胰腺癌诊疗进展
Hans Journal of Surgery外科, 2020, 9(2), 5-12
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Advances in Diagnosis and Treatment
of Pancreatic Cancer
Peng Yan, Song Tu, Jingming Shi
Department of General Surgery, Hexi University Affiliated Zhangye People’s Hospital, Zhangye Gansu
Received: Feb. 21st, 2020; accepted: Mar. 6th, 2020; published: Mar. 13th, 2020
Abstract
Pancreatic cancer is high degree of malignancy tumor, accounting for the 7th leading cause of death from malignant tumors. Because of its insidious onset, and it is generally in the middle and late stages when found, with a poor prognosis. Early detection and treatment are the key to im-prove the prognosis. This article reviews the advances in diagnosis and treatment of pancreatic cancer.
Keywords
Pancreatic Cancer, Diagnosis, Treatment, Advance
胰腺癌诊疗进展
闫鹏，屠松，石景明
河西学院附属张掖人民医院，普外二科，甘肃张掖
收稿日期：2020年2月21日；录用日期：2020年3月6日；发布日期：2020年3月13日
摘要
胰腺癌是恶性程度很高的肿瘤，占恶性肿瘤致死原因的第7位。其起病隐匿，发现时一般属于中晚期，预后较差。早发现及早治疗是提高预后的关键。本文对胰腺癌诊断及治疗方面的进展进行综述。
关键词
胰腺癌，诊断，治疗，进展
闫鹏等
Copyright ? 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc.
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1. 引言
胰腺癌是恶性肿瘤中死亡率较高的肿瘤，一般起病隐匿，患者发现时多已属于晚期，易出现肝脏等远处器官的转移，失去根治性手术的机会。GLOBOCAN2018的数据报道，在世界范围内，2018年预计胰腺癌新发患者458,918人，死亡患者432,242人。胰腺癌患者年龄标准化发病率北美洲男性为8.7/100,000，女性为6.5/100,000；东亚男性为7.0/100,000，女性为4.8/100,000。胰腺癌是肿瘤导致死亡原因的第7位
[1]。到目前为止，已经确定了一些胰腺癌的危险因素，如吸烟、肥胖、遗传、糖尿病、饮食、缺乏运动
等，但确切病因仍未充分阐明[2]。本文就胰腺癌的诊治最新进展做文献复习与综述。
2. 胰腺癌的诊断
2.1. 影像学检查及影像引导下穿刺
胰腺癌之所以死亡率高，与其早期检出率低有明显关系。为改善患者生存时间，早期诊断至关重要。
常用的诊断方法包括：计算机断层显像(computed tomography, CT)、核磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)、磁共振胆胰管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP)、超声内镜下细针抽吸(endoscopic ultrasound fine-needle aspiration, EUS-FNA)或者活检。CT在胰腺癌诊断中有重要价值，但MRCP能显示胰腺实质和胆胰管的形态变化，更有助于早期发现肿瘤。在CT和EUS不能完全诊断的特殊情况下，也可使用正电子发射断层扫描(positron emission tomography, PET)技术。胰腺成像新技术，包括双能、低管电压CT技术、迭代重建CT算法、功能性MRI方法和混合正电子发射断层扫描/磁共振成像技术等，这些技术有望在不久的将来得到广泛应用，并将在胰腺癌成像中显示出优异的性能[3]。
2.1.1. 双能和低管电压CT技术
CT在胰腺癌诊断和分期方面有一定的优势，但对于直径小于2 cm肿瘤的检测仍具有一定的困难[4]。
而双能或低管电压CT技术能改善胰腺癌和正常组织之间的对比噪声比，增加肿瘤的检出率[5]。用双能CT进行腹部检查时，由于病灶与背景对比度的改善，增强的病灶或血管在碘图上更加明显。碘图不仅有助于鉴别高密度、囊性病变或血肿与强化病灶，而且有助于明确肠缺血程度[6] [7] [8] [9]。材料特异性碘图像可将低衰减肿瘤与高衰减囊肿区分开来，有利于等衰减肿瘤(如胰腺肿块和腹膜疾病)的发现，从而为影像学引导治疗确定靶点。双能CT是一种创新的成像技术，可提高CT诊断效能[7]。低管电压CT技术增加了碘的X射线吸收，改善了正常胰腺实质和胰周血管的对比强化，最大限度地使典型的乏血供胰腺癌病灶强化[3][10]。双能CT和低管电压技术可以提高对胰腺小肿瘤或等衰减肿瘤的检出率[5][10]。
2.1.2. 迭代重建CT
最近发展起来一种基于迭代重建算法的CT降噪新方法，在降低图像噪声方面具有重要的作用，可用于高空间分辨率的胰腺CT成像，可提供高质量、1~2 mm的薄层CT图像[3]。Yamamura S等人[11]对18例局部进展期胰腺癌患者进行了CT检查，应用了低管电压和迭代重建技术，研究显示应用该技术可显著提高胰腺动态CT的图像质量。Yoshifumi Noda等人[12]前瞻性地评估了胰腺恶性肿瘤在80 KV (峰值)管电压设置和低碘剂量下CT的增强图像质量、辐射剂量和可检出性，结论提示低管电压与自适应统计迭代重建技术80 KV设置的胰腺CT和400 mg/kg碘的对比物负荷，有利于降低碘剂量，同时保持胰
闫鹏等腺恶性肿瘤的图像质量和可检出性。
2.1.
