引起肢端肥大症。分泌GHRH的肿瘤主要为类癌，其次
为胰岛细胞瘤，较少见者为嗜铬细胞瘤、副神经节瘤。患者血中GHRH 升高，生长激素及IGF-1亦升高，生长激素的昼夜节律消失。临床表现与垂体性肢端肥大症无明显区别。约90%产生GHRH的类癌位于胸腔内。只有极个别报道胰岛细胞瘤产生生长激素引起肢端肥大症。
[非垂体肿瘤产生催乳素]
少见，肺癌、肾癌可产生催乳素，于女性引起溢乳及闭经，于男性导致性功能低下及乳房发育。
[肿瘤产生肾素引起高血压]
肾肿瘤(Wilm's瘤，即胚性癌、肉瘤、肾癌、血管外皮细胞瘤)、小细胞肺癌、肺腺癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌可产生肾素。临床上表现为高血压、低血钾、醛固酮分泌增多。可用螺内酯或血管紧张素转换酶抑制剂治疗。
[肿瘤所致骨软化症]
间充质肿瘤(成骨细胞瘤、巨细胞性骨肉瘤、血管细胞瘤)，偶见前列腺癌、肺癌可引起骨软化症伴严重低血磷及肌无力。应口服或静脉补充磷酸盐，补充维生素D，并手术切除肿瘤。
(陈家伦)
神经内分泌肿瘤(专业知识值得参考借鉴)
本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！ 神经内分泌肿瘤(专业知识值得参考借鉴) 一概述神经内分泌肿瘤是起源于神经内分泌细胞的肿瘤。神经内分泌细胞是机体内具有神经内分泌表型，可以产生多种激素的一大类细胞。 神经内分泌细胞遍布全身各处，因此神经内分泌肿瘤可以发生在体内任何部位，但最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统神经内分泌肿瘤，约占所有神经内分泌肿瘤的2/3左右。欧美人群的神经内分泌肿瘤的发病率大在2.5～5人/10万人，在过去30年内发病率增加了5倍，相比其他肿瘤，神经内分泌瘤的发病率的增加更加迅速。 过去20年中国台湾地区神经内分泌肿瘤的发病率也显示出和欧美类似的增长趋势，但中国大陆目前尚缺乏发病率数据。 根据WHO2010年对神经内分泌肿瘤的最新命名规定，以“Neuroendocrineneoplasm（NEN）”泛指所有源自神经内分泌细胞的肿瘤，将其中高分化神经内分泌肿瘤命名为Neuroendocrinetumor （NET，神经内分泌瘤），低分化神经内分泌肿瘤命名为Neuroendocrinecarcinoma（NEC，神经内分泌癌）。 二病因大部分神经内分泌肿瘤为散发，其确切病因目前尚不清楚。但有一小部分神经内分泌肿瘤的发生与遗传因素有关，涉及一些基因的缺失与突变，例如多发性内分泌腺瘤（mutipleendocrineneoplasia，MEN）、林道综合征（vonHippel-lindausyndrome，VHLsyndrome）。三临床表现根据肿瘤是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状，将神经内分泌瘤分为非功能性（约占80%）和功能性（约占20%）两大类。非功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤主要表现为非特异性的消化道症状或肿瘤局部占位症状，如进行性吞咽困难、腹痛、腹胀、腹泻、腹部包块、黄疸或黑便等；功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤主要表现为肿瘤分泌有生物学活性的激素引起的相关临床症状，如皮肤潮红、出汗、哮喘、腹泻、低血糖、难治性消化道溃疡、糖尿病等。功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤主要以胰腺神经内分泌肿瘤居多，包括胰岛素瘤、生长抑素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤等。 四检查1.肿瘤标志物检查 神经内分泌肿瘤有一种非常重要的肿瘤标志物，叫做嗜铬素A（ChromograninA，CgA），它是目前最有价值的神经内分泌肿瘤的通用标志物（无论是功能性还是非功能性神经内分泌肿瘤）。通过检
第十九章 多发性内分泌腺瘤病
第十九章多发性内分泌腺瘤病 多发性内分泌腺瘤病(multiple endocrine neoplasia,MEN)为一组遗传性多种内分泌组织发生肿瘤综合征的总称，有2个或2个以上的内分泌腺体病变。肿瘤可为良性或恶性，可为具功能性(分泌活性激素并造成特征性临床表现)或无功能性，可同时出现或先后发生，间隔期可长可短，病情可重可轻，病程可缓可急。MEN可分为两种类型：MEN 1及MEN2，后者又分为2种亚型：MEN 2A,MEN 2B。此外，还有不能归属于MEN 1或MEN2的混合型MEN。 第一节多发性内分泌腺瘤病1型 MEN 1为一常染色体显性遗传疾病，又称Wermer综合征，在普通人群中患病率约为2～20/10万。MEN 1患者中约10%其基因突变属新出现的，称为散发性。MEN 1可有多种临床表现，其发生率于不同家系及同一家系的患病者中变化不一。 [甲状旁腺功能亢进症] 为MEN 1中最常见并最早出现的病变，与腺瘤所致散发性甲旁亢病例相比较，起病较早(20余岁)，男女发病率相仿而非女多于男，在病理上为多个甲状旁腺增生，大小可不一致。诊断依据同于一般散发性病例。甲旁亢所致高钙血症可加重同时并存的胃泌素瘤患者症状及血胃泌素升高水平。 [肠胰内分泌瘤] 可为功能性或无功能性，包括以下肿瘤：胃泌素瘤，常伴Zollinger-Elhson综合征，约占MEN 1中肠胰瘤的50%～60%。此种胃泌
