CLS生物免疫治疗

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CLS生物免疫治疗

CLS生物免疫治疗是肿瘤生物免疫治疗的一种，也是肿瘤生物治疗领域开展较为成熟的一种技术。CLS生物治疗是通过提取患者自身外周血中的单个核细胞，在GMP超洁净实验室中进行诱导，激活和数量扩增成DC/CIK细胞，然后再回输给病人的治疗过程。主要应用的是树突状细胞和CIK细胞，这两种细胞对肿瘤细胞有特异性识别作用，能够广泛性识别各种肿瘤细胞，对病种没有区别。当DC与CIK细胞联合作用将恶性肿瘤细胞完全杀灭或降低与稳定在一定水平时，即可达到肿瘤的临床治愈或肿瘤的控制。

CLS生物细胞疗法是分为DC与CIK两种细胞治疗，具有精确杀伤肿瘤细胞的作用。是美国斯坦福（Stanford）大学最先研制的、具有高增殖能力和高细胞毒性杀伤肿瘤的免疫活性细胞。CLS自体免疫细胞治疗技术采用独特的双养双输法，对DC、CIK细胞双培养、双回输，临床应用取得良好的治疗效果。CLS自体免疫细胞治疗技术通过先进的血细胞分离机提取患者自身的外周血单个核细胞，然后在高标准的GMP工作室站用多种细胞因子诱导，用特异性肿瘤抗原致敏，形成活化的DC、CIK细胞，两者共培养，可互相促进，使其大量扩增，细胞数量、质量都明显提高；两者再有序双回输，又能各司其职，互相配合，大大提高机体识别、杀灭肿瘤细胞的功能，达到更好治疗效果。

CIK细胞（cytokine induced killer，即细胞因子诱导的杀伤胞），它是将肿瘤患者的外周血淋巴细胞在体外与多种细胞因子共培养后所获得的异质细胞群。CIK细胞具有增殖快速、杀癌力强、杀瘤谱广、对正常细胞无杀伤作用、对耐药肿瘤敏感、可调整人体的免疫状态、刺激骨髓造血等重要作用，是目前已知活性最高的非特异性杀伤免疫效应细胞。

树突状细胞(dendritic cell，DC)是体内功能最强大的专职抗原递呈细胞，也是唯一能激活幼稚T细胞的抗原递呈细胞，在免疫应答的诱导中具有独特地位。它最重要的作用是可摄取肿瘤抗原，提呈给T淋巴细胞，诱导、激活、增殖细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，从而介导强大的特异性抗肿瘤细胞免疫

外周血单个核细胞（Peripheral blood mononuclear cell,PBMC)即外周血中具有单个核的细胞，包括淋巴细胞和单核细胞。体外检测淋巴细胞首先要分离外周血单个核细胞，目前主要的分离方法是Ficoll-hypaque（葡聚糖－泛影葡胺）密度梯度离心法，因为血液中各有形成分的比重存在差异，因此得以分离。红细胞和粒细胞密度大于分层液，同时因红细胞遇到Ficoll而凝集成串钱状而沉积于管底。血小板则因密度小而悬浮于血浆中，唯有与分层液密度相当的单个核细胞密集在血浆层和分层液的界面中，呈白膜状，吸取该层细胞递经洗涤高心重悬。本法分离单个核细胞纯度可达95％，淋巴细胞约占90％～95％，细胞获得率可达80％以上，其高低与室温有关，超过25℃时会影响细胞获得率。

适应症

CLS自体免疫细胞治疗技术适用于多种实体肿瘤，包括恶性黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌、喉癌、鼻咽癌、胰腺癌、肝癌、胃癌等实体瘤手术后防止复发，也可以用于多发性骨髓瘤、B淋巴瘤和白血病等血液系统恶性肿瘤的复发，还可以用于上述肿瘤的进一步巩固治疗，达到延长生存期、提高生活质量和抑制肿瘤恶化的目的。