3. 功能性MRI
虽然MRI对局灶性病变具有良好的软组织对比优势，但是小的胰腺癌病灶可能缺乏经典的MRI影像学特征，常规MRI可能无法检测[3]。定时动态增强磁共振成像所获得的灌注参数有助于胰腺实性病变的鉴别诊断和预后判断。Jae Hyun Kim等人的研究显示定时动态增强MRI的相关灌注参数速率常数(K ep)、体积转移系数(K trans)、60秒内浓度曲线下的初始面积(iAUC)等在胰腺癌患者的肿瘤组织和癌旁组织中有显著的差异[13]。此类功能性的MRI方法有助于提高胰腺癌的检出率。
2.1.4. 混合正电子发射断层扫描/磁共振成像技术
正电子发射断层成像(PET)结合磁共振成像(MRI)是一种混合技术，近年来作为一种潜在的肿瘤成像工具引起了人们的兴趣[14]。该技术可以同时从MRI成像中获取功能/解剖信息和PET图像中的分子/代谢信息。PET/MRI应用广泛，在肿瘤领域可以描述肿瘤特征和分期。利用PET/MRI提供的解剖和功能信息，可以更好地了解特定的生物物理和代谢变化[15]。有研究者将PET/MRI成像用于评估局部晚期胰腺癌患者的分期，以及评估接受新辅助化学或放射治疗的胰腺癌患者治疗前后的肿瘤变化[3]。相较于普通CT及MRI可以了解到肿瘤的代谢变化。
2.1.5. 超声内镜引导下细针活检术(Endoscopic Ultrasound-Guided Fine Needle Biopsy, EUS-FNB)
超声内镜下细针穿刺活检技术(EUS-FNB)是一项较新的技术，对操作者有较高的要求。Ji Young Bang 等人[16]研究了EUS-FNB和超声内镜下细针抽吸术(EUS-FNA)对实体肿瘤诊断率的差异。3020例患者在超声引导下进行了实体瘤(胰腺肿块71.3%，其他部位肿块28.7%)病灶取样，FNA为68.9%，FNB为31.1%。与FNA相比，FNB的诊断率显著高于FNA (92.3%和71.1%，p < 0.001)。在胰腺(p < 0.001)和非胰腺病变(p < 0.001)中观察到FNB亦优于FNA。相较于上述影像学检查，此类穿刺活检为有创检查，一般患者先进行无创检查若疗效不佳再进行穿刺活检。
2.2. 分子标记物检测
糖类抗原CA19-9是检测胰腺癌最常用的肿瘤标记物。一项Meta分析[17]共纳入符合纳入标准的21项研究共3497名病例，结果显示CA19-9检测胰腺癌的敏感性为75.4% (95% CI: 73.4%~77.4%)；特异性为77.6% (95% CI: 75.4%~79.7%)。但胃肠道肿瘤、胆道梗阻、慢性胰腺炎等疾病也会出现CA19-9升高。分子标记物作为无创检查的手段之一，有很好的临床应用前景，但目前大多仍处于基础研究阶段，临床主要依靠影像学检查确诊，且单一的分子标记物诊断效能较低，需要联合多种分子标记物检测试剂盒有望提高其诊断效能。
2.2.1. 循环micro-RNAs检测
MicroRNAs属于一个小的、非编码的RNA家族，其在转录后水平上调节基因表达，主要抑制基因和蛋白质的表达，在包括细胞凋亡、细胞增殖和分化等在内的各种发育、代谢和细胞过程中起着至关重要的作用[18] [19]。目前循环microRNAs检测在多种肿瘤的早期诊断和预后中都有应用。XUEFEI TIAN 等人[20]对17例胰腺癌转移并吉西他滨耐药的患者在拉帕替尼加卡培他滨治疗过程中检测了循环microRNAs。分析与EGFR1和HER2信号通路相关的miRNAs (miR-21、miR-210、miR-221和miR-7)表达谱，并对其表达进行了比较。结果显示在拉帕替尼和卡培他滨治疗开始后3周，血中miR-221水平的升高可能预示着胰腺癌患者治疗失败以及临床获益率低。
2.2.2. 循环肿瘤细胞(Circulating Tumor Cells, CTCs)检测
循环肿瘤细胞(CTCs)是从实体肿瘤中脱落的罕见细胞，在大多数癌症患者的血液中数量极低[21]。它
闫鹏等