素瘤的特点为体积小、多中心性，且可为异位性，不位于胰腺内，而处于十二指肠黏膜下，同于散发性者，常为恶性，但其侵犯性不如散发性者严重。诊断依据为同时存在高胃泌素血症及高胃酸分泌，据此可与常见的胃酸缺乏症伴高胃泌素血症相鉴别。必要时可作胰泌素(Secretin)兴奋试验，胃泌素瘤患者血浆胃泌素升高。由于MEN中胃泌素瘤体积小，其定位诊断较困难，CT及MRI可检出肝转移性病灶，但对胃泌素瘤往往难以确诊，进一步定位方法包括内镜超声、选择性动脉注射胰泌素后肝静脉采血测胃泌素以及放射性核素标记奥曲肽扫描。MEN 1中胰岛素瘤发生率约占起源于胰岛肿瘤的20%，其余的为胰升糖素瘤、舒血管肠肽瘤及无功能瘤。 MEN 1中胰岛素瘤亦常为多中心性，定位亦较困难，内镜超声检查、选择性滴注钙剂后肝静脉采血测胰岛素等有助于定位。 [垂体瘤] 发生率约为25%，大多为催乳素瘤，可伴或不伴生长激素分泌增多，其次为生长激素瘤、无功能瘤及ACTH瘤伴cushing综合征。MEN 1中垂体瘤甚少为恶性，其诊断、治疗同于散发性病例。 [肾上腺腺瘤及其他病变] 包括分泌皮质醇的腺瘤可见于MEN 1。MEN 1中出现的Cushing 综合征有3种可能性：①肾上腺腺瘤；②垂体ACTH瘤；③类癌伴异位ACTH综合征。以垂体瘤较多见。 在MEN 1中甲状腺腺瘤及其他甲状腺疾病亦较为多见。在MEN 1的家族成员中，出现皮下脂肪瘤、皮肤胶原瘤及多发性面部血管纤维
临床见多发内分泌腺瘤1例
临床见多发内分泌腺瘤1例 发表时间：2012-05-24T08:10:28.350Z 来源：《医药前沿》2012年第1期供稿作者：郭露秋卢福恭[导读] 嗜铬细胞瘤：发作期血浆肾上腺素、去甲肾上腺素和24小时VMA（香草扁桃酸）增高。郭露秋卢福恭( 辽宁中医药大学杏林学院辽宁沈阳 1 1 0 1 6 7 ) 【中图分类号】R736 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）01-0063-02 患者女性，26岁。因无明显诱因突然出现后枕部剧烈疼痛，为搏动性持续性疼痛，伴头晕，前往医院就诊，测血压：144/98m m H g，头颅C T示：蛛网膜下腔出血，予灯盏细辛及丽扶欣静点，血压自行恢复正常，头痛症状好转。后间断出现头晕，伴后枕部麻木感，头痛不明显，未监测血压。三个月后体检时发现空腹血糖：6.85mmo l/L，B P：115/90mmHg，腹部B超提示：胰尾部可见囊实性包块（6.1×5.4c m），查腹部增强C T提示：双肾上腺区囊实性占位性病变，左侧4.8×5.6c m，实性部分C T值110H U，囊性部分CT值30HU，右侧1.5×1.7cm，CT值68HU。腹部MRI平扫+增强：双侧肾上腺区病变，左侧4.6×5.2×6.5c m，右侧1.6×1.7×2.2c m，考虑为嗜铬细胞瘤。行颈部B超发现甲状腺多发结节，双颈部多发淋巴结肿大，考虑恶性，诊断为多发内分泌腺瘤Ⅱb型，予酚苄明2.5mg Q12h po，后加量至10m g Q12h po。后行腹腔镜双侧肾上腺嗜铬细胞瘤切除术，双侧甲状腺全切＋右侧颈淋巴结清扫术，手术过程顺利，病理为：（左右肾上腺）嗜铬细胞瘤；甲状腺髓样癌、淋巴结转移癌。可明确诊断为诊断为：多发性内分泌腺瘤Ⅱb型：双侧肾上腺嗜铬细胞瘤、双侧甲状腺髓样癌。 多发内分泌腺病是指非原发于下丘脑-垂体轴异常所引起的两个或两个以上的内分泌腺体病变，以自主性高功能（MEN）或功能减退（PGA）为特征的多个内分泌腺体受累的两类综合征。 多发内分泌腺肿瘤（MEN）综合症是在同一个病人身上先后出现2各或2个以上内分泌腺体肿瘤或增生而产生的一种临床综合症，为常染色体显性遗传病，可呈家族性发病。该综合症可分为ME N-I型（W e r n er综合症）和MEN-II型，其中MEN-II型又分为MEN-IIa型（Sipple综合症）和MEN-IIb型（粘膜神经瘤综合症）。 发病机制： 1、多腺体起源上的同一性：多数MEN病变组织起源于胚胎期神经嵴。但甲状旁腺起源自咽囊，腺垂体起始于胚胎口腔Rathke囊，不同于起源于神经嵴的MEN细胞。 2、基因突变：与原癌基因RE T的突变与激活有关，目前已知突变部位位于原癌基因RE T第10号和11号外显子编码的半胱氨酸丰富的胞外区域，突变使胞外的保守的半胱氨酸突变为其他氨基酸而引起受体二聚化，并引起其胞内部分酪氨酸残基自身磷酸化，从而激活酪氨酸激酶途径。此外还有一些其他部位的突变在不引起受体二聚化的情况下，亦能引起受体自身磷酸化，从而激活酪氨酸激酶途径。 3、肿瘤抑制基因的突变 一、MEN-I型（Werner综合症） We rmer综合征的发病率极低，自然发病年龄为30～50岁，无明显性别差异，外显率很高，累及的内分泌腺体包括甲状旁腺，胰岛细胞和腺垂体。 1、甲状旁腺功能亢进：在MEN综合征中发病率很高，常是ME N1家族成员唯一出现的病变和部分ME N1最先出现的病变。病理表现为甲状旁腺增生、结节或腺瘤。其临床表现体征与散发的原发性甲旁亢相同，但常伴消化性溃疡（胃泌素瘤所致）。确诊后，必须尽早手术切除，以免高血钙诱发遗传发病倾向的胰岛细胞肿瘤发病。 2、胰岛细胞肿瘤：7.5%M E N1病人可发生。多数为内分泌分泌性，少数为非内分泌分泌性。前者多发生胃泌素瘤（67%）、部分发生胰岛素瘤（29%）、少数发生胃泌素瘤合并胰岛素瘤（9%）及胰高血糖素瘤（4%）。增生的胰岛细胞可分泌胰多肽（P P），故M E N1病人血清P P增高者甚多。M EN1中的胃泌素瘤症状与散发性者相同，但一般ME N1有胃泌素瘤者均伴有甲旁亢。定位诊断迄今仍有困难，一般作血清胃泌素测定以明确诊断，如基础胃泌素300p g/ml以上即可确诊。治疗上取决于病情的轻重缓急，并须明确有无甲状旁腺病变并存，切除甲状旁腺病变后胃泌素常可降低而溃疡病变缓解。保守治疗消化性溃疡无效或出现各种严重并发症者，需做全胃切除。 3、垂体腺瘤：泌乳素瘤甚多见，生长激素瘤次之，A C T H瘤罕见。1/4垂体肿瘤患者垂体功能减低，与垂体受非分泌性肿瘤压迫或同时因高泌乳素血症引起的促性腺激素分泌不足有关。 4、肾上腺皮质腺瘤或增生：40%，非功能性。 