禁忌症

CLS生物治疗不适用于T细胞淋巴瘤患者、器官移植后长期使用免疫抑制药物和正在使用免疫抑制药物的自身免疫病的患者。此外CLS细胞疗法的禁忌症还有：

1、怀孕或哺乳期妇女是生物治疗禁忌症；

2、脏器移植者是生物治疗禁忌症；

3、严重自身免疫性疾病患者是生物治疗禁忌症；

4、不可控制的感染性疾病是生物治疗禁忌症；

5、对本治疗中所用生物制剂过敏者是生物治疗禁忌症；

技术的特点

1、可有效清除手术、放化疗后残余的癌细胞及微小病灶，预防肿瘤的复发和转移。

2、可增强放疗敏感性，减少放疗毒副作用;抵抗化疗药物的免疫抑制作用，增强对化疗药物的敏感性，提高化疗的效果。

3、由于生物治疗具有免疫调节和体细胞修复作用，可使放疗副作用症状出现减轻或消失、皮肤有光泽、黑斑淡化、静脉曲张消失、停止脱发并生长、白发变黑发等“年轻化”表现，精神状态和体力亦有明显恢复等现象，从而大大提升肿瘤患者的生存质量。

4、对于失去手术机会或癌细胞复发、转移的晚期肿瘤患者，能缓解其临床症状，是身体免疫体统恢复平衡，，一部分患者出现瘤体缩小甚至消失或长期带瘤生存的治疗结果;而对于放化疗无效的患者，或对化疗药物产生耐药性的患者，同样可以取得一定的疗效。

治疗效应

肿瘤反应

①延缓或防止肿瘤术后复发转移;

②肿大淋巴结消退;

③胸腹水消退;

④血中肿瘤标志物降低或恢复正常。

全身反应

①食欲增加、乏力缓解、疼痛减轻、下肢水肿消退;

②化疗病人副反应减轻;

③预期生存明显延长，生存质量改善。

生物免疫治疗

1、定义

肿瘤生物治疗是一种新兴的、具有显著疗效的肿瘤治疗模式，是一种自身免疫抗癌的新型治疗方法。它是运用生物技术和生物制剂对从病人体内采集的免疫细胞进行体外培养和扩增后回输到病人体内的方法，来激发，增强机体自身免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的。肿瘤生物治疗是继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。

2、生物免疫治疗的原理

免疫系统是人体的防御体系，一方面发挥着清除细菌、病毒、外来异物的功能，另一方面消除体内衰老细胞以及发生突变的细胞（有的突变细胞会变成癌细胞）。机体免疫系统和癌细胞相互作用的结果决定了癌症的最终演变。对于健康的人来说，其免疫系统的强大足以及时清除突变的癌细胞。但对于癌细胞病人来说，普遍存在免疫系统低下，不能有效地识别、杀灭癌症细胞；另一方面，癌症细胞大量增殖，会进一步抑制患者的免疫功能，而且，癌症细胞有多种机制来逃脱免疫细胞的识别与杀伤，癌症的免疫治疗就是借助分子生物学技术和细胞工程技术，提高癌症的免疫原性，给机体补充足够数量的功能正常的免疫细胞和相关分子，激发和增强机体抗瘤免疫应答，提高癌症对机体抗癌症免疫效应的敏感性，在体内、外

诱导癌症特异性和非特异性效应细胞和分子，达到最终清除癌症的目的。

癌症生物治疗，其作用不是杀死全部癌症细胞，而是由于当癌症细胞负荷明显降低时，机体的免疫功能恢复后，通过清除微小的残留病灶或明显抑制了残留癌症细胞增殖的方式来达到治疗癌症的目的。癌症免疫治疗正是通过人为的干预，来调动机体自身的免疫系统对癌细胞进行杀灭和抑制其增殖。实验及临床均提示机体的免疫系统具有清除癌症的作用，在原发性癌症手术切除或经氩氟刀等微创手术消融掉局部癌症后，用免疫疗法能杀灭剩余的癌症细胞，消除复发、转移的因素，增大治愈的可能性，延长生存时间，提高生活质量。

目前癌症生物治疗已被视为继手术、放疗、化疗之后的第四种治疗方法。生物疗法包括细胞因子治疗、免疫细胞治疗、基因治疗、分子靶向治疗和抗体治疗等。

3、适应症

肿瘤生物免疫疗法适用于多种实体肿瘤，包括恶性黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌、喉癌、鼻咽癌、胰腺癌等实体瘤手术后防止复发，也可以用于多发性骨髓瘤、B淋巴瘤和白血病等血液系统恶性肿瘤的复发，还可以用于上述肿瘤的进一步巩固治疗，达到延长生存期、提高生活质量和抑制肿瘤恶化的目的。但生物治疗不适用于T细胞淋巴瘤患者、器官移植后长期使用免疫抑制药物和正在使用免疫抑制药物的自身免疫病的患者。

