肿瘤抗血管生成药物的毒副反应及其机理-综述

文献综述

肿瘤抗血管治疗相关的毒副反应及其机制的探讨

大量分子靶向药的临床应用,使肿瘤患者，特别是晚期肿瘤患者，可以选择比化疗药物疗效有优势,而且毒副作用更小的药物。但是，任何药物都不是万能的，许多靶向药物也具有或多或少的副作用，而且很多副作用产生的机理需要临床医生去掌握。本文就临床常见的抗血管生成的分子靶向药物，如贝伐单抗（Bevacizumab，Avastin），舒尼替尼（sunitinib malate, SU11248, 索坦）和索拉菲尼（sorafenib，BAY 43-9006，多吉美），范德他尼ZD6474、V andetanib)，沙利度胺（thalidomide）, 雷利度胺（lenalidomide）等药物的常见毒副反应及其可能的机制做一概述。

1、凝血功能紊乱：出血和血栓

人体正常血管内皮具有保持血管完整性，维持正常凝血和抗凝的功能。然而，一些炎症（如直接或者间接由肿瘤细胞引起的炎症）可能打乱这一平衡，使之向血栓形成前的状态发展。而在微血管内部，内皮细胞功能的破坏可能打乱促凝和抗凝之间的平衡，从而影响血管的完整性和血液的流动。

一项包含12617例患者的荟萃分析发现，在所有实体瘤的患者中，不同严重程度出血事件的发生率为30.4% ，其中严重出血事件的患者为3.5%。然而，使用贝伐单抗的患者，与对照组相比，发生出血事件的相对危险度(RR)是2.48 。而RR也与贝伐单抗的剂量成正比，每周剂量5mg和2.5 mg的患者，其相对危险度分别为3.02和2.01。严重出血的风险也增加（RR=1.91）[1]。1级鼻出血是贝伐单抗引起的最常见的出血事件。在舒尼替尼治疗的晚期转移性肾癌患者中，轻微的鼻出血和和其它部位的出血事件发生率为26%[2]。另外，很多抗血管生成的药物的使用过程中，都发生了一定比例的静脉血栓事件。如在对沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的研究中，有学者报道了7%-34%的血栓发生率[3-4]; 而在贝伐单抗的临床应用中，也报导静脉血栓和动脉血栓事件的报道[5-7]。一项荟萃分析发现：在使用贝伐单抗的患者中，不同程度的血栓事件发生率以及重度血栓事件的发生率分别为11.9%和6.3%，其中包括致死性血栓事件[8]。对于年龄超过65岁，既往发生过血栓事件的患者，使用贝伐单抗发生动脉血栓事件的风险

增加（HR=2.0）[7]。其它药物，如雷利度胺，索拉菲尼以及舒尼替尼等也有相应的关于血栓事件的报道[9-11]。

在贝伐单抗治疗过程中，与VEGF水平下降相关的内皮细胞畸形以及血管内皮完整性被破坏可能与血栓或者出血的发生有关。很多肿瘤病人都具有血液高凝状态的特征。血栓被认为可能与持续的高凝状态相关。出血则被认为主要与血管中的内皮细胞在凋亡过程中发生细胞线性排列的不完整性有关。在贝伐单抗、舒尼替尼、索拉菲尼的治疗过程中，学者认为也可能是由于抑制了VEGF信号通路，从而导致了通路下游的前列环素（PGI2）和一氧化氮（NO）水平降低，从而增加了血小板活性和血栓的风险[12]。

其他的机制还包括了：抑制VEGF及受体下游通路可能促进肿瘤内的促凝物质向循环血液中释放，以及诱导一些炎症因子的表达[13-14]，这或许是破坏血管内凝血-抗凝平衡的一些机制。

由抗VEGF的靶向治疗药物引起的危及生命的出血，可能与内皮细胞功能障碍和肿瘤坏死引起的大血管壁的损伤有关。这类严重出血事件被认为和一些危险因素相关，比如：肿瘤中心部位邻近大血管并且具有较大的空腔，或者既往接受过放疗的皮肤在抗血管生成药物治疗后出现严重的“再放射反应”。