5、甲状腺病变：20%，非髓质肿瘤，偶可为高功能结节，胶性甲状腺肿，桥本氏甲状腺炎。 6、少数可出现类癌瘤，常见于气管、十二指肠、胸腺，可分泌降钙素和AC TH，可能是一些患者出现库欣综合征的原因。少数还可出现非内分泌性肿瘤，常见的是脂肪瘤，皮下多发，偶见胃肠道息肉等。 二、MEN-IIa型（Sipple综合症） 主要病变为甲状腺髓样癌（约占80%—90%），肾上腺嗜铬细胞瘤（70%—80%），甲状旁腺增生或腺瘤（29%—64%），男女发病率相等，有明显家族史。 1、病理：甲状腺髓样癌最早起源于C细胞增生，继之发展为结节样增生和（或）微小的甲状腺髓样癌，最后形成症状明显的甲状腺髓样癌，组织学为淀粉样蛋白沉着，双侧或多中心病变。肾上腺常见病理为单个或多发嗜铬细胞瘤伴有其他部位髓质增生，恶性嗜铬细胞瘤可侵袭肾上腺包膜，但转移少见。甲状旁腺增生或多发性腺瘤。 2、临床表现：甲状腺髓样癌分泌多种活性物质，如POMC、ACTH、TRH、PRL、VIP、多巴胺、组织胺、5-羟色胺、前列素等：面部潮红、腹泻、库新综合症、皮肤淀粉样病变等。嗜铬细胞瘤甲状腺髓样癌：高血压、头痛、心律失常、卒中等。甲状旁腺功能亢进可长时间无临床症状，由于甲状旁腺增生或腺瘤使甲状旁腺激素分泌增加，产生骨代谢障碍，出现骨痛、病理性骨折。血钙升高可致肌无力、疲乏、便秘、恶心和呕吐，甚至因高钙血症产生神经精神症状。尿钙排泄增加可引起泌尿系结石和肾功受损。 3、实验室与辅助检查：
神经内分泌肿瘤简介
. 神经内分泌肿瘤简介、概述：1指起源于全身任何部位神神经内分泌肿瘤是一大类疾病的总称，不仅神经内分泌细胞广泛分布于人体，经内分泌细胞的良恶性肿瘤。胃肠道、还散在分布于支气管和肺、存在于一些内分泌器官或组织中，胰腺的外分泌系统、胆管和肝脏等，即所谓“弥散性神经内分泌系统。例如，存在于胃肠道的”DNES）（Diffuse Neuroendocrine System，细胞、细胞、VIP；存在于胰腺的胰岛A细胞、BEC肠嗜铬细胞（）细胞、存在于甲状腺的甲状旁腺细胞、细胞；存在于皮肤的MerkelD细胞等；这些神经内分泌细胞不仅可来源于神经嵴外胚层，也可来C源于内胚层和中胚层的多能干细胞。它们具有共同的生物化学特征，作用（能摄取胺和胺前体并在细胞内脱羧产生胺或肽类激APUD如细胞。神经内分泌肿瘤比较罕见，在全部APUD素），因此也被称为，多发生于胃、肠、胰腺。神经内分泌肿1%恶性肿瘤中的比例不足、生存期长的特点。NEC除外）瘤具有恶性程度低、生长缓慢（2、分类：（1）按肿瘤发生的部位进行分类，神经内分泌肿瘤包括：1）胰腺神经内分泌肿瘤；2）胃肠道神经内分泌肿瘤；3）肺和胸腺神经内分泌肿瘤；4）肾上腺肿瘤/嗜铬细胞瘤/副神经节瘤；6）原发灶不明的神经内分泌癌；7）多发性内分泌腺瘤病。
（2）根据肿瘤是否分泌活性激素并引起特征性临床表现，分为功能性和无功能性神经内分泌肿瘤两大类。功能性的神经内分泌肿瘤，表. . 例如胃肠道类引起各种临床综合征。现为肿瘤细胞释放过多的激素，-癌可引起类癌综合征（腹泻、阵发性皮肤潮红），胃泌素瘤引起卓WDH艾综合征，胰岛素瘤引起低血糖综合征，血管活性肠肽瘤引起严重水泻、低血钾和胃酸缺乏）。无功能性神经内分泌肿(A综合征因此不伴有特征性的激素综合征。胰腺内瘤，这类肿瘤不产生激素，属于无功能性的。分泌肿瘤中45%-60%（类级神经内分泌瘤，1（3）肿瘤的分化程度和分级情况进行分类：级，包括大细胞神经神经内分泌癌，3癌）；神经内分泌瘤，2级； 内分泌癌，小细胞神经内分泌癌；混合性腺神经内分泌癌。指数的高低将该类肿瘤分为三个组）根据核分裂象计数和Ki-67（4）， Ki-67<3%个∕10 HPF，，核分裂象为织级别，即低级别（G11 ）和3%~20%Ki-67 为G2中级别（，核分裂象为2~20个∕10 HPF，）。＞HPF，Ki-6720%20 高级别（G3，核分裂象＞个∕10 、临床表现：3）有功能性的神经内分泌肿瘤常表现为过量分泌肿瘤相关物质引1（起的相应症状：）类癌综合征：突发性或持续性头面部、躯干部皮肤潮红，可因酒1对羟基苯胺的食物如巧克力、香3-精、剧烈活动、精神压力或进食含蕉等诱发；轻度或中度的腹泻，腹泻并不一定和皮肤潮红同时存在，可能与肠蠕动增加有关，可伴有腹
异位内分泌综合征
异位内分泌综合征 ectopic hormone syndrome 正常情况下不产生激素的组织，在增生或转化为肿瘤时，分泌某些肽类或胺类激素或激素样化学物质，在临床上引起相应的激素过多的综合征。有时由于肿瘤产生的异源激素的生物活性低（如激素前肽），不够引起临床症状。目前已发现的非内分泌肿瘤分泌的异源激素及内分泌肿瘤分泌的异种激素共有27 类、65种，它们所引起的类似相应激素过多的综合征，可以出现在原发肿瘤症状之前或早期或晚期，使诊断困难，容易漏诊，但是若能提高警惕，及时测定血或尿中某种激素或其代谢产物水平，测定肿瘤产生的某些酶或称为肿瘤标志的某些蛋白质（如甲胎蛋白），则均可作为诊断肿瘤的线索或肿瘤活动的指标。其预后取决于原发肿瘤，原发瘤为良性者预后好，原发瘤为恶性者预后不良。异位内分泌综合征的发病率尚无精确统计，估计不超过肿瘤病人的10％。 发病机理肿瘤组织产生异源激素或异种激素的确切机制尚不清楚，目前提出的学说主要有以下几种。 基因学说也叫脱抑制学说，是最早提出的较有说服力的学说,以为正常细胞的脱氧核糖核酸(DNA)是受调节基因抑制的，通过转录形成的信使核糖核酸(mRNA)只能产生正常的多肽激素，但当肿瘤细胞中合成某种肽类激素的蛋白质基因组的密码发生脱抑制时，则可产生另一种蛋白质或肽类激素。这一理论可以解释目前所发现的异位激素几乎都是多肽或糖蛋白类激素而设有类固醇激素和甲状腺素，但不能解释为什么某种肿瘤只产生某种异位激素。 内分泌细胞学说认为分泌异位激素的肿瘤细胞来源于胚胎期与正常内分泌激素前体有关的细胞，它们本身具有分泌其他激素的能力，但在正常情况下无分泌激素的功能，一旦发生肿瘤时这种细胞退化为分化不良或胚胎期细胞，才重新具有分泌激素的能力。