4、优势

手术、化疗、放疗联合生物免疫治疗，可以精准清除残余肿瘤细胞，防复发、防转移，提升患者生存质量和时间。

快速恢复手术造成的免疫损伤，提高手术成功率；清除术后残余癌细胞，防转移、复发；减轻化疗药物的免疫抑制作用；增强放化疗耐受性，减少放化疗毒副作用；降低痛苦，提高病人的生存质量。

二、生物治疗与饮食

1、化疗期间的癌症病人怎样增加食欲

更换食谱，改变烹调方法：一种新的食物可促进食欲，比如常吃猪肉类食物的病人可更换吃鱼、虾、蟹、鸡等，有条件的可吃一些龟、甲鱼。改变烹调方法使食物具有不同的色香味，也可以增加食欲。但无论哪一种食物，烹调时一定要达到食物比较熟烂的程度，方能顺利地消化吸收。药膳开胃健脾：山楂肉丁：山楂100克，瘦猪(或牛)肉1000克，菜油250克，及香菇、姜、葱、胡椒、

料酒、味精、白糖各适量。先将瘦肉切成片，油爆过，再用山楂调料等囟透烧干，即可食用。既可开胃又可抗癌；黄芪山药羹：用黄芪30克，加水煮半小时，去渣，加入山药片60克，再煮30分钟，加白糖(便秘者加蜂蜜)即成。每日早晚各服1次。具有益气活血，增加食欲，提高胃肠吸收功能的作用；病友之间交流饮食经验：病友之间交流饮食经验不但可以取长补短，还有利于增加食欲，这对癌症患者是十分必要的；多吃维生素含量高的新鲜蔬菜和水果：这类食物不但可以增加抵抗力，而且还可增加食欲。有些病人认为应忌食生、冷食物，但对水果蔬菜类应视情况对待。术后初期可吃菜汁和少量易消化的水果，每次量不宜多，应少量多餐。胃肠功能基本恢复后可以吃一些清淡爽口的生拌凉菜和水果，特别是化疗、放疗期，具有明显的开胃作用。

2、肿瘤患者的营养

肿瘤属于慢性消耗性疾病，在肿瘤病人中营养不均衡、营养不良是常见的。因此，增进食欲、加强营养对肿瘤病人的康复十分重要。日常生活中要注意营养合理，食物尽量做到移样化，多吃高蛋白、多维生素、低动物脂肪、易消化的食物及新鲜水果、蔬菜，不吃陈旧变质或刺激性的东四，少吃薰、烤、腌泡、油炸、过咸的食品，主食粗细粮搭配，以保证营养平衡。富有营养的食品种类繁多，除大米、小麦、小米、大豆等外，鸡、羊、牛肉是

补气的食品，体虚的肿瘤病人可食用。鸭子、乌龟、鳖、鲫鱼、娼鱼是具有补益健脾的食品，海参、海蜇、鲍鱼、海带、荸荠、菱角能软坚散结，可以消“痞块”，木耳、猴头蘑、香菇、金针菇等多种食用磨菇都是有一定的抗癌作用。尤其是香菇的营养价值超过所有的蘑菇，含有7种人体所必需的氨基酸，含有钙、铜、铁、锰等徽量元素，还含有多种糖和酶，能提高和增强人体免疫力。酸、甜、苦、辣、咸五昧，每味都有它的特殊作用。酸能收敛，生津开胃；甜能补益脾胃；苦能泄下、燥湿，少量可开胃；辣也能开胃；咸能通下、软坚。食品基本上都是以上五味，或几味混合在一起，肿瘤康复期病人应选择有一定抗癌成分和有软坚散结作用的食品。蔬菜、瓜果、豆类等含有丰富的多种维生素和微量元素，有一定防癌和抗癌作用。如黄豆、卷心菜、大白菜均合有丰富的微量元素钼，西红柿、胡萝卜、空心菜、大枣含有丰富的维生素A、C和B民等，其中空心菜营养最好，它含有多种维生素，超过西红柿数倍。蒜苔、韭黄、菜花、包心菜除含有丰富的维生素外，还含有可增高芳基烃羟基化酶活性的靛基质，可抗御化学致癌物质的致癌作用。

三、注意事项

1、生物免疫治疗期间可以上班吗？

通常说来，化疗期间是不能上班的，但可根据身体情况做适当的锻炼，如：散步、打太极拳等，也可以看看报纸、听听音乐。

2、生物免疫治疗可以用其它药物吗？

一般建议是把你服用的药物提供给医生看，包括泻药，感冒药片，止痛药和维生素。医生将会告诉你在开始治疗之前是否停止服用这些药物。开始生物免疫治疗后，服用任何新药或停用已在服用的药物必须让你的医生检查过。

