Toll样受体与皮肤病
万方数据
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Toll样受体信号通路的研究进展
Ｔｏｌｌ样受体信号通路的研究进展 摘要Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)是近年来发现的一类模式识别受体，通过识别病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern,PAMP)激活天然免疫。而髓样分化因子(myeloid differentiation factor 88，MyD88)是TLR信号通路中的一个关键接头分子，在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。本文对Toll样受体、髓样分化因子88的分子结构和基本功能，及Toll样受体的信号传导通路进行了综述。 关键词Toll样受体；髓样分化因子88；信号通路；负调控机制 免疫系统识别“非我”和“自我”的过程是依赖于不同的受体来完成的,作为先天性免疫系统的重要组成部分及连接获得性免疫与先天性免疫的“桥梁”, TLRs 是生物的一种模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR),它主要通过识别病原相关分子模式PAMPs来启动免疫反应。而MyD88是Toll受体信号通路中的一个关键接头分子，是第一个被鉴定的含TIR结构域的接头蛋白分子，在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。 1TLR的结构与基本功能 Toll样受体一词来自对果蝇的研究,是决定果蝇背腹分化的基因所编码的一种跨膜受体蛋白,同时还参与果蝇的免疫反应,具有介导抗真菌感染信号转导的功能[1]。后来在哺乳动物也发现有与Toll受体同源的受体分子，统称为称为Toll 样受体TLRs。 TLRs是广泛分布在免疫细胞尤其非特异免疫细胞以及某些体细胞表面的一类模式识别受体，它们可以直接识别结合某些病原体或其产物所共有的高度保守的特定分子结构，即病原相关分子模式。迄今为止,已经发现哺乳动物至少有13种toll样受体,其中人的toll样受体鉴定出11种(TLR1-TLR11) [2]。TLRs识别的配基各不相同，其中TLR1-TLR5的结构已被确定,但只有TLR2与TLR4的功能被部分揭示。TLR4主要介导G-菌感染后LPS的信号转导,而TLR2主要介导G+感染后脂蛋白、脂多肽等的信号转导。它们都最终导致该转录因子的转位与相应免疫基因的活化而转录,释放前炎症因子及辅助刺激分子起到调节炎症反应的作用,从而提示TLRs可能在先天性免疫系统中起重要作用[3-4]。 TLRs家族成员具有相似的结构特征。它们均为Ⅰ型跨膜受体,由胞外区、跨膜区和胞内区3个功能区组成。胞外区序列差异大,是与配体结合的特异部位,主要包括十几至二十几个串联的富亮氨酸重复基序(leucine-rich repeats, LRRs),LRR
TOLL样受体
TLR结构：TOLL样受体（TLR）为I型跨膜蛋白，其胞外段为富含亮氨酸重复序列，参与配体识别;胞内段含有保守的TIR (TOLL样/IL一IR)结构域，招募衔接分子如MYD88、TIRAP、TRIF、TRAM｛1｝进行信号转导。 TLR识别配体：TLR是结合病原微生物成分的受体，其配体包括合成的激动药、微生物产物、内源性配体｛1｝其所识别的病原微生物成分包括脂多糖(lipoPolysaeeharide，LpS)、革兰氏阳性细菌的肤聚糖(peptidoglyean，pGN)、脂磷壁酸(liPoteiehoieaeid，LTA)、脂阿拉伯甘露聚糖(11-poarabinomannan，LAM)等。 TLR分类：在人类已发现10种TLR(TLRI一TLmo)，表达于参与天然免疫的细胞上，不同的TLR在不同细胞表面有不同的表达，其所识别的配体亦不同。髓系DC表达TOLL 样受体1-6、8，而浆系DC表达TOLL样受体7、9。与DC成熟关系密切的是TLR2、TLR4。其中TLR2识别脂蛋白类，肽多糖类如革兰氏阳性细菌的肤聚糖(peptidoglyean，pGN)、脂磷壁酸(liPoteiehoieaeid，LTA)。而TLR4识别LPS、OK432等。 TLR与DC成熟的关系：｛2｝｛5｝
TLR信号转导机制：｛3｝
TLR受体激动药在肿瘤微环境下的免疫调节作用：｛1｝ TLR基因定位：｛4｝ 特异性引物序列： TLR2(forward GCAAACGCTGTTCTGCTCAG) (reverse AG GCGTCTCCCTCTA TTGTA TT) TLR4 (forward ATGGCATGGCTTACACCACC) (reverse GA GGCCAA TTTTGTCTCCACA)
Toll样受体信号通路图
Toll样受体信号通路图 TLR家族成员(TLR3除外)诱导的炎症反应都经过一条经典的信号通路(图1)，该通路起始于TLRs的一段胞内保守序列—Toll/IL-1受体同源区(Toll/IL-1receptorhomologousregion，TIR)．TIR可激活胞内的信号介质—白介素1受体相关蛋白激酶(IL-1Rassociatedkinase，IRAK)IRAK-1和IRAK-4、肿瘤坏死因子受体相关因子6(TNFR-associatedfactor6,TRAF-6)、促分裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase，MAPK)和IκB激酶(IκBkinase，IκK)，进而激活核因子κB(nuclearfactorκB，NF-κB)，诱导炎症因子的表达。 Toll-liker Receptor Signaling 本信号转导涉及的信号分子主要包括： CD14，MD-2，TRAM，TRIF，TIRAP，MyD88，TLR1，TLR2，TLR3，TLR4，TLR5，TLR6，TLR7，TLR8，TLR9，IRAK-1，IRAK-2，IRAK-4，IRAK-M，TRAF6，TRIAD3A，ST2L，SOCS1，RIG-I，FADD，TOLLIP，RIP1，A20，UEV1A，Ubc13，ECSIT，MEKK-1，TAK1，