这些细胞有共同的组织细胞化学特性和超显微结构的特点，统称为APUD细胞系统, 它们来源于胚胎外胚层神经脊,分布于内胚层组织脏器如肺、胸腺、甲状腺、胃及小肠、胰、肾上腺中，这些脏器发生肿瘤时可以产生异位激素。 异常蛋白质合成学说肿瘤细胞可合成有类似激素作用的某些异常蛋白质或肽类，如引起低血糖症的生长介素和引起红细胞增生的物质等。 癌基因－生长因子学说目前已证实正常细胞也含有癌基因或原癌基因，某些癌基因的功能与内分泌功能密切相关，它们的产物类似生长因子、生长因子受体或其功能亚单位。癌基因激活异位激素的关系尚不清楚，可能只简单地提供对原始细胞增殖的刺激，然后出现分化异常，或细胞癌基因为染色体易位活化或其他机制激活内分泌基因的表达,这一学说可以解释非一般肿瘤(即非APUD细胞瘤)产生的异位激素,以及不同肿瘤可产生同一种异位激素的现象。 诊断与分类诊断的关键是弄清楚异位激素和非内分泌肿瘤的关系。诊断要求符合：①非内分泌肿瘤合并内分泌综合征；②肿瘤合并有血或尿中某种激素水平异常增高；③测定的血或尿中的激素水平对生理反馈抑制无效；④肿瘤切除或放射治疗与化学治疗后激素水平下降；⑤证实肿瘤组织中有激素存在；⑥肿瘤组织体外培养可以继续合成激素；⑦肿瘤组织的瘤细胞内有该激素特异性的mRNA，瘤组织的正常细胞内则无该激素的mRNA；⑧排除其他可能的原因。 临床现已发现有许多种异位内分泌综合征，其临床内分泌表现及分泌的异位激素和原发肿瘤部位的分类见表。 临床较常见的异位内分泌综合征主要有以下几种。 异位促肾上腺皮质激素(ACTH)综合征异位内分泌综合征中最常见者。在引起异位ACTH综合征的非内分泌肿瘤中,支气管肺癌主要是肺燕麦细胞癌占60％,其次胸腺肿瘤占15％,胰腺内分泌肿瘤占10％,其他如食管、胃、结肠、胆囊、肾、前列腺、乳腺、卵巢、肝和甲状腺的恶性肿瘤，嗜铬细胞瘤，神经母细胞瘤等均可引起。这种非内分泌瘤分泌的主要为大分子ACTH(约占35～70％)，生物活性比正常的小分子ACTH低，但两者的生物作用是一样的，都能刺激肾上腺皮质增生和分泌皮质醇。因此除原发肿瘤的症状外,尚有库兴氏综合征的临床表现,甚致其出现时间可早于原发肿瘤，突出的表现为皮肤色素沉着明显、血压高、浮肿、多毛和痤疮，但典型库兴氏综合征的多血质、向心性肥胖和皮肤紫纹则少见。实验室检查有明显的低血钾性碱中毒，血ACTH和皮质醇增高，尿17-羟类固醇和17-酮类固醇排量增加，大剂量地塞米松试验不能抑制皮质醇的分泌，本征预后不好，治疗主要是手术切除其原发肿瘤。 异位低血糖综合征不是由于胰岛素分泌异常引起的低血糖综合征，也是临床常见的异位内分泌综合征之一，许多肿瘤都能引起低血糖特别是来自中胚层的胸、腹腔巨大肿瘤，如间皮细胞瘤、神
2017年内分泌器官肿瘤WHO分类 (1)
2017年内分泌器官肿瘤WHO分类 1 垂体腺肿瘤11 垂体肿瘤的WHO分类1 2 引言1 3 垂体腺瘤1 4 促生长素细胞腺瘤19 催乳素细胞腺瘤24 促甲状腺素细胞腺瘤28 促肾上腺皮质素腺瘤30 促性腺素细胞腺瘤34 无功能性细胞腺瘤37 多种激素和双腺瘤39 垂体腺癌41 垂体胚细胞瘤4 5 颅咽管瘤4 6 神经元和旁（副）神经元肿瘤48 节细胞瘤和混合性节细胞瘤-腺瘤48 副节瘤50 神经母细胞瘤51 垂体后叶肿瘤52 间充质和间叶肿瘤55 脑膜瘤55 神经鞘瘤56 脊索瘤5 7 血管周细胞瘤/孤立性纤维性肿瘤5 8 淋巴造血细胞肿瘤60 生殖细胞肿瘤61 继发性肿瘤63 2 甲状腺肿瘤65 甲状腺肿瘤WHO分类66 甲状腺肿瘤TNM分期67 引言68 滤泡腺瘤69 玻璃样变小梁状肿瘤73 其他包裹型滤泡模式甲状腺肿瘤75 未确定恶性潜能能的肿瘤76 具有乳头状核特征的非浸润性滤泡性甲状腺瘤78 甲状腺乳头状癌81 甲状腺滤泡癌92 Hurthle（嗜酸细胞）细胞肿瘤96 低分化甲状腺癌100 间变型甲状腺癌104 鳞状细胞癌107 甲状腺髓样癌108 甲状腺混合性髓样滤泡癌114 粘液表皮样癌117 伴有嗜酸粒细胞增多的硬化性粘液表皮样癌119 粘液性癌121 异位胸腺瘤122 具有胸腺样分化的梭形上皮细胞肿瘤123 甲状腺内胸腺癌125 副节瘤和间充质/间叶性肿瘤127 副节瘤127 外周神经鞘瘤128 良性血管肿瘤129 血管肉瘤129 平滑肌肿瘤132 孤立性纤维性肿瘤133 淋巴造血系统肿瘤135 朗格罕组织细胞增生症135 Rosai-Dorfman病136 滤泡树突细胞肉瘤136 原发性甲状腺淋巴瘤137 生殖细胞肿瘤139 继发性肿瘤142 3 甲状旁腺肿瘤145 甲状旁腺肿瘤WHO分类146 甲状旁腺肿瘤TNM分期146 甲状旁腺癌147 甲状旁腺腺瘤153 继发性，间叶性和其他肿瘤159 4 肾上腺皮质肿瘤161 肾上腺皮质肿瘤WHO分类162 肾上腺皮质肿瘤TNM分期162 肾上腺皮质癌163 肾上皮质腺瘤169 性索-间质肿瘤173 腺瘤样瘤174 间充质和间叶性肿瘤17 5 髓脂肪瘤175 神经鞘瘤17 6 淋巴造血系统肿瘤17 7 继发性肿瘤178 5 肾上腺髓质和肾上腺外副神经节肿瘤179 肾上腺髓质和肾上腺外副神经节肿瘤WHO 分类180 肾上腺髓质和肾上腺外副神经节肿瘤TNM 分期180 引言181 嗜铬细胞瘤183 肾上腺外副节瘤190 头颈部副节瘤190 交感神经副节瘤192 肾上腺神经母细胞肿瘤196
第二十章 伴瘤内分泌综合征