是原发肿瘤和继发肿瘤之间的桥梁，是肿瘤转移和自我种植的种子[22]。CTCs检测是液体活检中的重要部分，也是目前肿瘤诊断与评估疗效的很有价值的方法。KATARINA KOLOSTOVA等人[23]报道了两例分别怀疑肺癌和胰腺癌的患者，前者CT发现左肺上叶60 × 4.0 mm占位，反复支气管镜检查和痰培养均未发现恶性细胞；后者有2个月的消化道不适症状，CT发现直径约180 mm胰头占位，经内镜活检未发现任何癌细胞。取两者的外周血进行分离，最终从患者血液中分离出循环肿瘤细胞(CTCS)，使患者得到了确诊。
2.2.
3. 甲基化DNA检测
DNA甲基化是一种通过控制DNA序列的获取而参与调控基因表达的化学修饰。在哺乳动物中，DNA 甲基化参与控制遗传密码的表达，DNA甲基化异常与多种疾病的发生发展有关，包括肿瘤[24]。Joo Mi Yi 等人[25]使用一种全基因组的转录方法鉴定胰腺癌细胞株中新的肿瘤特异性DNA甲基化改变，发现了两个新基因BNC1和ADAMTS1，它们在胰腺癌中表现出高频率甲基化。使用纳米颗粒使甲基化技术在42例胰腺癌患者血清中检测到了这种DNA甲基化的改变。最终发现BNC1和ADAMTS1的启动子DNA甲基化是检测早期胰腺癌的潜在生物标志物。因此检测血清循环DNA中这些基因的启动子甲基化状态是早期发现胰腺癌的一种很有前途的方法。
2.2.4. 外泌体检测
外泌体是双层脂质包裹的细胞外小泡，含有蛋白质和核酸。它们由所有细胞分泌并在血液中循环。
目前还缺乏对循环中癌细胞衍生的外泌体的特异性检测和分离方法。Sonia A. Melo等人[26]通过质谱分析鉴定了一种细胞表面蛋白多糖-1 (GPC1)，它富集于癌细胞衍生的外泌体中，并且在胰腺癌患者的血清中检测出的GPC1 (+)循环外泌体具有绝对的特异性和敏感性，能将正常人和良性胰腺疾病患者与早期和晚期胰腺癌患者区别开来。他们认为GPC1(+)循环外泌体可作为一种潜在的无创诊断和筛查工具，用于检测早期胰腺癌。
3. 胰腺癌的治疗进展
3.1. 手术
手术仍然是胰腺癌根治性治疗的主要手段。随着腹腔镜技术及机器人手术的进步和临床应用日趋广泛，目前腹腔镜下或机器人辅助腹腔镜下胰十二指肠切除术、胰体尾切除术等手术正在逐步开展。与传统的开放手术相比，其具有恢复时间快、住院时间短等优势，但花费较高[27]。当然，胰腺癌可切除状态的评估、是否R0切除、切缘状态、血管侵犯程度、是否血管置换、邻近器官切除、消化道重建、是否扩大根治以及术者的外科手术操作水平等因素均可能对患者的预后有影响。近来，随着手术辅助技术的提高，尤其术中超声、术中冰冻切片、术中荧光肿瘤染色等方法的应用对于提高手术根治率起到了一定的作用。
3.1.1. 术中超声检查
腹腔镜或开放手术过程中使用超声检查可以确定肿瘤的边界、评估可切除性以及鉴别可能的转移灶
[28]。C. de Werra等人[29]报道34例胰头癌患者在腹腔镜或开腹手术中使用了超声检查，22例术中检查
与术前CT或MRI的结果不完全符合，仅有12例患者能进行胰十二指肠切除术。术中超声能弥补术前CT或MRI对病灶界限、周围组织侵犯程度、微小转移灶、淋巴结转移、可否切除等病情评估的不足。
3.1.2. 术中冰冻切片
术中冰冻组织切片是一种能够快速明确病理诊断的方法，而且能够提示手术切缘情况[28]。一项研究
闫鹏等
[30]表明冰冻切片对组织学诊断的敏感性为80%，特异性为100%，阳性预测值为100%，阴性预测值为50%，总准确率为83%。术中冰冻切片分析确定最终切缘状态的敏感性为33%，特异性为100%，阳性预测值为100%，阴性预测值为97%，总准确率为97%。冰冻切片分析无假阳性结果。所以术中冰冻切片也是胰腺癌手术中提高疗效的必要手段。
3.1.3. 荧光染色
荧光引导手术已成为一种新的术中辅助外科医生可视化肿瘤、前哨淋巴结等的手术方式[28]。原理是用近红外光照射荧光染料标记过的肿瘤或淋巴结组织后能够显示荧光，进而将其与正常组织区分开来。目前只有吲哚青绿和亚甲基蓝这两种非特异性的近红外荧光染料获得批准用于临床，主要用于前哨淋巴结定位、胆管成像和输尿管显影等[31]。Shuya Yano等学者[32]认为精确的荧光引导手术治疗胰腺癌会大大改善患者的预后。他们将人类胰腺癌移植到NOD/SCID小鼠皮下，生长一段时间后再将其植入转基因RFP裸鼠胰腺体尾部建立人源化胰腺肿瘤动物荧光模型。用不同的荧光物质标记肿瘤细胞和基质细胞，在手术中用荧光显微镜成像，可以确定肿瘤的切除范围和切缘，取得了较好的手术效果。