TBK1，MKK3/6，p38，TAB1/2，MKK4/7，JNK，IKKα，IKKβ，IKKγ，IKKε，NEMO，IκBα，NF-κB，p65/RelA，Casp-8，IRF-3，IRF-7，MA VS等
细胞受体及重要的细胞信号转导途径
细胞受体类型、特点 及重要的细胞信号转导途径 学院：动物科学技术学院 专业：动物遗传育种与繁殖 姓名：李波
学号：2015050509
目录 1、细胞受体类型及特点 (4) 1.1离子通道型受体 (4) 1.2 G蛋白耦联型受体 (4) 1.3 酶耦联型受体 (5) 2、重要的细胞信号转导途径 (5) 2.1细胞内受体介导的信号传递 (5) 2.2 G蛋白偶联受体介导的信号转导 (6) 2.2.1激活离子通道的G蛋白偶联受体所介导的信号通路 (7) 2.2.2激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体 (7) 2.2.3 激活磷脂酶C、以lP3和DAG作为双信使 G蛋白偶联受体介导的信号通 路 (8) 2.2 酶联受体介导的信号转导 (9) 2.2.1 受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路 (10) 2.2.2 P13K-PKB(Akt)信号通路 (10) 2.2.3 TGF-p—Smad信号通 (11) 2.2.4 JAK—STAT信号通路 (12)
1、细胞受体类型及特点 受体(receptor)是一种能够识别和选择性结合某种配体(信号分子)的大分子物质，多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配体结合的区域和产生效应的区域，当受体与配体结合后，构象改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应。受体与配体问的作用具有3个主要特征：①特异性；②饱和性；③高度的亲和力。 根据靶细胞上受体存在的部位，可将受体分为细胞内受体(intracellular receptor)和细胞表面受体(cell surface receptor)。细胞内受体介导亲脂性信号分子的信息传递，如胞内的甾体类激素受体。细胞表面受体介导亲水性信号分子的信息传递，膜表面受体主要有三类：①离子通道型受体(ion—channel—linked receptor)；②G蛋白耦联型受体(G—protein —linked receptor)；③酶耦联的受体(enzyme—linked recep—tor)。第一类存在于可兴奋细胞。后两类存在于大多数细胞，在信号转导的早期表现为激酶级联事件，即为一系列蛋白质的逐级磷酸化，借此使信号逐级传送和放大。 1.1离子通道型受体 离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，即配体门通道(1igand—gated channel)，主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的构象，导致离子通道的开启或关闭，改变质膜的离子通透性，在瞬间将胞外化学信号转换为电信号，继而改变突触后细胞的兴奋性。如：乙酰胆碱受体以三种构象存在，两分子乙酰胆碱的结合可以使之处于通道开放构象，但该受体处于通道开放构象状态的时限仍十分短暂，在几十毫微秒内又回到关闭状态。然后乙酰胆碱与之解离，受体则恢复到初始状态，做好重新接受配体的准备。离子通道型受体分为阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体，和阴离子通道。 1.2 G蛋白耦联型受体 三聚体GTP结合调节蛋白(trimeric GTP—binding regulatory protein)简称G蛋白，位于质膜胞质侧，由a、p、-／三个亚基组成，a和7亚基通过共价结合的脂肪酸链尾结合在膜上，G蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用，当a亚基与GDP结合时处于关闭状态，与GTP结合时处于开启状态，“亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的ATP 水解，恢复无活性的三聚体状态，其GTP酶的活性能被RGS(regulator of G protein signaling)增强。RGS也属于GAP(GTPase activating protein)。 G蛋白耦联型受体为7次跨膜蛋白(图10—6)，受体胞外结构域识别胞外信号分子并与之结合，胞内结构域与G蛋白耦联。通过与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内
TOLL样受体7(TLR7)增殖分化信号通路论文