第二十章伴瘤内分泌综合征 恶性肿瘤可通过产生激素而导致相应临床表现的出现，称为伴瘤内分泌综合征，又称异位激素综合征，包括起源于非内分泌组织的肿瘤产生了某种激素，或是起源于内分泌腺的肿瘤(如甲状腺髓样癌)除产生此内分泌腺正常时分泌的激素(如降钙素)外，还释放其他激素(如ACTH)。有时一个肿瘤除了产生某一种引起临床内分泌综合征的激素外，还可产生另一些激素，如降钙素、神经降压素(neuroterisin)、血管活性肠肽(VIP)、生长抑素等，但后一些激素一般不引起明显临床症状。 [异位分泌激素的性质和种类] 异位激素主要为多肽激素，大多数多肽激素可由起源于非内分泌恶性肿瘤产生。与正常多肽激素相比，异位激素常有以下特点：①由于肿瘤细胞内基因转录、剪接，蛋白质加工的功能不完善，往往合成激素的前体物、片段或亚基，生物活性低，有时缺乏氨基端的信号肽而不能分泌出细胞；②瘤细胞缺乏激素分泌的调控机制，因而其分泌多不受调控，不能被抑制，但也有例外，如类癌分泌异位ACTH有时可受大剂量地塞米松的抑制；③垂体糖蛋白激素(FSH,LH,TSH)极少由垂体外肿瘤产生，由于此类激素的合成过程要求两个亚基基因的表达、糖化、形成二聚体等。不过绒毛膜促性腺激素(HCG)可由非滋养层细胞肿瘤产生。胰岛素也未发现由胰腺外肿瘤产生。 [伴瘤内分泌综合征的发病机制] 伴异位激素分泌的肿瘤大多起源于分布在体内多处的一个弥散性神经内分泌细胞系统，这些细胞大多由神经嵴外胚层衍化而来，具共
同的组织化学及结构上的特征。此类细胞广泛分布于肺、胃肠道、甲状腺、胰腺、肾上腺髓质、乳腺、前列腺等处，在发生肿瘤时可产生的异位激素包括ACTH、降钙素、舒血管肠肽、GHRH、CRH等。另一类肿瘤多起源于鳞状上皮，产生的活性肽主要有甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)、血管加压素。 伴瘤激素与肿瘤之间的关系：①某种癌基因可直接激活某一激素基因的转录。②伴瘤激素可以自分泌或旁分泌的方式刺激肿瘤细胞的生长。③激素分泌可为肿瘤细胞增殖的后果。这些激素原来即存在于有关的细胞，在肿瘤发生、细胞增殖过程中，激素的产生大增。④肿瘤组织，可异常高表达某种转录因子，促进异位激素的产生。 [伴瘤内分泌综合征的诊断] 诊断依据为：①肿瘤和内分泌综合征同时存在，而肿瘤又非发生于正常时分泌该激素的内分泌腺；②肿瘤伴血或尿中激素水平异常升高；③激素分泌呈自主性，不能被正常的反馈机制所抑制；④排除其他可引起有关综合征的原因；⑤肿瘤经特异性治疗(如手术、化疗、放疗等)后，激素水平下降。内分泌综合征症状缓解。 下列检查有助于伴内分泌综合征肿瘤的诊断：①血中嗜铬粒蛋白A测定：此蛋白可由整个产生肽类激素细胞系统产生，如结果为阳性提示有此系统肿瘤存在；②放射性核素标记的奥曲肽闪烁显像术：大多可产生肽类激素的神经内分泌细胞上有生长抑素受体，利用标记的生长抑素八肽类似物作闪烁显像术有助于肿瘤的定位。 [伴瘤高钙血症]
神经内分泌肿瘤简介
神经内分泌肿瘤简介 1、概述： 神经内分泌肿瘤是一大类疾病的总称，指起源于全身任何部位神经内分泌细胞的良恶性肿瘤。神经内分泌细胞广泛分布于人体，不仅存在于一些内分泌器官或组织中，还散在分布于支气管和肺、胃肠道、胰腺的外分泌系统、胆管和肝脏等，即所谓“弥散性神经内分泌系统（Diffuse Neuroendocrine System，DNES）”。例如，存在于胃肠道的肠嗜铬细胞（EC）；存在于胰腺的胰岛A细胞、B细胞、VIP细胞、D细胞；存在于皮肤的Merkel细胞、存在于甲状腺的甲状旁腺细胞、C细胞等；这些神经内分泌细胞不仅可来源于神经嵴外胚层，也可来源于内胚层和中胚层的多能干细胞。它们具有共同的生物化学特征，如APUD作用（能摄取胺和胺前体并在细胞内脱羧产生胺或肽类激素），因此也被称为APUD细胞。神经内分泌肿瘤比较罕见，在全部恶性肿瘤中的比例不足1%，多发生于胃、肠、胰腺。神经内分泌肿瘤具有恶性程度低、生长缓慢（NEC除外）、生存期长的特点。 2、分类： （1）按肿瘤发生的部位进行分类，神经内分泌肿瘤包括：1）胰腺神经内分泌肿瘤；2）胃肠道神经内分泌肿瘤；3）肺和胸腺神经内分泌肿瘤；4）肾上腺肿瘤/嗜铬细胞瘤/副神经节瘤；6）原发灶不明的神经内分泌癌；7）多发性内分泌腺瘤病。 （2）根据肿瘤是否分泌活性激素并引起特征性临床表现，分为功能性和无功能性神经内分泌肿瘤两大类。功能性的神经内分泌肿瘤，表
现为肿瘤细胞释放过多的激素，引起各种临床综合征。例如胃肠道类癌可引起类癌综合征（腹泻、阵发性皮肤潮红），胃泌素瘤引起卓-艾综合征，胰岛素瘤引起低血糖综合征，血管活性肠肽瘤引起WDH A综合征(严重水泻、低血钾和胃酸缺乏）。无功能性神经内分泌肿瘤，这类肿瘤不产生激素，因此不伴有特征性的激素综合征。胰腺内分泌肿瘤中45%-60%属于无功能性的。 （3）肿瘤的分化程度和分级情况进行分类：神经内分泌瘤，1级（类癌）；神经内分泌瘤，2级；神经内分泌癌，3级，包括大细胞神经内分泌癌，小细胞神经内分泌癌；混合性腺神经内分泌癌。 （4）根据核分裂象计数和Ki-67指数的高低将该类肿瘤分为三个组织级别，即低级别（G1，核分裂象为1 个∕ 10 HPF，Ki-67<3%），中级别（G2，核分裂象为2~20个∕10 HPF，Ki-67 为3%~20%）和高级别（G3，核分裂象＞20 个∕10 HPF，Ki-67＞20%）。 3、临床表现： （1）有功能性的神经内分泌肿瘤常表现为过量分泌肿瘤相关物质引起的相应症状： 1）类癌综合征：突发性或持续性头面部、躯干部皮肤潮红，可因酒精、剧烈活动、精神压力或进食含3-对羟基苯胺的食物如巧克力、香蕉等诱发；轻度或中度的腹泻，腹泻并不一定和皮肤潮红同时存在，可能与肠蠕动增加有关，可伴有腹痛；类癌相关心脏疾病，如肺动脉狭窄、三尖瓣关闭不全等；其它症状如皮肤毛细血管扩张症、糙皮病等，偶见皮炎、痴呆和腹泻三联征。
卵巢癌的中医治疗指南