3.2. 化疗
目前胰腺癌的一线化疗方案包括FOLFIRINOX、吉西他滨联合紫杉醇、吉西他滨联合替吉奥、吉西他滨或替吉奥单药等。虽然化疗对改善预后有一定的作用，但治疗效果仍不尽人意。Tetsuhito Muranaka 等人[33]的一项不可切除胰腺癌化疗效果研究将FOLFIRINOX (奥沙利铂联合伊立替康及氟尿嘧啶)方案和GnP (吉西他滨联合紫杉醇)方案进行了对比，纳入患者38例，FOLFIRINOX方案化疗组(16例)缓解率为6.3%，GnP化疗组(22例)缓解率为40.9%；中位无进展时间FOLFIRINOX组3.7月(95% CI, 3.0~4.5)，GnP组6.5月(95% CI, 6.2~6.9)，两组有统计学差异(P = 0.031)。
3.3. 放疗
3.3.1. 放射性粒子植入
一项近年的进展期胰腺癌碘125粒子植入近距离放疗后患者生存率的meta分析中，共纳入23项研究(824名患者的数据)，结果显示碘125粒子植入近距离放疗后胰腺癌患者的生存期为9个月，而碘125粒子植入近距离放疗联合其他治疗方法患者的生存率约为12个月[34]。放射性粒子植入联合化疗或其他治疗方法对延长进展期胰腺癌患者的生存率有一定的作用。
3.3.2. 体外放疗及放化疗联合
体外放疗包括立体定向放疗、调强放疗等，一般要在术前或者术后联合化疗。一项研究对24例不可切除或R1切除的胰腺癌患者进行了同步放化疗，放疗中位剂量为60 Gy，化疗用吉西他滨单药(每周50 mg/m2)，2年生存率为39%，3年生存率为8.6%；2年无病生存率为32.5%，3年无病生存率为12.2% [35]。Ningyi Ma等人[36]的一项胰腺癌术后同步放化疗研究中，61例胰腺癌患者术后进行了辅助放疗，其中术后同步放化疗55例，单纯放疗6例。结果显示中位总生存率和疾病无进展生存率分别为27.4个月和16.7个月。同步放化疗和区域动脉灌注化疗是胰腺癌患者术后总生存率的独立的预测因子。
3.4. 分子靶向治疗
研究证实胰腺癌的发生发展与许多基因的突变有关，最常见的是KRAS、CDK2NA、TP53、DPC4/SMAD4等基因突变，突变频率分别为90%、90%、75%~90%、50% [37]。另外Wnt、Notch、Hedgehog、TGF-β、RAS、EGFR、PI3K/Akt/mTOR等信号通路的异常也与胰腺癌的发生发展密切相关，这些通路有可能成为精准治疗的靶点[38]。厄洛替尼是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，主要用于一线联合
闫鹏等
吉西他滨治疗无法切除的胰腺癌。日本的一项厄洛替尼联合吉西他滨治疗胰腺癌的研究，纳入研究901例患者，观察了843例患者的安全性和841例患者的有效性，83.5%的患者有不良反应，52例(6.2%)患者出现间质性肺病，2例(0.2%)死亡。28周累积总生存率(overall survival, OS)为68.2%，中位无进展生存率(progression-free survival, PFS)为92天(95% CI, 86~101)。因此厄洛替尼联合吉西他滨治疗胰腺癌具有良好的安全性和有效性[39]。
3.5. 局部治疗
胰腺癌的局部治疗包括微波消融、高强度聚焦超声消融、射频消融、氩氦刀、不可逆电穿孔等。对于不可切除晚期胰腺癌，局部消融治疗可以控制肿瘤进展，缓解患者症状。Vogl TJ等人[40]报道了在CT 引导下经皮穿刺微波治疗20例胰腺癌患者，17例恶性肿瘤病灶位于胰头(77.3%)，5例位于胰尾(22.7%)。
平均肿瘤直径为30 ± 6 mm。技术成功率和有效率均为100%，无重大并发症发生。H.M. Strunk等人[41]采用高强度聚焦超声治疗局部晚期胰腺癌及肿瘤相关疼痛症状患者15例(UICC III期6例，UICC IV期9例)。13例同时行标准化疗。消融后增强扫描显示肿瘤区无血液供应，3个月后平均体积减少63.8%，12例患者疼痛缓解。