2、胃肠道穿孔

正常胃肠道粘膜的内皮细胞和结缔组织高表达VEGF和VEGFR，与bFGF共同启动血管生成，特别是在粘膜损伤后启动的VEGF和bFGF水平上升，作为粘膜损伤和结缔组织损伤修复的启动环节。与肺癌患者常常伴有凝血功能紊乱不一致的是，胃肠道穿孔在肺癌中的发生率并没有显著增加，但是贝伐单抗的治疗过程，胃肠道溃疡的发生率（1.3%）显著高于正常人群0.1%的发生率[6]。而且据报道，在胃肠溃疡的患者，约40%在贝伐单抗治疗后最终出现胃肠穿孔。但是在络氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者中，胃穿孔的发生则很少，或许正好说明VEGF水平下降可能和胃肠穿孔有很大关系，但是VEGFR络氨酸激酶受抑制与胃肠穿孔并没有太大关联[15]。

贝伐单抗治疗过程中发生的胃肠道穿孔也被认为是由于局部血栓引起的缺血所致[16-17]。还有学者认为，在胃肠道受肿瘤侵犯的患者当中，与贝伐单抗相关的胃肠道穿孔可能与其较强的抗肿瘤作用相关，可能是肿瘤坏死所引起[18]。另

外，在化疗中常常涉及糖皮质激素的使用，使用这些激素常常导致溃疡的形成，而贝伐单抗也被认为具有促进溃疡发生的作用。除了胃肠穿孔以外，在接受贝伐单抗的乳腺癌、卵巢癌、结肠癌等患者当中，也出现了鼻中隔穿孔的患者[19-21]。鼻中隔穿孔也被认为与胃肠穿孔具有相似的机理。

3、对伤口愈合的影响

由于血管生成参与了伤口愈合，因此VEGF抑制剂通过抑制血管生成从而影响伤口愈合在理论上是合理的。由于贝伐单抗的半衰期约20天，因此，有研究报道在最后一次用贝伐单抗0-60天后或者在贝伐单抗用药28-60天前进行手术的患者，术后伤口愈合异常，肠穿孔，瘘道形成，伤口裂开及脓肿的发生率达13%，而在使用贝伐单抗和手术间隔时间大于60天的患者，上述并发症的发生仅仅3.4%[22]。然而，其他的证据表明：其他的机制至少在一定程度上影响了伤口的愈合，比如：皮肤抗断强度降低。在小鼠模型中，vandetanib不延迟伤口愈合，但是出现伤口后的第7、28天的数据与对照组比较，却发现了伤口抗断强度降低[6, 23]。但是其它小分子靶向药物，如舒尼替尼、索拉菲尼等，由于半衰期较短，因此停药后一般不会影响伤口的愈合。

4、高血压

高血压是VEGF信号通路抑制后最常见的并发症。据报道, 在舒尼替尼治疗的患者中有4%-9%的患者发生了3级或者以上的高血压[24-25]；而在使用贝伐单抗的患者中，发生不同程度的高血压以及3级以上高血压的风险为23.6%和7.9%。与对照组相比，使用贝伐单抗的患者发生高血压的危险比为5.28，而发生高血压危象（4级以上高血压）的危险比则为3.16[26]。

VEGF具有扩张血管的作用，当VEGF通路收到抑制以后，可能会引起外周血管和肾血管收缩，导致血压升高。使用贝伐单抗的患者，总的高血压的发生率是33.2%，但是只有1%的患者出现危及生命的高血压（4级以上）[27-28]。

贝伐单抗相关的高血压可能与子痫前期的机理相似，一些研究结果描述了高血压发生过程中检测到高水平的溶解性VEGFR-1以及受抑制的VEGF信号通路[29]。这可能是由于贝伐单抗治疗过程中引起VEGF水平的降低，阻止VEGF与VEGFR-1受体结合而阻断下游信号激活，反馈性地增加了VEGFR-1的水平。在临床前人体实验中，静脉注射VEGF可以让血压下降，这一现象被认为和NO和

PGI2这两个关键的血管舒张因子增加有关[15]。外周血管阻力增加（抗血管生成作用引起的小动脉和毛细血管数目减少）也被认为是贝伐单抗诱导高血压的机理之一[26]。