卵巢癌的中医治疗指南 林丽珠 广州中医药大学第一附属医院肿瘤皮肤科 辨证汤药 1.中西医结合治疗 （1）手术结合中医治疗 1）脾胃虚弱 临床表现：腹部不适或疼痛按之舒适，面浮色白，纳呆，恶心欲呕，消瘦，便溏，恶风自汗，口干不多饮，舌质淡，苔薄或薄腻，脉细或细弦。 治疗原则：健脾理气，益气和胃。 中药汤剂：补中益气汤（《脾胃论》）加减。（C级推荐） 药物组成：炙甘草、黄芪、人参、白术、升麻、柴胡、当归、陈皮。 辨证加减：若胃阴亏虚，加沙参、石斛、玉竹；若兼痰湿证者，加茯苓、半夏、薏苡仁、瓜蒌。 2）气血亏虚 临床表现：腹痛绵绵，面色少华，神疲乏力，头晕目眩，畏风怕冷，胃纳欠佳，自汗，唇甲苍白，舌质淡白，苔白，脉沉细无力。 治疗原则：益气养血，扶正祛邪。 中药汤剂：八珍汤（《正体类要》）加减。（C级推荐） 药物组成：党参、黄芪、白术、茯苓、当归、熟地、白芍、川芎、大枣、黄精、鸡内金、麦芽。
辨证加减：兼痰湿内阻者，加半夏、陈皮、薏苡仁；若畏寒肢冷，食谷不化者，加补骨脂、肉苁蓉、鸡内金；若动则汗出，怕风等表虚不固之证，加防风、浮小麦。 （2）放疗结合中医治疗 1）热毒瘀结 临床表现：腹部皮肤肿痛、破溃，下腹隐痛，或胀满不适，口干舌燥，烦闷不安，或见阴 道黄色、黏稠分泌物，或见尿频、尿急、尿痛、血尿、排尿不畅；或见大便频繁、黏液血便，甚或便血、肛门灼热、里急后重；舌红或绛，苔黄腻，脉滑数或脉弦。多见于放射性皮炎、膀胱炎、直肠炎等。 治疗原则：清肠燥湿，活血解毒。 中药汤剂：芍药汤（《素问病机气宜保命集》）合八正散（《太平惠民和剂局方》）加减。（C级推荐） 药物组成：芍药、当归、黄连、木香、大黄、黄芩、肉桂、车前子、瞿麦、山栀子仁、通草、灯心草、炙甘草。 辨证加减：皮肤肿痛、破溃者，用黄连、黄柏、虎杖煎汤外敷；腹部胀痛者，加小茴香、五灵脂；尿血者，加大小蓟、白茅根、生地黄、丹皮；大便频繁、便血、里急后重者，加白头翁、秦皮、马齿苋、地榆炭；腹泻后脱肛者，加三奇散（黄芪、枳壳、防风）。 2）气阴两虚 临床表现：头晕目眩，腰膝酸软，目涩梦多，耳鸣耳聋，气短乏力；或手足心热、午后潮热、颧红、小便短赤；或便下不爽、肛门脱垂；舌质红或绛红，苔少或无苔、或有裂纹。脉细或细数。多见于放射性损伤后期，或迁延不愈，损伤正气者。 治疗原则：益肾滋阴。
神经内分泌肿瘤.
【诊疗知识】神经内分泌肿瘤 [导读]神经内分泌肿瘤是一类起源细胞遍布于神经系统和内分泌系统的肿瘤，可以产生和分泌常见的激素。最常见的肿瘤发生部位为消化系统和支气管-肺区域。神经内分泌肿瘤的发病率不断上升，在美国为仅次于大肠癌的第二大胃肠道肿瘤。 一、神经内分泌肿瘤简介 神经内分泌肿瘤是一类起源细胞遍布于神经系统和内分泌系统的肿瘤，可以产生和分泌常见的激素。最常见的肿瘤发生部位为消化系统和支气管-肺区域。神经内分泌肿瘤的发病率不断上升，在美国为仅次于大肠癌的第二大胃肠道肿瘤。大部分神经内分泌肿瘤生长缓慢，早期难以发现，通常都是在已经发生转移之后才诊断出来，淋巴结和肝脏是最常见的转移部位。提示神经内分泌肿瘤的临床表现有：潮红、腹泻、腹痛、消化不良、脂肪泻、气喘、溃疡、低血糖、风疹、糙皮病、咖啡牛奶斑等。 原发灶的完全性手术切除是最主要的治疗手段。 二、神经内分泌肿瘤病因 神经内分泌肿瘤的病因未明。多为散发，少数可见家族聚集性。神经内分泌肿瘤起源于胰岛细胞、胃肠组织（来源于整个肠道的弥漫性神经内分泌细胞）、呼吸道上皮细胞内的神经内分泌细胞和分布在甲状腺的滤泡旁细胞（这类肿瘤被称为甲状腺髓样癌）。 三、神经内分泌肿瘤病理解剖 3.1 神经内分泌肿瘤镜下特点 肿瘤细胞较小，呈多边形、卵圆形，胞浆中等量，核圆较深染，染色质分布较均匀，无明显核仁。细胞排列方式可呈实心巢状、结节状、菊形团状等。核分裂像少见。 3.2 小细胞NEC镜下特点 小或中等大小癌细胞，像淋巴细胞，大小约十成熟淋巴细胞的2倍，胞浆少，弥漫性或呈巢状生长。核分裂像常见，坏死比较常见，1/4的病例混杂少量（<30%）腺癌或鳞癌成分。典型的小细胞癌HE即可判断。 3.3 大细胞NEC镜下特点 肿瘤由大细胞组成，大细胞可呈巢状、小梁状、菊团形状和栅栏状排列。与小细胞癌相比，LCNECs细胞的胞质丰富，核空泡化明显，核仁突出，常可见到局部的坏死。必须有两个神经内分泌标记物（CgA,Syn,CD56）阳性才能诊断为LCNEC. 四、神经内分泌肿瘤分类分型 4.1 神经内分泌肿瘤按组培起源分类 胰腺神经内分泌肿瘤（属于中肠）
多发性内分泌腺瘤病
多发性内分泌腺瘤病 【定义及分型】多发性内分泌腺瘤病（MEN） 为一组遗传学性多种内分泌组织发生肿瘤综合征的总称，累及2个或2个以上的内分泌腺体，肿瘤可为恶性或良性，可具有功能性或无功能性，可同时也可先后发生。MEN分为： MEN 1及MEN 2 两种类型，MEN2又可分：MEN 2A和MEN 2B两个亚型。 【多发性内分泌腺瘤病1型、MEN 1】 MEN 1为一常染色体显性遗传疾病，又称Wermer综合征，在普通人群中患病率约为2～20/10万。MEN 1患者中约10％其基因突变属新出现的，称为散发性。MEN 1 主要累及以下腺体： 1、甲状旁腺功能亢进症：为MEN 1中最常见并最早出现的病变 与腺瘤所致散发性甲旁亢病例相比较，起病较早（20余岁），男女发病率相仿而非女多于男，在病理上为多个甲状旁腺增生，大小可不一致。诊断依据同于一般散发性病例。甲旁亢所致高钙血症可加重同时并存的胃泌素瘤患者症状及血胃泌素升高水平。 2、肠胰内分泌瘤：可为功能性或无功能性，包括以下肿瘤： ●胃泌素瘤：常伴卓-艾综合征，约占MEN 1中肠胰瘤的50％～60％。 胃泌素瘤的特点:体积小、多中心性，且可为异位性，不位于胰腺内，而处于十二指肠黏膜下，常为恶性。 诊断依据为：同时存在高胃泌素血症及高胃酸分泌，据此可与常见的胃酸缺乏症伴高胃泌素血症相鉴别。可作胰泌素（也叫促胰液素，作用抑制胃泌素释放和胃酸分泌）兴奋试验，胃泌素瘤患者血浆胃泌素升高。定位诊断： MEN中胃泌素瘤体积小，定位诊断较困难，CT及MRI 可检出肝转移性病灶，但对胃泌素瘤往往难以确诊，进一步定位方法包括内镜超声、选择性动脉注射胰泌素后肝静脉采血测胃泌素以及放射性核素标记奥曲肽扫描。 ●胰岛素瘤：发生率约占起源于胰岛肿瘤的20％，其余的为胰升糖素瘤、舒血管肠肽瘤及 无功能瘤。