3.6. 免疫治疗
肿瘤免疫治疗包括过继细胞免疫治疗、肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂等，其在肿瘤治疗中所起的作用越来越重要。近年来，通过免疫检查点治疗，使用细胞毒性T淋巴细胞抗原-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4, CTLA-4)和程序性死亡蛋白-1 (programmed death protein-1, PD-1)/程序性细胞死亡配体-1 (pro-grammed cell death ligand-1, PDL-1)的阻断抗体，以及嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR) T细胞，在临床上取得了成功[42]。对于实体肿瘤如胰腺癌等的免疫治疗还在研究阶段。2017年美国FDA快速审批通过两个CRA-T药物，分别是诺华公司生产的Kymriah和凯特公司生产的Yescarta，分别治疗复发难治25岁以下急性淋巴细胞白血病(ALL)和复发特定成人大B细胞淋巴瘤，针对的靶点均为CD19，因其频繁表达于B细胞白血病和淋巴瘤，且表达程度和水平远高于其它潜在靶点[43]。目前针对PD-1的抗体Pembrolizumab也已上市。故免疫治疗是肿瘤治疗中很有希望的一个发展方向，也有望在胰腺癌治疗中起到良好疗效。
4. 展望
胰腺癌是恶性肿瘤中预后较差的肿瘤，我们相信随着影像学诊断、分子标记物检测、手术以及化疗、局部消融、免疫治疗等方面药物以及技术的进步，胰腺癌的早期诊断率、手术切除率以及生存期等都能有一定的提高，并通过综合治疗能够显著改善患者的生存质量。
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胰腺癌科普知识
胰腺癌科普知识 当前人们谈“癌”色变，尤其对于恶性程度较高的胰腺癌，由于缺乏有效的治疗手段，手术后远期疗效不令人满意，转移早，预后差，死亡率高，因此被称为“癌中之王”。数十年来，随着医疗水平的发展，胰腺癌的诊治也取得了一定进展，尤其对早期胰腺癌的检出率大大增加，这部分患者的预后明显改善。因此我们需要重新认识这一疾病，不要再恐惧胰腺癌，而应从科学的角度去认识它，重视它。 胰腺癌的临床表现： 早期胰腺癌缺乏特异的症状及体征。其临床表现取决于肿瘤的部位、病程早晚、有无转移以及邻近器官受侵犯的情况。最常见的早期表现是上腹部饱胀不适和上腹疼痛，可伴有食欲不振、消瘦乏力等表现，若是40岁以上中年人新近出现上述症状，除考虑肝胆、胃肠道等常见疾病外，应警惕胰腺癌的可能性。 随着疾病的进展，胰腺癌患者多表现为持续性且逐渐加重的上腹部疼痛，与进食无关，其程度可能为饱胀不适、钝痛乃至难以忍受的剧痛，腰背部疼痛则通常预示着肿瘤较晚期和预后差。 黄疸是胰头癌的重要症状，由于肿瘤与胆总管末端位置较近，容易压迫或侵犯胆管，造成梗阻性黄疸，病人出现进行性加重的皮肤、巩膜黄染，常伴皮肤瘙痒，小便颜色变深，大便则颜色变浅，晚期可呈现陶土色大便。尽管黄疸经常先于腹痛症状之前出现（即无痛性黄疸），但决非胰头癌的早期临床表现，而是肿瘤已处于进展期的一个信号，有此症状的病人，仅50%左右有根治切除的机会。 胰腺癌的其它表现：少数病人可能摸到上腹部包块，一般为肿瘤晚期的表现，或者为胰头癌压迫胆管后胆汁瘀积造成的肿大胆囊或肝脏；另外，少数胰腺癌患者起病的最初表现为新出现的糖尿病，或者长期患糖尿病的病人近来病情加重，
胰腺癌治疗的研究进展