TOLL样受体7（TLR7）增殖分化信号通路论文 【提示】本文仅提供摘要、关键词、篇名、目录等题录内容。为中国学术资源库知识代理，不涉版权。作者如有疑义，请联系版权单位或学校。 【摘要】目的探讨TLR7的激活对HaCaT细胞增殖与分化的影响及其可能的机制。方法培养HaCaT细胞，以不同剂量的TLR7配体Gardiquimod经不同的时间体外刺激HaCaT细胞，MTT及流式细胞术分析TLR7的激活对HaCaT细胞增殖的影响。以不同剂量的TLR7配体Gardiquimod经不同的时间体外刺激HaCaT细胞，加入氯化钙诱导HaCaT细胞分化，Western-Blot分析HaCaT细胞的分化Markers（颗粒层：Keratin1，基底层：Keratin5和棘层：Involucrin）并以此分析TLR7的激活对氯化钙诱导HaCaT细胞分化的影响。 Western-blotting分析TLR7在HaCaT细胞中激活的信号通路 PI3K-AKT和RAS-MAPK等。在TLR7配体Gardiquimod处理HaCaT细胞前1h，分别加入特异性阻断剂(PD98059及LY2940002)阻断TLR7配体Gardiquimod激活的相关信号通路，然后分析阻断剂对TLR7配体Gardiquimod调控HaCaT细胞增殖及分化影响，从而探讨PI3K-AKT 和RAS-MAPK信号通路在TLR7配体Gardiquimod对HaCaT细胞增殖及分化调控中的作用。结果MTT及流式细胞分析结果显示：TLR7配体Gardiquimod促进HaCaT细胞增殖，且具有时间及剂量依赖性；TLR7配体Gardiquimod能够抑制氯化钙诱导的HaCaT细胞分化markers （Keratin1及Involucrin）的表达，存在时间效应及剂量效应；信号通路分析揭示TLR7配体Gardiquimod能够增加ERK1/2和MAPK的水平；阻断剂的研究发现TLR7配体Gardiquimod部分依赖PI3K-AKT
toll样受体信号通路
Toll 样受体(TLRs)是一个模式识别受体家族，它们在进化上高度保守，从线虫到哺乳 动物都存在TLRs，目前在哺乳动物中已发现 12 个成员[1]．TLRs 主要表达于抗原递 呈细胞及一些上皮细胞，为玉型跨膜蛋白，胞外区具有富含亮氨酸的重复序列，能够 特异识别病原微生物进化中保守的抗原分子———病原相关分子模式 (pathogen-associatedmolecular patterns, PAMPs)[2]．为了有效地抵抗入侵的病原体，机体需要对多种 PAMPs 产生适当的免疫应答，TLRs 可以通过识别 PAMPs 诱发抵抗病原体的免疫反应．而且 TLRs 也参与识别有害的内源性物质．TLRs 的激活可诱导很强的免疫反应，有利于机体抵抗病原体感染或组织损伤，但是过度的免疫反应也会带来不利影响，如产生内毒素休克、自身免疫性疾病等．为了保证 TLRs 介导正确的免疫应答，机体 存在精密的负调控机制，及时抑制 TLRs 信号，维持机体的免疫平衡[3]TLR 家族成员(TLR3 除外)诱导的炎症反应都经过一条经典的信号通路(图 1)，该通路起始于TLRs 的一段胞内保守序列———Toll/IL-1 受体同源区(Toll/IL-1 receptor homologous region，TIR)．TIR可激活胞内的信号介质———白介素 1 受体相关蛋白激酶 (IL-1R associated kinase， IRAK) IRAK-1 和IRAK-4、肿瘤坏死因子受体相关因子 6(TNFR-associated factor 6, TRAF-6)、促分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)和 I资B激酶 (I资B kinase， I资K )，进而激活核因子资 B(nuclear factor 资B，NF-资B)，诱导炎症因子的表达．TLRs 信号通路上的许多接头蛋白都具有 TIR结构域：髓系分化因子 88(myeloid differentiationfactor 88， MyD88)、MyD88- 接头蛋白相似物(MyD88-adaptor like，Mal)、含有 TIR 结构能诱导干扰 素茁的接头分子 (TIR domain-containingadaptor inducing interferon 茁，TRIF)、TRIF 相关接头分子(TRIF-related adaptor molecule，TRAM)和SARM (sterile 琢 and armadillo motif-containingprotein)[4]．它们参与 TLRs 所介导的信号转导，其中 MyD88 最重要，参与了除 TLR3 外所有 TLRs介导的信号转导．MyD88 首先通过 TIR 与 TLRs 相结合，接着募集下游信号分子 IRAK-4，IRAK-4 磷酸化激活IRAK-1，随后 活化 TRAF6．活化的 TRAF6 具有泛素连接酶(E3)的活性，能够结合泛素结合酶(E2)，进而泛素化降解 IKK-酌．这种泛素化降解可以活化TGF-茁激酶(TGF-茁 activated kinase 1， TAK1) 和TAK1 结合蛋白 (TAK1 binding protein， TAB1、TAB2、 TAB3)．活化的 TAK1 会催化 IKK-茁磷酸化，最终激活 NF-资B，促使炎症因子的表达．除了共同的 NF-资B 激活通路，不同的 TLRs 还存在着其特有的信号通路，一些TLRs 具有募集 Mal、TRAM 和 TRIF 的作用．不同的接头分子在信号传导中发挥的作 用不同[5]，TRIF 在脂多糖(LPS)激活的 TLR4 途径和 Poly(I∶C)激活的 TLR3 途径中都起到了重要的作用，而 TRAM 仅在 TLR4 的途径中发挥作用．TLRs 的激活是一把双刃剑，它可以通过刺激先天性免疫应答和提高获得性免疫反应来保护机体，但是它所引 起的持续性炎症反应也会对机体产生损伤，自身免疫、慢性炎症和感染性疾病都与它 有一定关系．例如LPS 持续刺激TLR4 就可以引起严重的败血病和感染性休克，此外，类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺心病、结肠炎、哮喘、心肌病、狼疮和动脉粥样硬化
toll样受体及其研究进展