V eronese等人的小样本研究（N=20）排除了体液因素在索拉菲尼相关高血压中的作用。研究显示：从治疗前到治疗后3周星期，75%的高血压患者血浆中总的肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、肾素、内皮素、醛固酮等激素水平没有明显改变[30]。因此，学者认为TKIs引起高血压发生的原因主要和VEGFR-2受抑制有关，贝伐单抗与VEGFR络氨酸激酶抑制剂引起高血压的机理是不完全相同的[15]。

5、蛋白尿

Patel等报道了7例（2.3%）以子痫前期表现（高血压、蛋白尿、低蛋白血症）为临床特征的肿瘤患者。这些患者都是在使用多靶点络氨酸激酶抑制剂舒尼替尼或者索拉菲尼后发生的。Patel等认为这可能是由于这类药物抑制了肾小球上面的VEGF-VEGFR通路，从而导致了肾脏发生病理改变[31]。

足细胞产生VEGF, 内皮细胞表达VEGFR, 还有一些重要的信号通路参与保持正常的肾小球滤过。VEGF水平降低会导致肾小球滤过屏障的损伤[32]。Advani 等的研究发现了生理条件下，VEGF在保持肾小球内皮完整性方面的作用。在肾脏血压升高的情况下，增加血液中VEGF的水平可以作为保护肾脏的一种途径[33]。其他的究也证实了：足细胞产生的VEGF与肾小球内皮细胞的完整性有关。在小鼠实验中，用强力霉素抑制足细胞表达VEGF，所有小鼠在4周以后都出现了蛋白尿[34]。因此，这些研究说明：在贝伐单抗治疗过程中，VEGF水平的降低是破坏肾小球内皮完整性，导致发展为血栓微病灶的关键机制。而在蛋白尿出现之前，血压通常是正常的。这些发现反驳了“贝伐单抗引起的高血压是蛋白尿和肾小球疾病的原因”这一理论。据报道，剂量2mg/kg/week和5mg/kg/week的贝伐单抗，增加了蛋白尿的发生率，RR分别为1.4和2.2。由此可见，蛋白尿的发生率具有剂量依赖性，这可能和体内VEGF-VEGFR信号通路的抑制程度相关[35]。通常出现在VEGF信号通路抑制后的蛋白尿也印证了VEGF通路在维持正常肾脏功能方面的作用。

肾性蛋白尿和急性肾损伤被认为是抗血管治疗的“二次打击”现象，在既往

存在肾脏疾病的患者中显得最为普遍[32]。贝伐单抗和已知的肾脏毒性药物直接的相互作用并不清楚，但是为了防止同时用药产生的合并症和并发症，就应该合理的使用贝伐单抗。例如：在一项转移性乳腺癌患者Ⅲ期临床实验中，同时使用贝伐单抗和帕米磷酸盐的患者中，蛋白尿的发生率为33.9%，显著高于单用贝伐单抗的患者中18.5%的发生率[36]。

6、转氨酶升高

在一些多靶点络氨酸激酶抑制剂的使用过程中，出现转氨酶升高的副作用，潜在的病理生理学机制不是很清楚。由于细胞色素P450参与这些药物在肝脏中的代谢，因此推测药物引起的压力可能在一定程度上导致转氨酶升高。在pazopanib的使用过程中，出现过严重的致死性肝脏毒性事件；其他TKIs也有相关坏死性肝炎的报道，包括EGFR TKIs 吉非替尼、厄罗替尼以及抑制PDGFR 和c-kit的小分子药物伊马替尼[37]。高表达EGFR的肝细胞转氨酶升高可能是EGFR络氨酸激酶抑制剂直接靶向该类细胞引起的；而伊马替尼引起的转氨酶升高则可能是由于发生了超敏反应，导致了自身免疫性肝炎。总的来说，TKIs类药物引起转氨酶升高的机理也还不是很清楚。