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2019, 9(5), 638-644 Published Online May 2019 in Hans. https://www.360docs.net/doc/a913206122.html,/journal/acm https://https://www.360docs.net/doc/a913206122.html,/10.12677/acm.2019.95096 Research Progress on the Treatment of Pancreatic Cancer Junpu Wang1, Hui Zhang1,2, Jun Yan1,2, Wence Zhou1,2* 1The First Clinical of Lanzhou University, Lanzhou Gansu 2The Second Department of General Surgery, First Hospital of Lanzhou University, Lanzhou Gansu Received: Apr. 25th, 2019; accepted: May 13th, 2019; published: May 20th, 2019 Abstract Pancreatic cancer is one of the most malignant tumors of the digestive tract, and its global mor-bidity and mortality are increasing year by year. At present, the clinical treatment of pancreatic cancer mainly includes surgical resection, radiotherapy, chemotherapy, and combination of radi-otherapy and chemotherapy. Due to the concealed disease of pancreatic cancer, the disease progresses rapidly, and the degree of malignancy is high. Once the patient is found to be in the middle and late stage of cancer, the operation is lost. Opportunities lead to a 5-year survival rate of less than 6%. In order to prolong the survival time of patients, actively exploring effective treatment methods is an urgent problem to be solved in pancreatic cancer. In recent years, with the rapid development of medical services, the treatment of pancreatic cancer has ranged from conventional surgery, radiotherapy and chemotherapy to alkaloid drug therapy, gene therapy, and immunotherapy. This article provides an overview of current treatments for pancreatic can-cer. Keywords Pancreatic Cancer, Treatment, Review 胰腺癌治疗的研究进展 王君璞1，张辉1,2，严俊1,2，周文策1,2 * 1兰州大学第一临床医学院，甘肃兰州 2兰州大学第一医院，普外二科，甘肃兰州 收稿日期：2019年4月25日；录用日期：2019年5月13日；发布日期：2019年5月20日 *通讯作者。
胰腺癌的治疗方法和重大突破盘点