Toll样受体、信号通路及其免疫的研究 Toll样受体最早是在研究果蝇胚胎发育过程中发现的，它不仅是果蝇胚胎发育过程中的必需蛋白，而且在免疫应答过程中具有重要作用[1]。Toll 样受体(TLRs)是一个模式识别受体家族，它们在进化上高度保守，从线虫到哺乳动物都存在TLRs，它能识别病原微生物进化中保守分子，如脂多糖(LPs)、肽聚糖、酵母多糖以及病原微生物的核酸等等．脂多糖受体TLR4是发现的第一个TLRs，至今在动物中已经发现15种TLRs(在人体已经发现11个成员，即TLRl～TLRl0和TLRl4，小鼠不表达TLR10，但发现了TLR11—13[2]，在鸡中发现了TLR15[3]。哺乳动物的TLRs同果蝇的TLRs一样，同属于I型跨膜蛋白，主要由3个功能区构成：胞外区、跨膜区和胞内区。胞外区具有富含亮氨酸的重复序列，能够特异识别病原微生物进化中保守的抗原分子——病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)[4]。为了有效地抵抗入侵的病原体，机体需要对多种PAMPs产生适当的免疫应答，TLRs可以通过识别PAMPs诱发抵抗病原体的免疫反应。而且TLRs也参与识别有害的内源性物质． 1. Toll样受体 1.1 Toll样受体的发现Toll是在昆虫中发现的一个受体蛋白，参与昆虫胚胎发育时背腹肌极性的建立。进一步研究发现，Toll胞内区与哺乳动物中自介素-1受体(IL-1R)的胞内区具有很高的同源性，下游的信号转导通路通过NF—kB样因子发挥作用。IL-1R是免疫相关分子，而且昆虫中抗微生物的多肽基因上游大多有NF—kB样因子结合位点，是否Toll蛋白也参与昆虫的天然免疫反应调控?研究证实Toll参与昆虫的抗真菌免疫．真菌感染时果蝇Toll 通路被激活，诱导大量的抗真菌肽Drosomycin，Toll的突变导致果蝇极易受到真菌的感染[1]。．哺乳动物存在Toll的同源分子，即TLRs。TLRs是一个受体家族。 1.2 TLRs分子特征TLRs为一类Ⅰ型跨膜蛋白，其细胞外区域存在由18～31个氨基酸组成的富含亮氨酸的重复单位（LRR motif)XLXXLXLXXL(X代表任何氨基酸，L为亮氨酸)每个LRR由24～29个氨基酸组成，为8折叠一环一a螺旋的结构。整个LRR结构域形成一个马蹄型的结构，参与识别各种病原体。它们的细胞外区域较长，在550～980氨基酸之间，而且同源性较差，如TLR2与TLR4细胞外区域的同源性只有24%。提示TLRs各个分子之间所结合的配体具有不同的结构、性质；但各个分子种属间的差异较小，如人和小鼠的TLR4胞外区有53％相同，而胞质区则高达83％，提示着它们是一组非常保守的分子，执行着相似的功能。TLRs的胞内区含有Toll/IL-1受体同源(Toll/IL-1 receptor homologous region, TIR), 其中包括3个保守盒(conserved boxes)，参与信号转导。TIR是一个保守结构，其中的23个氨基酸的位置是固定的，所形成的三个结构域分别为这些分子的标志区域和信号介导区域。具有TIR结构域[5]分子现在发现的共有31种，如MyD88、IL-1相关蛋白激酶(IRAK)、肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)等。 1.3 TLRs的配体（PAMP）及其特异性TLRs配体按来源可分为外源性和内源性配体。外源性配体主要来自病原微生物，是微生物进化过程中的保守成分，如细菌的脂多糖、胞壁酸、肽聚糖以及细菌和病毒的核酸等。内源性配体来自宿主细胞，如热休克蛋白、细胞外基质降解成分等等，内源性配体在机体应激或是组织损伤时释放[6，7]。TLR4识别G-菌的LPS；TLR2可识别G+菌、分枝杆菌及真菌的PAMP。TLR9识别细菌特殊序列胞嘧啶磷酸鸟（CpG-DNA）；TLR5 识别细菌鞭毛蛋白。 目前对TLR生物学作用研究的焦点集中在介导对LPS的反应，而LPS的生物活性成分是脂质A。3种天然对大剂量LPS耐受的小鼠C3H/HeJ、C57BL/10ScCr、C57BL/10ScN，
Toll样受体的结构及免疫功能探究
Toll样受体的结构及免疫功能探究 发表时间：2011-09-06T11:23:55.560Z 来源：《中国健康月刊（学术版）》2011年第7期供稿作者：何玉林刘小双叶狄 [导读] TLR是一类从线虫到哺乳动物序列高度保守的模式识别受体。 何玉林刘小双叶狄 基金项目：贵州省遵义医学院博士启动基金 (F-332号) 作者简介：何玉林（1969-），男，甘肃天水人，副教授，博士 【摘要】Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs)是天然免疫系统中特异的Ⅰ型跨膜受体及病原体模式识别受体，它通过识别病原体，能立即启动先天性免疫，并能通过信号传导启动获得性免疫，在急性炎症反应、细胞信号转导和细胞凋亡中起重要作用。目前已发现TLR家族共有13个受体，分布于各个器官脏器，针对不同的病原体发挥其识别作用。该文对TLRs的结构和分布、相应配体及免疫功能等方面作简要综述。 【关键词】Toll样受体（TLRs）；配体；天然免疫应答；免疫功能 【中图分类号】R441【文献标识码】A【文章编号】1005-0515(2011)07-0002-02 TLR是一类从线虫到哺乳动物序列高度保守的模式识别受体。最早的Toll基因是在研究果蝇背腹极性时发现的，因与果蝇的Toll分子高度同源而得名。后来的研究发现Toll在果蝇的天然免疫应答中扮演了重要角色。TLR通过识别外源性微生物，启动先天性免疫反应，清除侵入的病原微生物。同时活化的TLR也能激活T细胞，启动获得性免疫反应。 TLR在天然免疫方面的特殊意义及在沟通天然免疫和获得性免疫方面的桥梁作用，使生物学界和医学界对其投入了极大的热情。随后，人类和小鼠中先后克隆出多个Toll的同源蛋白，共同构成Toll受体家族。目前为止，已经鉴定了至少13种TLRs，其中TLR1TLR9是人类与老鼠共有，TLR似乎只在人类中有功能，而TLR11TLR13为小鼠所特有。 1TLRs的生物特点 1.1TLR的结构:TLRs属于Ⅰ型跨膜糖蛋白，是具有类似结构的跨膜型式识别受体（pattern recongnition receptors,PRR)，由胞外区、跨膜区和胞质区组成。