7、甲状腺素机能减退

在VEGFR-TKIs类药物中，39%的病人经舒尼替尼治疗后出现甲状腺激素水平异常。20%的患者出现较低的T4/T3水平。29%的患者由于持续存在的高水平促甲状腺素和乏力而进行过甲状腺素替代疗法。但这些毒性基本都是轻度或者中度，无需停止或者暂停治疗。也有极个别使用贝伐单抗的患者发生了甲状腺素水平下降。

VEGF存在于正常的甲状腺，主要是上皮细胞中。它可能参与了甲状腺素的合成和行使功能的过程。甲状腺内皮细胞表面也表达VEGFR-1，2，但是内皮细胞只表达VEGFR-1 mRNA，不表达VEGFR-2 mRNA[38]。VEGF一方面通过抑制TSH，可以提高钠-碘同向转运，从而增加碘的吸收；另一方面，则通过抑制TSH而抑制了生长刺激性DNA的合成，而抑制碘的吸收，这一过程主要是由内皮细胞表面的VEGFR-1所介导的[38]。研究发现：VEGF通过VEGFR-2介导的通路，产生生长刺激作用；通过VEGFR-1介导的通路，产生生长抑制作用。因此VEGF对于甲状腺的实体和体内激素的维持具有双向作用，并使之保持平衡。

αVβ-3是一个重要的细胞表面受体，它的表达水平受到VEGF的刺激并且与VEGF信号通路具有相互作用[39]。

总之，VEGF和它的受体对调节甲状腺素的水平和功能具有重要作用，然而，其中引起严重甲状腺机能紊乱的机理仍然不清楚。另外，由于很多肿瘤患者由于各种原因引起的慢性病，未使用相关药物的患者本身也具有乏力等相关症状，因此仅仅根据乏力来进行甲状腺素替代治疗，证据是不够充分的。

8、神经毒性

神经毒性是VEGF/VEGFR抑制剂使用中的一种不太常见的副作用，在valatinib联合化疗的患者中，据报道，有9%发展为3级神经毒性[40]。在索拉菲尼的使用中，也报道有4-9%的患者发生了感觉神经病变[41]。在贝伐单抗的使用中，也有报道感觉神经障碍，但极少有3度以上的副作用发生[42-43]。关于神经毒性的机理，目前认为与一种Neuropilin-1 (NP-1)的受体有关，VEGF同时作为VEGFR-2和NP-1的配体。NP-1也同时具有两种配体:VEGF和Semaphorin。NP-1通路的激活与VEGF有关。而NP-1和VEGFR-2通路的激活都与神经元的生长相关[44]。总的来说靶向药物的神经毒性相对较少，较轻，但是一旦患者发生较重的神经毒性，就会使患者变得衰弱，目前对神经毒性的研究较少，而且对机制的研究仍然不是很清楚。

9、心脏损伤

在服用舒尼替尼和索拉菲尼的患者当中，发现了部分心脏功能受损的患者。服用舒尼替尼的晚期肾癌患者中，15%的患者被发现左室射血分数低于正常低限。而在一项对胃肠间质瘤的研究中，发现了11%的患者出现了需要治疗的左室射血分数下降。接受索拉菲尼的患者中，据报道有2.9%的患者发生心肌缺血或者心肌梗死[45-46]。在成年大鼠模型中，通过两周注射外源性的VEGFR-1来抑制VEGF，32%的大鼠出现心输出量下降，但是心肌血管、心率、左室射血分数均未下降[47]。目前，关于抗血管治疗药物引起心脏损伤的机理依然需要进一步研究。

10、其它毒副反应

在曲妥珠单抗、沙利度胺、舒尼替尼和索拉菲尼等药物的使用过程中，皮疹、瘙痒、乏力、手足综合症等也是比较常见的副反应[25, 45-46, 48-49]。在沙利度

胺引起的脂溢性皮炎的研究中，有学者认为可能是由于沙利度胺的抗血管作用和T细胞抑制作用所引起的[50]。而舒尼替尼引起的脂溢性皮疹则被认为是由于它的抗血管生成作用和抑制T细胞上面的PDGF-β受体引起的[51]。在表皮生长因子受体（EGFR）络氨酸激酶抑制剂（TKIs），如吉非替尼和厄洛替尼的使用中，痤疮样皮疹、干燥症、甲沟炎的发生率则更高，其中痤疮样皮疹的发生率分别为53%和79%[52]。在曲妥珠单抗（Trastuzumab，爱必妥）的使用中，国外报导的不同程度的痤疮样皮疹发生率达80%左右[53-54]，而且皮疹的严重程度也被认为可以作为预测疗效的指标。