四、免疫功能和肿瘤的关系

1、免疫功能降低是发生肿瘤最关键内因

肿瘤细胞是正常机体细胞在各种内外因致癌因素作用下发生恶变产生的，任何引起机体生存外环境恶化的因素都可以做为外因诱发体内产生瘤细胞。随着工业的高度发展人类生存环境日趋恶化，实际上任何人都无法摆脱致癌外因条件的作用，机体随时都有癌细胞产生，正常机体每天都有3000-6000个癌细胞存在。人体免疫功能对癌细胞能够及时识别和消灭作用。

正常的免疫功能能够消灭机体内106以下癌细胞。因此只要机体保持正常免疫功能状态，即使每天有3000—6000个癌细胞产生也不会发生发展成肿瘤。大部份肿瘤细胞被免疫功能及时发现、消灭。少部份变成G0期肿瘤细胞，G0期肿瘤细胞能够逃避免疫功能监视和攻击而长期在体内存在。实际上健康人体内存在多少不等癌细胞，这些癌细胞都是以G0期状态长期存在。G0期肿瘤细胞在一定条件下可随时活化进入分裂期，被免疫功能识别攻击消灭。只有人体免疫功能下降的条件下，G0期肿瘤细胞才有可能发展成肿瘤。

2、机体免疫功能状况决定肿瘤的发展速度

人体内癌细胞只有在人体内免疫功能降低和其所在局部环境适合生存的条件下才能分裂发展成肿瘤。其肿瘤发展的速度又取决于免疫功能状况。由一个癌细胞发展成原位癌一般需要2—10年时间。这时间长短差异主要取决于病人机体免疫功能的好坏。肿瘤细胞发展形成肿瘤开始就向周围浸润性生长和进入淋巴、血液转移。转移癌细胞是否能够发展形成转移灶也取决于机体的免疫功能好坏和转移局部环境条件好坏。早期病人免疫功能比较好转移的肿瘤细胞大部分分被消灭，少部分肿瘤细胞以G0期状态存在，不形成转移灶。只有病人免疫功能极度低下情况下癌细胞的增殖才能形成转移灶。一般在临床上先发现原发灶，转移灶在治疗后才出现。极少数病人首先发现转移灶，很难发现原发病灶，这种情况主要是转移肿瘤细胞生长环境利于生长。

肿瘤和机体免疫功能关系十分复杂。总起来可讲免疫功能降低导致机体肿瘤形成。肿瘤

进一步发展又反过来抑制机体的免疫功能。免疫功能降低，肿瘤的发展引起病人体内内环境平衡失调，并因此引起一系列并发症，最后因多器官功能衰竭死亡。临床上大多数肿瘤病人死亡的原因不是肿瘤本身引起的，而是因内环境紊乱，诱发的一系列并发症死亡。

3、病人机体免疫功能状况好坏直接影响治疗效果手术、放疗、化疗三种治疗方法可以清除肿瘤病灶，消灭一定数量转移瘤细胞和病灶残余癌细胞，对改变体内肿瘤发展势力大于免疫功能恶性循环状况有一定积极作用，但是这三种治疗方法不可能消灭干净全部分裂期癌细胞及大部份G0期癌细胞，剩余的细胞就要靠机体正常免疫功能去消灭。肿瘤痊愈的实质是自愈能力的恢复——如果病人经过手术、放疗、化疗后免疫力能够尽快恢复正常，具有比较好的癌细胞杀伤力（A TK），有一定的自愈能力，病人就会取得比较好的治疗效果。日本文献报导病人综合治疗后ATK指数>800，90%的病人都可治愈。肿瘤病人免疫功能比较差，手术、放疗，化疗对病人免疫功能都一定破坏作用，尤其化疗破坏作用更严重。综合治疗后效果好坏在很大程度上取决于病人还保留多少自愈能力。故肿瘤病人早、中、晚期区分，不仅是提示病情、病程早晚，也提示病人机体免疫功能好坏，更预测治疗效果如何。