胞外区是由1831个串联的富含亮氨酸的重复基序（leucine-rich repeat，LRR)形成的亮氨酸结构域，空间结构如马蹄形且高度保守，其中亮氨酸在三维空间的一侧排列形成疏水界面，该区为序列多变的Ig样结构域，与宿主对感染反应的特异性有关，其空间结构的细微变化就会影响TLR对病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP)的识别；跨膜区是富含半胱氨酸结构域，一般认为跨膜结构域决定了TLRs分子的亚细胞定位；胞质区和白介素受体-1受体（interleukin-1 receptor，IL-1R）家族的胞质区有高度的同源性，称为TIR（Toll/IL-1R)结构域，约200个氨基酸组成。 TLRs识别存在于各种病原体细胞表面分子，如酵母细胞壁的甘露糖以及细菌细胞壁的脂多糖、多肽糖及胞壁酸等各种成分，统称病原体相关的分子模式(PAMP). 1.2TLR的分布: 1.2.1细胞分布和亚细胞定位:TLRs是固有免疫细胞膜上的识别系统中重要组成部分，他们分布于各种组织的细胞膜上，分布十分广泛。如TLR1广泛表达于单核细胞、T和B淋巴细胞、树突状细胞（dendritic cell，DC)、多形核白细胞、NK细胞；TLR2/4/5主要分布于除T、B、NK细胞以外的免疫细胞；TLR3主要表达于未成熟的DC等。但TLR因其识别的PAMP性质不同人在细胞中有不同的分布区。 TLR1/2/4/6分布于细胞表面，并能聚集到接触微生物的吞噬体上；TLR3/7/8/9则定位在细胞内，尤其是内质网上，并用于识别核酸。 1.2.2组织分布:不同的TLR在各种组织中有不同程度的表达，其中在淋巴组织尤其是脾和外周血的白细胞中表达最强。TLR1广泛分布且表达明显，如卵巢、脾脏；TLR2在肺、心脏、脑和肌肉组织可测到TLR2mRNA的表达；TLR3主要表达于胎盘和胰腺；TLR4表达于胎盘组织等;TLR5表达与前列腺和外周血单核细胞；TLR6、TLR9广泛表达于多种细胞；TLR10主要表达于淋巴样组织和脾脏细胞。 2TLR的配体 虽然TLR家族具有相似的结构，但TLR通过识别相应的配体来激活免疫反应。不仅外来病原体的产物，而且宿主自身的某些物质也可以是不同的TLR的配体。配体包括脂多糖（LPS)、病毒蛋白F、透明质酸酶、硫酸肝素、纤维蛋白原、酵母多糖、白色念珠菌以及宿主来源的热休克蛋白60（HSP-60)、纤维连接蛋白等。TLR1能识别细菌的三酰脂肽；TLR2识别的配体包括G+细菌、分支杆菌、疏密螺旋体、酵母菌和支原体的某些成分，如脂蛋白、脂肽、脂磷壁酸、肽聚糖和酵母多糖等；TLR3构成同源二聚体或与TLR4形成异源二聚体，识别鞭毛蛋白，还可识别多聚肌苷胞苷（poly riboinosinic polyribocytidylic acid， poly I:C)；TLR4形成同源二聚体，识别LPS及牛型结核杆菌胞壁的骨架、链球菌来源的脂质酸；TLR5特异识别细菌的鞭毛蛋白，有选择的识别渗透过肠上皮的细菌，并引起反应；TLR6主要识别细菌的肽聚糖和脂肽；TLR7、TLR8均能识别单链RNA病毒；TLR9主要识别细菌中非甲基化的胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸（CpG DNA)；TLR11能识别来源于尿路细菌的配体。 除了同型二聚体表现出来的功能外，TLR的一些功能也来自于异型二聚体。 3TLR的免疫功能 美国免疫学家Janeway（2000年）首次提出固有免疫细胞识别模式理论，被科学家观察杂志列为2001年十大生物科学重要进展之一。固有免疫细胞膜上不表达特异性抗原受体，但他们具有模式识别受体（PRR),能直接识别并结合各种病原微生物表达的固有保守基序的分子，即PAMPS,其中TLRs是固有免疫细胞膜上最重要的模式识别受体。 天然免疫细胞借助PRR中TLR,识别各种病原微生物的相关分子模式（PAMPs）。因此，天然免疫细胞可以区分自身和非自身成分，识别PAMPs后的天然免疫细胞，迅速被活化，无需这些细胞再克隆分化增殖，此时巨噬细胞通过胞内氧依赖性杀菌系统和氧非依赖行杀菌系统，杀伤病原体。同时把一些具有免疫原性的小分子抗原肽，借助主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)提供各相应T细胞，启动获得性免疫应答，分泌多种细胞因子，参与免疫调节或杀伤肿瘤细胞等生物学功能。因此，把天然免疫和获得性免疫紧密联系起来。 尽管目前所发现的TLR家族成员种类有限，但同一细胞或不同细胞间TLRs各成员间的相互组合及不同协助蛋白共同作用，组织有效的天然免疫应答，对相对广泛的病原微生物进行特异性识别，引起一系列特异的天然免疫和获得性免疫反应，以对抗微生物感染乃至慢性炎
第二节_膜表面受体介导的信号转导
第二节膜表面受体介导的信号转导亲水性化学信号分子： * 有神经递质、蛋白激素、生长因子等 * 它们不能直接进入细胞 只能通过膜表面的特异受体，传递信号 使靶细胞产生效应 膜表面受体主要有三类（图8-7）： ①离子通道型受体（ion-channel-linked receptor） 存在于可兴奋细胞 ②G蛋白耦联型受体（G-protein-linked receptor） ③酶耦联的受体（enzyme-linked receptor） 后2类存在于大多数细胞 在信号转导的早期 表现为一系列蛋白质的逐级磷酸化 使信号逐级传送和放大。
图8-7 膜表面受体主要有3类 一、离子通道型受体 离子通道型受体（图8-8）： * 离子通道的受体 即，配体门通道（ligand-gated channel） * 主要存在于神经、肌肉等，可兴奋细胞其信号分子为神经递质 * 神经递质＋受体，而改变通道蛋白的构象