相对于常规化疗药物而言，靶向药物具有疗效好，副作用小的优势。虽然严重毒副反应的发生率低，但是致死性的副反应依然存在，因此这给我们临床使用这些药物提供了一些建议和启发。首先，要仔细评估病人的特征，严格把握使用靶向药物的指针，比如有未愈合伤口的患者不宜选用贝伐单抗；肿瘤体积大而且靠近大血管的位置，应防止严重出血事件发生。其次，生物分子标记物应该用来预测使用靶向药物的价值和发生副反应的几率。另外，在使用贝伐单抗之类的VEGF抗体药物过程中发生严重毒副作用的患者，可以考虑使用TKIs类药物。

TKIs类药物，与VEGF抗体相比，胃肠穿孔、出血、血栓等发生率更低[55]。我们推测其中的原因可能是：抗血管药物引起的组织乏氧状态可能刺激VEGF

水平代偿性升高，升高的VEGF又被抗体进一步中和，从而使代偿机制失效，因此贝伐单抗的某些毒副反应较重；但是TKIs类药物的代偿反应则可以减弱严重副反应的发生。而且，单克隆抗体的半衰期更长，如果发生毒副反应，也可能要存在更长的时间，对患者的生活质量影响更加明显。另外，与贝伐单抗之类的单克隆抗体比较，TKIs药物往往同时具有多个靶点，因此使用这类药物的患者所表现的毒副反应又可能表现得多种多样。随着越来越多的靶向药物进入临床，他们的毒副反应更应该得到重视，相关机制值得更进一步研究。另一方面，随着接受靶向药物的人口越来越多，关于某些毒副反应是否可以预测疗效的问题，也可以做更多的循证医学方面的研究。

参考文献

1. Hapani S, Sher A, Chu D, Wu S. Increased risk of serious hemorrhage with

bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis. Oncology 2010;79: 27-38. 2. Kamba T, McDonald DM. Mechanisms of adverse effects of anti-VEGF

therapy for cancer. Br J Cancer 2007;96: 1788-1795.

3. Dimopoulos MA, Zervas K, Kouvatseas G, Galani E, Grigoraki V, Kiamouris

C, V ervessou E, Samantas E, Papadimitriou C, Economou O, Gika D, Panayiotidis P, Christakis I, Anagnostopoulos N. Thalidomide and dexamethasone combination for refractory multiple myeloma. Ann Oncol 2001;12: 991-995.

4. Zangari M, Barlogie B, Anaissie E, Saghafifar F, Eddlemon P, Jacobson J, Lee

CK, Thertulien R, Talamo G, Thomas T, V an Rhee F, Fassas A, Fink L, Tricot

G. Deep vein thrombosis in patients with multiple myeloma treated with

thalidomide and chemotherapy: effects of prophylactic and therapeutic anticoagulation. Br J Haematol 2004;126: 715-721.

5. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Meropol NJ, Novotny WF,

Lieberman G, Griffing S, Bergsland E. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21: 60-65.

6. Wu S, Keresztes RS. Antiangiogenic agents for the treatment of nonsmall cell

lung cancer: characterizing the molecular basis for serious adverse events.

Cancer Invest 2011;29: 460-471.

7. Scappaticci FA, Skillings JR, Holden SN, Gerber HP, Miller K, Kabbinavar F,

Bergsland E, Ngai J, Holmgren E, Wang J, Hurwitz H. Arterial thromboembolic events in patients with metastatic carcinoma treated with chemotherapy and bevacizumab. J Natl Cancer Inst 2007;99: 1232-1239.

8. Nalluri SR, Chu D, Keresztes R, Zhu X, Wu S. Risk of venous

thromboembolism with the angiogenesis inhibitor bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis. JAMA 2008;300: 2277-2285.