MEN 1中胰岛素瘤亦常为多中心性，定位亦较困难，内镜超声检查、选择性滴注钙剂后肝静脉采血测胰岛素等有助于定位。 3、垂体瘤：发生率约为25％，多为催乳素瘤，可伴或不伴生长激素分泌增多，其次为生长激素瘤、无功能瘤及ACTH瘤伴Cushing综合征。MEN 1中垂体瘤甚少为恶性，其诊断、治疗同于散发性病例。 4、肾上腺腺瘤：包括分泌皮质醇的腺瘤，MEN 1中出现的Cushing综合征有3种可能性：①肾上腺腺瘤； ②垂体ACTH瘤；③类癌伴异位ACTH综合征。以垂体瘤较多见。 5、其他：甲状腺腺瘤及其他甲状腺疾病亦较为多见。也可出现皮下脂肪瘤、皮肤胶原瘤及多发性面部血管纤维瘤，此类表现有助于对这些个体进行筛查，以明确携带MEN 1缺陷基因者。 6、MEN 1发病机制：MEN 1基因位于第11号染色体，11q13带，编码一含610个氨基酸的蛋白质，称为“多发性内分泌腺瘤蛋白”（menin）。menin基因为抑瘤基因。menin基因缺陷产生一截短并失去功能的menin。 7、MEN 1的治疗：甲状旁腺功能亢进症的治疗为切除3个甲状旁腺，另一个切除一半，留下半个甲状旁腺，也有主张作4个甲状旁腺全切除，将外表上最接近正常的一个腺体的一半移植于一侧习惯上非主要使用的前臂肌肉中。手术治疗后甲旁亢持续存在或复发的频率皆明显高于散发性甲旁亢患者。MEN 1中手术后甲旁亢持续存在发生率高的一个原因是由于甲状旁腺不止4个，或有异位的甲状旁腺组织；复发率高是由于剩余的甲状旁腺组织继续受到促进生长的刺激。 8、MEN l的筛查：对患MEN 1者的家族成员应作全面的病史采集及体检。重要的实验室检查为血离子钙浓度测定，或作血总钙测定加血浆蛋白测定作校正，从15岁起开始定期检查。此外催乳素、胃泌素及空腹血糖测定也有助于诊断。menin基因突变检测由于过于复杂、昂贵，只有具备条件的研究室方可施行。
多发性内分泌瘤(MEN)综合征
前言 多发性内分泌瘤(MEN)综合征的特征性表现为同一患者可同时发生2个或多个内分泌瘤。多发性内分泌瘤主要分为1型和2型。1型的特点是甲状旁腺、胰岛细胞及垂体前叶同时出现肿瘤。2型是指同时发生甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤及甲状旁腺肿瘤。1型由多发性内分泌瘤1型基因突变引起，2型则由RET基因突变引起[1]。 心手综合征是一个大类疾病[2]。最常见类型是霍尔特-奥拉姆综合征(HOS; MIM编号为142900)，由12q24.1染色体上TBX5基因缺失突变引起（即1型心手综合征）[3]。诊断依据为桡侧列前轴骨骼畸形分布情况及心脏畸形，典型的心脏畸形有房间隔和/或室间隔缺损及房室结功能障碍。骨骼畸形仅限于上肢。其他类型的心手综合征已做过研究[4-8]。 病例报告 一位21岁日本女性因乳房溢液伴左眼视力下降来院就诊。她是足月顺产儿，17岁时出现心脏杂音，身高1.65米，体重52公斤。体格检查与X线检查可见手、脚骨骼畸形，四肢拇指（趾）均发育不良（图1 a,b），且为对称性。超声心动图检查存在房间隔缺损，但心电图未发现传导障碍（图1c）。未发现其他临床及影像学异常。患者的父亲也存在相似的骨骼和心脏畸形（图1d,e）,由此确定心手综合征的临床遗传学诊断。然而，没有发现与本例 患者表型完全一致的心手综合征患者。
图1患者表型 (a) 患者双手、双脚照片(b)患者双手、双脚X线片(c)患者超声心动图(d)患者父亲手、脚X线片(e)患者父 亲超声心动图 注：患者及其父亲拇指（趾）对称性发育不良。*：房间隔缺损，RA：右心房，LA：左心房 血清泌乳素浓度增高(1751 ng/mL; 正常为1.4 -14.6)，CT显示巨大垂体瘤。患者经蝶骨进行手术，手术切除约50%泌乳素瘤。然而仍出现乳房溢液及高泌乳素血症(200 ng/mL)。采用溴隐亭治疗可改善症状。 该患者还患有1级高血压(美国高血压治疗指南7的标准为136/90 mmHg)伴低血钾(血清钾2.6 mEq/L)。血浆醛固酮浓度升高(738.4 pg/mL; 正常为20.0- 130.0)，血浆肾素浓度降低(低于2.0 pg/mL; 正常为2.5 - 21.4 )。CT显示右侧肾上腺肿块，切除肿块组织学诊断为肾上腺皮质腺瘤。肿瘤切除术后高血压、低血钾、低肾素血症及高醛固酮血症均消失，因此诊断为醛固酮腺瘤。进一步影像学检查未发现其他肿瘤。泌乳素瘤合并醛固酮腺瘤表现出的症状与已知的任何多发性内分泌瘤均不相符。
卵巢癌诊疗规范(2018年版)
卵巢癌诊疗规范（2018年版） 一、概述 在我国，卵巢癌年发病率居女性生殖系统肿瘤第3位，位于子宫颈癌和子宫体恶性肿瘤之后，呈逐年上升的趋势，而死亡率位于女性生殖道恶性肿瘤之首，是严重威胁女性健康的恶性肿瘤。卵巢恶性肿瘤包括多种病理类型，其中最常见的是上皮性癌，约占卵巢恶性肿瘤的70%，其次是恶性生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤，各约占20%和5%，本诊治规范主要针对卵巢上皮性癌和恶性生殖细胞肿瘤。 二、诊断技术和应用 （一）筛查方法和高危人群 Ⅰ期卵巢癌患者5年生存率可超过90%。但是卵巢深处盆腔，当卵巢病变处于早期时常无特异临床症状，当因出现症状而就诊时，70%的患者已处于晚期。因此卵巢癌的早期诊断具有重大意义。可是现有基于普通人群的资料，无论是CA125、经阴道超声单独筛查还是二者联合，均不能达到满意的筛查效果。对于普通人群的筛查方法，还需要进一步的探索。 流行病学统计结果表明普通妇女一生中患卵巢癌的风险仅为1%左右，而BRCA1和BRCA2胚系突变携带者在一生之中发生卵巢癌的风险分别达54%和23%，是卵巢癌的高危人群。对于BRCA突变携带者，在未完成生育前，推