五、免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用及地位

从上述免疫功能和肿瘤关系中可以看出：保护病人免疫功能在抑制肿瘤发生发展和提高治疗效果起到关键作用,生物免疫治疗将在肿瘤综合治疗中扮演前所未有的决定性角色。肿瘤治疗过程是一个长期的过程，一般需要5年的时间，也就是说肿瘤病人经过治疗后五年不复发才算临床治愈。在这五年的康复治疗过程中，我们将其分为三个阶段。第一阶段为肿瘤对抗期；第二阶段为肿瘤治疗的修复期；第三阶段为肿瘤治疗的康复期。生物免疫治疗在肿瘤治疗的三个时期作用的特点不同，分别有其独特的地位：

1、在肿瘤治疗的对抗期，生物免疫治疗是综合治疗的基础。

肿瘤治疗的对抗期一般是指病人确诊后入院开始到手术、放疗、化疗完成后半年左右这段时期。肿瘤综合治疗就是在对抗期内完成的。人体的免疫功能可以消灭106以下的癌细胞。由癌细胞形成原位癌细胞数已到109，临床上诊断出的癌症病人其体内癌细胞数已远远超出109。这种情况下仅仅靠免疫治疗是不可能治愈病人的，必须借助手术、放疗、化疗等方法才能消除肿瘤块及浸润和转移病灶。癌症病人免疫功能都比较低，抵抗力机体基础差，并随着疾病的进展病人抗病例基础愈来愈差。所谓早中晚期病人某种意义上讲预示病人免疫力抗病基础状况。在这种条件下，不恰当地对病人进行手术、化疗、放疗等治疗，尽管能够祛除癌体、杀灭部份转移的癌细胞。但是这三种传统治疗方法都是除邪伤本的方法。其治疗的副作用使病人免疫力低下，甚至处于衰竭状况，病人常出现下列情况：病人痛苦增加，生活质量更差；肿瘤迅速复发、转移、扩散；加速病人的死亡。

此时病人进行比较好的免疫治疗不但可以有效地克服手术，放疗、化疗副作用，减少病人痛苦，使综合治疗顺利完成。更重要的是免疫治疗可使病人得到比较好的保护和恢复，病人在综合治疗后有比较好的自愈能力为治愈疾病打下良好的基础。对抗期生物免疫治疗进行得愈早愈好，对于每一个入院治疗病人无论早、中、晚期病人，先进行免疫治疗、然后根据病人情况恰当进行手术、放疗、化疗。这样一般都会取得比较好的治疗效果。

2、肿瘤治疗的修复期，生物免疫治疗是预防肿瘤复发唯一有效的治疗方法。

我们把病人经过医院综合治疗出院后的三年时间定为肿瘤治疗的修复期。这一时期是决定病人治疗效果的关键时期，60—70%复发的病人都是在这几年发生。这是因为病人经过对抗期手术、放疗、化疗一系列创伤性治疗期免疫力更加低下甚至处于衰竭状态，同时病人体内还存有许多化疗，放疗不能杀灭的G0期癌细胞，这种细胞此时被激活分裂形成新的病灶。

再者被手术，放疗，化疗破坏的人体正常细胞修复过程中，在病人免疫功能低下，P53基因突变的条件下又可产生新的癌细胞（二次致癌）。

因此迅速提高病人的免疫力，修复突变的抗癌基因，才能有效地预防癌症的复发。只有生物免疫治疗才能达到此目的，除此之外其他任何治疗措施都是有害无益的。

目前国内病人大部分病人家属及相当一部分专职治疗肿瘤医生，没有认识到修复期生物免疫治疗的重要性，他们认为经过手术、化疗、放疗等方法治疗过的病人，治疗就算结束，忽略修复期的进一步治疗和观察导致了相当一部分完全可以治愈的病人在修复期复发恶化死亡。

因此修复期有效的，正规的，足量的生物免疫治疗是预防复发唯一有效的方法。

3、肿瘤治疗的康复期，生物治疗是病菌维持正常免疫水平，疾病治愈的保障。

肿瘤治疗修复期以后的两年时间，我们称之为肿瘤治疗的康复期，这个时期病人免疫功能已经恢复正常，在对抗期治疗中被破坏的的正常细胞大部分得到修复，少数无法修复的细胞也凋亡。

大多数G0期肿瘤细胞激活后被人体免疫功能消灭。病人已度过了肿瘤复发的高危期。但是这时病人体内仍残存少数G0期细胞，如果病人免疫力低下或者P53基因突变的情况下，这少数G0期细胞仍然是疾病复发的根源。

因此病人康复期定期进行生物免疫治疗，是病人免疫功能保持正常或较高水平，取得肿瘤的最终治愈。