离子通道，开启or关闭 改变质膜的离子通透性 瞬间（1/1000秒），胞外化学信号→电信号 继而改变突触后细胞的兴奋性 * 位于细胞膜上的受体，一般4次跨膜 位于质网上的受体，一般6次跨膜 * 离子通道型受体分为 阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸、五羟色胺的受体阴离子通道，如甘氨酸＆γ－氨基丁酸的受体 * 如：乙酰胆碱受体（图8-9、10）以三种构象存在2分子乙酰胆碱的结合 使通道处于开放构象 但受体处于通道开放构象状态，时限十分短暂 在几十毫微秒，又回到关闭状态 然后，乙酰胆碱与受体解离 受体恢复到初始状态 做好重新接受配体的准备
图8-8 离子通道型受体 synaptic cleft：突触间隙 图8-9 乙酰胆碱受体结构模型
Toll样受体4信号转导研究进展(1)
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Toll样受体4信号转导研究进展 作者：李立斌， 朱红， 方强 作者单位：李立斌,朱红(浙江大学医学院附属第二医院ICU,浙江,杭州,310009)， 方强(浙江大学医学院附属第一医院ICU,浙江,杭州,310003) 刊名： 国外医学（生理、病理科学与临床分册） 英文刊名：FOREIGN MEDICAL SCIENCES(SECTION OF PATHOPHYSIOLOGY AND CLINICAL MEDICINE) 年，卷(期)：2005,25(2) 被引用次数：3次 参考文献(20条) 1.Poltorak A;He X;Smirnova I Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice:mutations in the Tlr gene[外文期刊] 1998(5396) 2.Muroi M;Ohnishi T;Tanamoto K Regions of the mouse CD14 molecule required for toll-like receptor 2-and 4-mediated activation of NF-kappa B[外文期刊] 2002(44) 3.VISINTIN A;Latz E;Monks BG Lysines 128 and 132 enable lipopolysaccharide binding to MD-2, leading to Toll-like receptor-4aggregation and signal transduction[外文期刊] 2003(48) 4.Akashi S;Saitoh S;Wakabayashi Y Lipopolysaccharide interaction with cell surface Toll-like receptor 4-MD-2: higher affinity than that with MD-2 or CD14[外文期刊] 2003(07) https://www.360docs.net/doc/802609667.html,ea MG;van Deuren M;Kullberg B J Does the shape of lipid A determine the interaction of LPS with Tool-like receptors?[外文期刊] 2002(3) 6.Triantafilou M;Brandenburg K;Kusumoto S Combinational clustering of receptors following stimulation by bacterial products determines LPS responses 2004 7.Wesche H;Henzel WJ;Shillinglaw W MyD88:an adaptor that recruits IRAK to the IL-1 receptor complex [外文期刊] 1997(06) 8.Horng T;Barton GM;Flavell RA The adaptor molecule TIRAP provides signaling specificity for Toll-like receptors[外文期刊] 2002(6913) 9.Horng T;Barton GM;Medzhitov R TIRAP: an adaptor molecule in the Toll signaling pathway[外文期刊] 2001(09) 10.Yamamoto M;Sato S;Hemmi H Essential role for TIRAP in activation of the signaling cascade shared by TLR2 and TLR4[外文期刊] 2002(6913) 11.Burns K;Clatworthy J;Martin L Tollip,a new component of the IL-1RI pathway,links IRAK to the IL-1 receptor 2000(04) 12.Jefferies CA;Doyle S;Brunner C Bruton's tyrosine kinase is a Toll/interleukin-1 receptor domain-binding protein that participates in nuclear factor kappa B activation by Toll-like receptor 4[外文期刊] 2003(28) 13.Yamamoto M;Sato S;Hemmi H Role of adaptor TRIF in the MyD88-independent Toll-like receptor signaling pathway[外文期刊] 2003(5633) 14.Oshiumi H;Sasai M;Shida K TICACM-2:a bridging adaptor recruiting to Toll-like receptor 4 TICAM-1 that induces interferon-beta[外文期刊] 2003(50) 15.Wietek C;Miggin SM;Jefferies CA Interferon regulatory factor-3-mediated activation of the