胰腺癌的治疗方法和重大突破盘点 胰腺癌素有“癌王”之称，苹果CEO乔布斯、世界著名男高音帕瓦罗蒂、香港著名艺人沈殿霞等都因胰腺癌过世。胰腺癌的高致命性在于其位置隐蔽，恶性程度高，预后差，多数患者被发现时已是晚期。仅2018年，位列全球第7大癌症的胰腺导管腺癌（占胰腺癌的95%）就已导致超过43万人死亡。 不过，近日《柳叶刀》子刊发表了一篇胰腺癌当前及未来疗法盘点的文章。研究者认为，未来5-10年胰腺癌治疗将迎来重大突破。以下治疗方法和重大突破值得关注。 现有标准疗法有望改善 目前，治疗转移性胰腺癌的主要手段是细胞毒性化疗。一线化疗方案包括：FOLFIRINOX（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂），以及吉西他滨+白蛋白紫杉醇。 去年1月，一项临床试验（RESOLVE）评估了伊布替尼（Ibrutinib）联合化疗药紫杉醇和吉西他滨治疗转移性胰腺癌的有效性。遗憾的是，与安慰剂+化疗组相比，伊布替尼+化疗组在无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）方面并无显著改善。 去年6月，美国临床肿瘤学会（ASCO）指南推荐mFOLFIRINOX辅助化疗方案（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂）用于转移性胰腺癌的一线治疗。备选方案是吉西他滨单药或与卡培他滨联用。 GATA6基因检测有望作为胰腺癌一线化疗药物选择的生物标志物。研究发现，经典型胰腺导管癌组患者达到部分缓解的比例高于基底样型组，说明不同分子分型对常规化疗药物的敏感性不同，可作为一线化疗用药指导。 另外，化疗与免疫检查点抑制剂联用，被认为是改善现有标准疗法的重要方向。在一项包含17名患者的临床试验中，帕博利珠单抗+吉西他滨+白蛋白紫杉醇让3名患者获得部分缓解。研究人员也在积极进行试验，评估多种治疗方案。 聚焦胰腺癌相关的关键信号通路 胰腺癌通常源于胰腺癌前病变——胰腺上皮内瘤，通过不断积累基因突变，最终导致癌变。基因突变主要聚集在4个关键性致癌基因或抑癌基因上：KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A。 此前《JCO》发表的一项研究表明，KRAS基因突变与胰腺癌生长有关。这一发现为开发新的疗法提供了潜在靶标。 不过，在有KRAS突变的胰腺癌中，95%当前尚无有效的治疗方法。一直以来，研究者都致力于寻找药物来抑制KRAS或KRAS信号通路中的关键分子。
晚期胰腺癌有效的治疗方案
[ASCO2016]Evofosfamide+吉西他滨改善晚期胰腺癌PFS和ORR 2016年6月3-7日，一年一度的美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会在芝加哥举办。6月6日上午的消化系统（非结直肠）肿瘤口头报告专场上，一项摘要号为4007的随机双盲III期MAESTRO试验，在之前未接受治疗的转移性或局部晚期不可切除的胰腺导管腺癌（PDAC）患者中将evofosfamide（Evo）联合吉西他滨（Gem）进行研究。 胰腺导管腺癌（PDAC）组织缺氧会带来疾病进展和较差预后。Evofosfamide（Evo）是一种Br-IPM缺氧-活化前药，在缺氧条件下优先激活。在一项晚期PDAC的随机II期试验中，Evo 加入Gem会显著改善PFS（NCT01144455）。 主要内容 MAESTRO是一项国际，随机，双盲，安慰剂-对照III期试验，该试验在局部晚期不可切除或转移性PDAC患者中将Evo/Gem与安慰剂（Pbo）/Gem进行比较（NCT01746979）。 Evo 340mg/m2或者相匹配的Pbo和Gem 1000mg/m2在第1，8和15天IV给药，28天一个周期。关键合格标准包括ECOG PS 0/1。主要终点是总生存期（OS）。660例患者按照1:1随机分配，获得了508例事件（死亡）以保证90%P值来检出OS的0.75风险比（HR），双侧α为0.05。次要终点包括PFS和客观缓解率（ORR）。 主要结果 2013年1月到2014年11月，693例患者被随机分配（346例Evo/Gem，347例Pbo/Gem）。基线特征均衡。 中位OS分别为：Evo/Gem组8.7个月，Pbo/Gem组7.6个月；HR=0.84（95% CI：0.71-1.01，P=0.059）。 