9. Zangari M, Fink LM, Elice F, Zhan F, Adcock DM, Tricot GJ. Thrombotic

events in patients with cancer receiving antiangiogenesis agents. J Clin Oncol 2009;27: 4865-4873.

10. Richly H, Henning BF, Kupsch P, Passarge K, Grubert M, Hilger RA,

Christensen O, Brendel E, Schwartz B, Ludwig M, Flashar C, V oigtmann R, Scheulen ME, Seeber S, Strumberg D. Results of a Phase I trial of sorafenib (BAY 43-9006) in combination with doxorubicin in patients with refractory solid tumors. Ann Oncol 2006;17: 866-873.

11. Siu LL, Awada A, Takimoto CH, Piccart M, Schwartz B, Giannaris T, Lathia C,

Petrenciuc O, Moore MJ. Phase I trial of sorafenib and gemcitabine in advanced solid tumors with an expanded cohort in advanced pancreatic cancer.

Clin Cancer Res 2006;12: 144-151.

12. Elice F, Rodeghiero F, Falanga A, Rickles FR. Thrombosis associated with

angiogenesis inhibitors. Best Pract Res Clin Haematol 2009;22: 115-128. 13. Hesser BA, Liang XH, Camenisch G, Y ang S, Lewin DA, Scheller R, Ferrara

N, Gerber HP. Down syndrome critical region protein 1 (DSCR1), a novel VEGF target gene that regulates expression of inflammatory markers on activated endothelial cells. Blood 2004;104: 149-158.

14. Tam BY, Wei K, Rudge JS, Hoffman J, Holash J, Park SK, Yuan J, Hefner C,

Chartier C, Lee JS, Jiang S, Nayak NR, Kuypers FA, Ma L, Sundram U, Wu G, Garcia JA, Schrier SL, Maher JJ, Johnson RS, Y ancopoulos GD, Mulligan RC, Kuo CJ. VEGF modulates erythropoiesis through regulation of adult hepatic erythropoietin synthesis. Nat Med 2006;12: 793-800.

15. Roodhart JM, Langenberg MH, Witteveen E, V oest EE. The molecular basis of

class side effects due to treatment with inhibitors of the VEGF/VEGFR pathway. Curr Clin Pharmacol 2008;3: 132-143.

16. Schellhaas E, Loddenkemper C, Schmittel A, Buhr HJ, Pohlen U. Bowel

perforation in non-small cell lung cancer after bevacizumab therapy. Invest New Drugs 2009;27: 184-187.

17. Heinzerling JH, Huerta S. Bowel perforation from bevacizumab for the

treatment of metastatic colon cancer: incidence, etiology, and management.

Curr Surg 2006;63: 334-337.

18. Han ES, Monk BJ. What is the risk of bowel perforation associated with

bevacizumab therapy in ovarian cancer? Gynecol Oncol 2007;105: 3-6.

19. Power DG, Kemeny NE. Nasal septum perforation and bevacizumab. Med

Oncol 2011;28: 89-93.

20. Mailliez A, Baldini C, V an JT, Servent V, Mallet Y, Bonneterre J. Nasal

septum perforation: a side effect of bevacizumab chemotherapy in breast cancer patients. Br J Cancer 2010;103: 772-775.

21. Marin AP, Sanchez AR, Arranz EE. Nasal septum perforation in a breast

cancer patient treated with bevacizumab. Ann Oncol 2009;20: 1901-1902. 22. Scappaticci FA, Fehrenbacher L, Cartwright T, Hainsworth JD, Heim W,

Berlin J, Kabbinavar F, Novotny W, Sarkar S, Hurwitz H. Surgical wound healing complications in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab. J Surg Oncol 2005;91: 173-180.

23. Ko J, Ross J, Awad H, Hurwitz H, Klitzman B. The effects of ZD6474, an

inhibitor of VEGF signaling, on cutaneous wound healing in mice. J Surg Res 2005;129: 251-259.

24. Socinski MA, Novello S, Brahmer JR, Rosell R, Sanchez JM, Belani CP,

Govindan R, Atkins JN, Gillenwater HH, Pallares C, Tye L, Selaru P, Chao RC, Scagliotti GV. Multicenter, phase II trial of sunitinib in previously treated, advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008;26: 650-656.