荐从30-35岁起开始定期行盆腔检查、血CA125和经阴道超声的联合筛查。BRCA1/2胚系突变的筛查可采外周血或唾液标本通过二代测序（next generation sequencing）的方法进行检测。这两个基因突变的检测，不但有助于确定卵巢癌的高危个体，对于卵巢癌患者兼有预测预后和指导治疗药物选择的意义（详见靶向治疗部分）。此外，还有Lynch 综合征、利–弗劳梅尼综合征（Li-Fraumeni syndrome）家族的女性都是卵巢恶性肿瘤的高危人群，需要检测的基因还包括MLH1、MSH2、MSH6、PSM2、TP53等。对于家族史比较明显但无法判断属于哪种遗传性综合征的情况，可考虑行遗传相关的多基因检测。检测结果应咨询相关医师，在发病风险、筛查方法以及诊断和治疗方面得到相应的指导。 （二）临床表现 1.症状 上皮癌多见于绝经后女性。由于卵巢深居盆腔，卵巢上皮性癌早期症状不明显，往往是非特异性症状，难以早期诊断，约2/3的卵巢上皮性癌患者诊断时已是晚期。晚期时主要因肿块增大或盆腹腔积液而出现相应症状，表现为下腹不适、腹胀、食欲下降等，部分患者表现为短期内腹围迅速增大，伴有乏力、消瘦等症状。也可因肿块压迫出现大小便次数增多的症状。出现胸腔积液者可有气短、难以平卧等表现。
内分泌学练习试卷17
内分泌学练习试卷17 (总分：90.00，做题时间：90分钟) 一、 A1型题(总题数：45，分数：90.00) 1.男性，38岁，痛风急性发作1天。不宜在急性痛风性关节炎期加用的药物是 （分数：2.00） A.秋水仙碱 B.ACTH C.别嘌呤醇√ D.糖皮质激素 E.非甾体抗炎药 解析： 2.男性，38岁，查体发现空腹血糖6.9mmol/L，OGTT2小时血糖1 3.8mmol/L,患者身高170cm，体重85kg，首选的治疗方案是 （分数：2.00） A.二甲双胍0.5，Tid B.罗格列酮4mg，Qd C.阿卡波糖50mg，Tid D.饮食控制+运动√ E.格列齐特40mg，Bid 解析： 3.血浆各种脂蛋白中，按它们所含胆固醇及其酯的量从多到少的排列顺序是 （分数：2.00） A.LDL，HDL，VLDL，CM √ B.HDL，LDL，VLDL，CM C.VLDL，LDL，HDL，CM D.CM，VLDL，LDL，HDL E.LDL，VLDL，HDL，CM 解析： 4.糖尿病周围神经病变晚期表现 （分数：2.00） A.肢体烧灼样感 B.腱反射亢进 C.肌力减弱√ D.肢体麻木 E.痛觉过敏 解析： 5.男性，70岁，不洁饮食后腹泻、呕吐伴发热1天，突然昏迷来诊，血压90/60mmHg，血糖35mmol/L，血钠155mmol/L,BUNl2mmmol/L,尿糖(++++)尿酮体(+)该患者最可能的诊断为 （分数：2.00） A.高渗性非酮症糖尿病昏迷√ B.感染性休克 C.乳酸性酸中毒 D.糖尿病酮症酸中毒 E.脑血管意外 解析： 6.以下哪项与低血糖的严重程度无关 （分数：2.00）
2、多发性内分泌肿瘤综合征Ⅰ型
多发性内分泌肿瘤综合征Ⅰ型 (MEN-Ⅰ) (多发性内分泌腺瘤病,Ⅰ型；Wermer综合征) 该综合征以甲状旁腺,胰岛细胞和垂体肿瘤组成为特征,已发现导致MEN-Ⅰ基因在11号染色体上,似乎作为肿瘤抑制基因. 症状和体征 MEN-Ⅰ的症状和体征取决于累及病人肿瘤的类型.甲状旁腺功能亢进至少出现在90%病人中.无症状性高血钙系最常见表现；约25%病人证明有肾结石和肾钙化.与散发性甲状旁腺功能亢进不同,发现弥漫性增生或多发性腺瘤常常多于单个腺瘤. 胰岛细胞瘤占病人30%~75%,其中约40%肿瘤来自β细胞,分泌胰岛素,有空腹低血糖.约60%病例,胰岛肿瘤来自非β细胞.＜40岁病人,β细胞肿瘤较常见；＞40岁病人,非β细胞肿瘤常见.胃泌素是非β细胞肿瘤分泌最多见激素,伴有难治性和复合性消化性溃疡(佐-埃综合征,见第34节).＞50%MEN-Ⅰ型病人有消化性溃疡,多数病人溃疡呈多发性,部位不典型,出血,穿孔和梗阻发生率相应高.这些病人极高胃酸分泌伴随胰脂酶失活,导致腹泻和脂肪痢.虽然以前已知MEN病人发生仅来自胰腺,但十二指肠球部胃泌素瘤同样见于最近的报道.当开始出现佐-埃综合征作进一步评估发现,约20%~60%被证明是MEN-Ⅰ综合征. 在其他病例,非β细胞肿瘤伴有严重分泌性腹泻,引起液体和电解质丢失.这一组合,称为水样腹泻,低血钾和胃酸缺乏综合征(WDHA；胰霍乱-见第34节),在某些病人被归致于血管活性肠肽,虽然另一些肠道激素或促泌素包括前列腺素也可能有关.许多胰岛细胞瘤病人胰多肽水平增高,这在诊断MEN-Ⅰ综合征中,最后可以证明有用,但伴有这些激素产生过高的临床表现尚未明确.升血糖素,生长抑素,嗜铬粒蛋白,降钙素的过高分泌；异位ACTH分泌(产生库欣综合征)；GHRH过高分泌(明显肢端肥大症)亦见于非β细胞瘤病人中. β细胞和非β细胞肿瘤通常来源于多中心,多发性腺瘤或弥漫性胰岛细胞增生常常可见.约30%病人胰岛细胞肿瘤是恶性,有局部或远处转移,但MEN-Ⅰ综合征的这些肿瘤较为散发性胰岛细胞癌有一良性过程.非β细胞肿瘤的恶性发生率似乎较高. MEN-Ⅰ综合征病人50%~60%有垂体肿瘤,其中约25%分泌生长激素或生长激素和催乳激素,受累病人有肢端肥大症,临床上与散发性类型没有区别.报告指出,25%~90%肿瘤分泌催乳素,约3%分泌ACTH,引起库欣病.其余大多为无功能.肿瘤局部扩张可致视力损害和头痛以及垂体功能减退. MEN-Ⅰ综合征病人,较少见的有甲状腺和肾上腺腺瘤和腺瘤性增生.两者罕见有功能,并且在综合征中意义不肯定.类癌,特别是来自胚胎前肠的类癌,已在MEN-Ⅰ综合征个别病例中报道过.多发性皮下和内脏脂肪瘤同样可见. 诊断 约40%报告的病例有甲状旁腺,胰腺和垂体肿瘤.以上所概述的几乎任何什么肿瘤结合和复合症状是可能的.病人亲属表现出综合征典型症状的任何一个就有发展成其他伴随肿瘤的危险.报告的起病年龄介于 4~81岁,但诊断年龄最通常在30~50岁.在一些家族中,现在已能用DNA限制段长度多形分析遗传筛选确定