toll样受体
Toll样受体 Toll样受体(Toll-like receptors, TLR)是I型跨膜蛋白质，识别侵入体内的微生物进而激活免疫细胞的应答。被认为在先天性免疫系统中起关键作用。类Toll受体是模式识别受体（pattern recognition receptors，PRR）的一类，识别与宿主不同的病原体分子。这些分子被统称为病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP）。但是，也有一些例外情况。在脊椎动物（包括鱼类、两栖类、哺乳类、鸟类、爬虫类）以及无脊椎动物（如昆虫果蝇已被广泛研究）发现有类Toll受体。在细菌和植物以及更高的生物界中也发现有类Toll 受体。所以，类Toll受体是最古老最保守的免疫系统的组成部分。TLR 家族成员(TLR3 除外)诱导的炎症反应都经过一条经典的信号 通路(图1)，该通路起始于TLRs 的一段胞内保守序列—Toll/IL-1 受体同源区(Toll/IL-1receptor homologousregion，TIR)．TIR可激活胞内的信号介质—白介素1受体相关蛋白激酶(IL-1R associated kinase，IRAK) IRAK-1 和IRAK-4、肿瘤坏死因子受体相关因子 6(TNFR-associated factor 6, TRAF-6)、促分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)和IκB激酶(IκB kinase，IκK)，进而激活核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)，诱导炎 症因子的表达。 本信号转导涉及的信号分子主要包括： CD14，MD-2，TRAM，TRIF，TIRAP，MyD88，TLR1，TLR2，TLR3，TLR4，TLR5，TLR6，TLR7，TLR8，TLR9，IRAK-1，IRAK-2，
Toll样受体信号传导与炎症相关肿瘤的关系
《中国癌症杂志》2011年第21卷第6期 CHINA ONCOLOGY 2011 Vol.21 No.6 489 Toll样受体信号传导与炎症相关肿瘤的 关系 曾治民 何静 刘安文 南昌大学第二附属医院肿瘤科，江西 南昌 330006 ［摘要］ Toll样受体(toll-like receptors，TLRs)属先天性免疫的病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)识别受体，主要表达于天然免疫细胞，在机体抵抗外来病原微生物入侵中起关键作用。TLRs在多种恶性肿瘤细胞及组织中均有表达，大量研究认为TLRs对肿瘤的发生、发展有重要影响，特别是与炎症相关肿瘤，如肝癌、结肠癌、胃癌和宫颈癌等。TLRs可能通过促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡及免疫逃逸等机制参与炎症相关性肿瘤的发生、发展。 ［关键词］ Toll样受体； 信号传导； 炎症； 肿瘤 DOI：10.3969/j.issn.1007-3969.2011.06.014 中图分类号：R730.231 文献标志码：A 文章编号：1007-3639(2011)06-0489-06 The relationship between TLRs signaling and inflammation-related-cancers ZENG Zhi-min, HE Jing, LIU An-wen (The Oncology Department, the Second Affiliated Hospital, Nanchang University, Nanchang Jiangxi 330006, China) Correspondence to：LIU An-wen E-mail：awliu666@https://www.360docs.net/doc/802609667.html, ［Abstract ］ Toll-like receptors (TLRs) play a critical role in the innate immune system, acting as pathogen-recognition receptors against microorganisms. TLRs also express on a wide variety of cancer cells and tissues. Many evidences showed that TLRs have an effect on the tumorigenesis and progress, especially in ? ammation related cancers such as liver cancer, colorectal cancer, gastric cancer and cervical cancer and so on. This review focused on the relationship between the TLRs signaling and the developing of in ? ammation related cancers. ［Key words ］ Toll-like receptors; Signal conduct; In ? ammation; Neoplasm 通信作者：刘安文 E-mail:awliu666@https://www.360docs.net/doc/802609667.html, Toll样受体(toll-like receptors，TLRs)属于病原相关分子模式识别受体，在天然免疫及其继发的获得性免疫中起重要作用。