25. Novello S, Scagliotti GV, Rosell R, Socinski MA, Brahmer J, Atkins J,

Pallares C, Burgess R, Tye L, Selaru P, Wang E, Chao R, Govindan R. Phase II study of continuous daily sunitinib dosing in patients with previously treated advanced non-small cell lung cancer. Br J Cancer 2009;101: 1543-1548.

26. Ranpura V, Pulipati B, Chu D, Zhu X, Wu S. Increased risk of high-grade

hypertension with bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis. Am J Hypertens 2010;23: 460-468.

27. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W,

Berlin J, Baron A, Griffing S, Holmgren E, Ferrara N, Fyfe G, Rogers B, Ross

R, Kabbinavar F. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350: 2335-2342.

28. Hurwitz H, Saini S. Bevacizumab in the treatment of metastatic colorectal

cancer: safety profile and management of adverse events. Semin Oncol 2006;33: S26-34.

29. Launay-V acher V, Deray G. Hypertension and proteinuria: a class-effect of

antiangiogenic therapies. Anticancer Drugs 2009;20: 81-82.

30. V eronese ML, Mosenkis A, Flaherty KT, Gallagher M, Stevenson JP,

Townsend RR, O'Dwyer PJ. Mechanisms of hypertension associated with BAY 43-9006. J Clin Oncol 2006;24: 1363-1369.

31. Patel TV, Morgan JA, Demetri GD, George S, Maki RG, Quigley M,

Humphreys BD. A preeclampsia-like syndrome characterized by reversible hypertension and proteinuria induced by the multitargeted kinase inhibitors sunitinib and sorafenib. J Natl Cancer Inst 2008;100: 282-284.

32. Gurevich F, Perazella MA. Renal effects of anti-angiogenesis therapy: update

for the internist. Am J Med 2009;122: 322-328.

33. Advani A, Kelly DJ, Advani SL, Cox AJ, Thai K, Zhang Y, White KE, Gow

RM, Marshall SM, Steer BM, Marsden PA, Rakoczy PE, Gilbert RE. Role of VEGF in maintaining renal structure and function under normotensive and hypertensive conditions. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104: 14448-14453. 34. Eremina V, Jefferson JA, Kowalewska J, Hochster H, Haas M, Weisstuch J,

Richardson C, Kopp JB, Kabir MG, Backx PH, Gerber HP, Ferrara N, Barisoni L, Alpers CE, Quaggin SE. VEGF inhibition and renal thrombotic microangiopathy. N Engl J Med 2008;358: 1129-1136.

35. Zhu X, Wu S, Dahut WL, Parikh CR. Risks of proteinuria and hypertension

with bevacizumab, an antibody against vascular endothelial growth factor: systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis 2007;49: 186-193. 36. Miller KD, Chap LI, Holmes FA, Cobleigh MA, Marcom PK, Fehrenbacher L,

Dickler M, Overmoyer BA, Reimann JD, Sing AP, Langmuir V, Rugo HS.

Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus

capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005;23: 792-799.

37. Loriot Y, Perlemuter G, Malka D, Penault-Llorca F, Boige V, Deutsch E,

Massard C, Armand JP, Soria JC. Drug insight: gastrointestinal and hepatic adverse effects of molecular-targeted agents in cancer therapy. Nat Clin Pract Oncol 2008;5: 268-278.

38. Wang JF, Milosveski V, Schramek C, Fong GH, Becks GP, Hill DJ. Presence

and possible role of vascular endothelial growth factor in thyroid cell growth and function. J Endocrinol 1998;157: 5-12.

39. Byzova TV, Goldman CK, Pampori N, Thomas KA, Bett A, Shattil SJ, Plow

EF. A mechanism for modulation of cellular responses to VEGF: activation of the integrins. Mol Cell 2000;6: 851-860.

40. Hecht J, Trarbach T, Jaeger E, Hainsworth J, Wolff R, Lloyd K, Bodoky G,

Borner M, Laurent D, Jacques C. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study in patients (Pts) with metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum receiving first-line chemotherapy with oxaliplatin/5-fluorouracil/leucovorin and PTK787/ZK 222584 or placebo (CONFIRM-1). J Clin Oncol 2005;23: 3.