TLRs通过激活核转录因子(nuclear factor-kappa B， NF-κB)进而调控多种重要的细胞因子、黏附分子和趋化因子的表达，在机体的免疫应答、炎症反应及组织修复等方面发挥重要的作用，其活化也参与细胞增殖和凋亡的过程。近来大量研究表明，TLRs与肿瘤密切相关，特别是与炎症相关肿瘤。本文就TLRs及其诱导的信号途径与炎症相关肿瘤的关系作一综述。1 TLRs概述 人类天然性免疫系统具有高度特异性，能正确地区分自我与异己。这种能力是通过发达的高度保守的识别受体家族来实现，其中TLRs 在宿主防卫病原微生物入侵中起到极为重要的 作用，并且其激活也参与了机体获得性免疫反应。目前在哺乳动物中共发现11种：TLR1～TLR11［1］。TLRs与白介素-1受体(interleukin-1 receptors，IL-1Rs)同属一个超家族成员，主要的区别是细胞外区域：TLRs胞外富含亮氨酸重复序列，辅助识别病原微生物及其产物。而IL-1Rs含有3个免疫球蛋白样功能区域。TLRs是Ⅰ型跨膜糖蛋白，胞质区与IL-1Rs胞质区结构相似，称TIR结构域。TLRs胞内结构域含3个高度保守区，在TLRs和信号转导衔接蛋白的启动中发挥作用。TLRs胞外富含亮氨酸区域是受体接受区域，不同的受体识别不同的配体。TLR2与TLR1、TLR6的二聚体识别细菌脂肽/蛋白或脂膜酸，不同的是TLR1/TLR2二聚体识别三酰基脂肽，而TLR2～TLR6识别二酰基脂肽；TLR4与MD2及共刺激分子CD14结合识别革兰氏阴性菌特有的内毒素成分脂多糖(LPS)；TLR3识别病
Toll样受体与细胞自噬
· 902 · 《生命的化学》２０１０年３０卷６期ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＯＦ ＬＩＦＥ ２０１０，３０（６） ● Ｍｉｎｉ Ｒｅｖｉｅｗ 文章编号： １０００－１３３６（２０１０）06－0902-03 Ｔｏｌｌ样受体与细胞自噬 熊励晶 童 煜 毛 萌 四川大学华西第二医院儿科，成都 ６１００４１ 摘要：Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ， ＴＬＲ）是存在于一线防御细胞上的一种识别病原体相关分子模式（ｐａｔｈｏｇｅｎ－ａｓｓｏ－ｃｉａｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｔｅｒｎ， ＰＡＭＰ）的受体，在免疫反应中发挥重要作用。自噬是一种进化过程中保留的细胞反应机制，不仅是细胞适应各种代谢压力的生存机制，还被认为参与了天然免疫和获得性免疫过程。本文将ＴＬＲ与自噬在免疫反应中的研究进展进行综述。关键词：Ｔｏｌｌ样受体；自噬；天然免疫中图分类号：Ｒ３９２．１２ 收稿日期：２０１０－０６－２５ 作者简介：熊励晶（１９８５－），女，硕士生，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｊｘｉｏｎｇ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ；童煜（１９７８－），女，博士，助理研究员，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｉｓｕ＿ｙｕ＠１６３．ｃｏｍ；毛萌（１９５６－），女，博士，教授，博士生导师，主任医师，通讯作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｄｆｆｍｍａｏ＠１２６．ｃｏｍ 病原微生物在和宿主相互作用的过程中保留了一些相对保守的结构，即病原体相关分子模式（ｐａｔｈｏｇｅｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｔｅｒｎ， ＰＡＭＰ），人体内的模式识别受体（ｐａｔｔｅｒｎ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ， ＰＲＲ）通过对ＰＡＭＰ的识别发现病原体的存在，触发不同的信号级联反应从而清除病原体、诱发获得性免疫。Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ， ＴＬＲ）家族即是体内一种重要的ＰＲＲ。自噬是维持细胞内容物质和量平衡的重要机制，是细胞面对生存压力的抵抗机制。近来发现自噬反应能够清除入侵细胞的病原微生物，在免疫反应中发挥作用。现将Ｔｏｌｌ样受体与细胞自噬在免疫反应中相关性研究进展进行综述。１． Ｔｏｌｌ样受体１．１ ＴＬＲ结构 ＴＬＲ是一种跨膜受体，由富含亮氨酸重复序列（ｌｅｕｃｉｎｅ－ｒｉｃｈ ｒｅｐｅａｔ， ＬＲＲ）的胞外区、富含半胱氨酸的跨膜区以及具有核心元件的胞内区组成。胞内区与白介素－１型受体胞内结构域具有高度同源性，故称Ｔｏｌｌ／白介素－１受体域（Ｔｏｌｌ／ＩＬ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｏｍａｉｎ， ＴＩＲ），确定了ＴＬＲ在细胞内的定位以及激活下游信号分子。ＴＩＲ结构域氨基酸序列和空间结构高度保守，使 其保持稳定的空间结构，并直接与下游的信号分子形成复合体参与信号转导［１］。１．２ ＴＬＲ的信号传递 ＴＬＲ通过结构各异的胞外结合域识别不同的ＰＡＭＰ后激活下游信号反应。根据募集配体分子的不同，总体分为ＭｙＤ８８依赖性和ＭｙＤ８８非依赖性两大途径依。 ＭｙＤ８８在ＴＬＲ信号传导中起重要作用，不仅可通过一系列信号转导激活核因子－κB （ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒｋａｐｐａ Ｂ， ＮＦ－κB ）使其转位进入核内调节相关基因的表达（图１），还可通过ｐ３８、ＪＮＫ 等丝裂原活化蛋白 图１ Ｔｏｌｌ样受体ＭｙＤ８８依赖途径［２］