41. Escudier B, Szczylik C, Eisen T, Stadler W, Schwartz B, Shan M, Bukowski R.

Randomized phase III trial of the Raf kinase and VEGFR inhibitor sorafenib (BAY 43-9006) in patients with advanced renal cell carcinoma (RCC). J Clin Oncol 2005;23: 380s.

42. Adjei A, Mandrekar S, Marks R, Hanson L, Aranguren D, Jett J, Simantov R,

Schwartz B, Croghan G. A phase I study of BAY 43-9006 and gefitinib in patients with refractory or recurrent non-small-cell lung cancer (NSCLC). In, 2005:3067a.

43. Wedam SB, Low JA, Y ang SX, Chow CK, Choyke P, Danforth D, Hewitt SM,

Berman A, Steinberg SM, Liewehr DJ, Plehn J, Doshi A, Thomasson D, McCarthy N, Koeppen H, Sherman M, Zujewski J, Camphausen K, Chen H, Swain SM. Antiangiogenic and antitumor effects of bevacizumab in patients

with inflammatory and locally advanced breast cancer. J Clin Oncol 2006;24: 769-777.

44. Miao HQ, Soker S, Feiner L, Alonso JL, Raper JA, Klagsbrun M.

Neuropilin-1 mediates collapsin-1/semaphorin III inhibition of endothelial cell motility: functional competition of collapsin-1 and vascular endothelial growth factor-165. J Cell Biol 1999;146: 233-242.

45. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M, Negrier S,

Chevreau C, Solska E, Desai AA, Rolland F, Demkow T, Hutson TE, Gore M, Freeman S, Schwartz B, Shan M, Simantov R, Bukowski RM. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356: 125-134. 46. Kane RC, Farrell AT, Saber H, Tang S, Williams G, Jee JM, Liang C, Booth B,

Chidambaram N, Morse D, Sridhara R, Garvey P, Justice R, Pazdur R.

Sorafenib for the treatment of advanced renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2006;12: 7271-7278.

47. Kamba T, Tam BY, Hashizume H, Haskell A, Sennino B, Mancuso MR,

Norberg SM, O'Brien SM, Davis RB, Gowen LC, Anderson KD, Thurston G, Joho S, Springer ML, Kuo CJ, McDonald DM. VEGF-dependent plasticity of fenestrated capillaries in the normal adult microvasculature. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006;290: H560-576.

48. Gotlib V, Khaled S, Lapko I, Mar N, Saif MW. Skin rash secondary to

bevacizumab in a patient with advanced colorectal cancer and relation to response. Anticancer Drugs 2006;17: 1227-1229.

49. Tsai KY, Y ang CH, Kuo TT, Hong HS, Chang JW. Hand-foot syndrome and

seborrheic dermatitis-like rash induced by sunitinib in a patient with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006;24: 5786-5788.

50. Hall VC, El-Azhary RA, Bouwhuis S, Rajkumar SV. Dermatologic side effects

of thalidomide in patients with multiple myeloma. J Am Acad Dermatol 2003;48: 548-552.

51. Daynes RA, Dowell T, Araneo BA. Platelet-derived growth factor is a potent

biologic response modifier of T cells. J Exp Med 1991;174: 1323-1333.

52. Segaert S, V an Cutsem E. Clinical signs, pathophysiology and management of

skin toxicity during therapy with epidermal growth factor receptor inhibitors.

Ann Oncol 2005;16: 1425-1433.

53. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, Khayat D, Bleiberg H, Santoro A, Bets D,

Mueser M, Harstrick A, V erslype C, Chau I, V an Cutsem E. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351: 337-345.

54. Saltz LB, Meropol NJ, Loehrer PJ, Sr., Needle MN, Kopit J, Mayer RJ. Phase

II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth factor receptor. J Clin Oncol 2004;22: 1201-1208.

55. Herbst RS. Toxicities of antiangiogenic therapy in non-small-cell lung cancer.

Clin Lung Cancer 2006;8 Suppl 1: S23-30.