中位PFS分别为：Evo/Gem组5.5个月，Pbo/Gem组3.7个月；HR=0.77（95% CI：0.65-0.92，P=0.004）。 Evo/Gem组最佳ORR是20%，Pbo/Gem最佳ORR是16%；比值比（OR）=1.32（95% CI：0.88-1.97，P=0.17）。 Evo/Gem组经证实的ORR是15%，Pbo/Gem组经证实的ORR是9%；OR=1.90（95% CI：1.16-3.12，P=0.009）。 最常见的非血液学AEs在各组相似：恶心（47%），食欲下降（35%）和呕吐（33%）。血液学AEs包括中性粒细胞减少，血小板减少和贫血，在Evo/Gem组较为常见。 AEs导致的死亡在Evo/Gem组有9%，Pbo/Gem组有11%发生。AEs导致的治疗停止在17.9%接受Evo/Gem治疗的患者和15.6%接受Pbo/Gem治疗的患者中发生。 结论 该项试验主要终点未满足OS的时间差异，不具有统计学显著性。Evo/Gem组显示抗肿瘤活性迹象，出现较长的PFS和较高的ORR。安全性与之前报道的类似。临床试验信息：NCT01746979。
FUSCC胰腺癌诊治指南(2009)
胰腺癌诊治指南 复旦大学附属肿瘤医院 肝、胆、胰综合治疗组 1、诊断和诊断流程 病史和体格检查 首先应详细询问病史，包括家族史、饮食史，慢性胰腺炎、糖尿病史等。 对于表现为阻塞性黄疸、难以解释的体重减轻（超过正常体重的10％）、不明原因上腹痛或腰背痛、近期出现不能解释的消化不良而胃肠道常规检查正常、突发糖尿病而又无肥胖及糖尿病家族史者、突发无法解释的腹泻、自发性的胰腺炎发作等表现者要警惕胰腺癌的可能。 实验室检查 主要是检测血清肿瘤标志物CA19-9和CA242，CA19-9在诊断胰腺癌的灵敏度较高，CA242的特异性优于CA19-9。 必须检查项目：CEA、CA19-9、CA50、CA242。 特殊检查 B超是胰腺癌的首选无创性检查。 对于B超发现有异常者或者显示不清者应进一步进行CT或MRI检查，可进一步显示胰腺肿块的位置、大小、密度以及有无胰管和（或）胆管扩张、病灶的局部浸润、淋巴结转移情况以及是否伴有肝转移。对于CT/MRI诊断不能明确的可考虑行ERCP。 病理学诊断 主要包括 （1）US、CT引导的细针穿刺活检； （2）EUS； （3）腹腔镜及术中活检； （4）胰液及十二指肠引流液； （5）腹腔冲洗液及腹水。 不可切除的胰腺癌在放化疗前必须取得病理学诊断
诊断流程图 诊断流程图 上腹痛、黄疸、体重减轻 B超+CA19-9、CA242检测 CT/MRI 异常无异常 胰腺癌初步确立随访 穿刺/术中取组织 病理诊断成立病理诊断不成立 再次取病检随访2、临床分期 采用TNM分期（AJCC，2002） 原发肿瘤（T） 胰腺癌TNM分期（AJCC，2002） 原发肿瘤（T） Tx 原发肿瘤不能确定；T0 无原发肿瘤证据；Tis 原位癌。 T1 肿瘤局限于胰腺内，最大径≤2cm T2 肿瘤局限于胰腺内，最大径＞2cm T3 肿瘤超出胰腺，未累及腹腔轴或肠系膜上动脉 T4肿瘤累及腹腔轴或肠系膜上动脉（原发肿瘤不能切除）区域淋巴结（N） Nx 区域淋巴结不能确定 N0 区域淋巴结无转移
p53与胰腺癌及其基因治疗的研究进展
?综述? p 53与胰腺癌及其基因治疗的研究进展 鲍英 袁耀宗 p 53基因是人类肿瘤细胞中突变频率最高的基因。大量研究表明,p53功能失活的肿瘤细胞更具有侵袭性,并对放、化疗更不敏感。胰腺癌中普遍存在p 53基因异常[1],p 53对胰腺癌的发生、发展及其对放、化疗敏感性的作用引起消化界的广泛关注。近年来,恢复肿瘤细胞的野生型p 53基因表达已成为一种有效的基因治疗途径。本文对p53基因与胰腺癌的关系以及胰腺癌p53基因治疗的研究近况综述如下。 一、p 53基因及其产物的结构和功能1.p53基因及产物的结构:人类的p53基因位于17号染色体短臂17p 13.1,长20kb ,由11个外显子和10个内含子组成。p53基因在进化中很保守,有5个高度保守区,它们可能对p 53的功能起着很关键的作用。 p53基因的转录产物为2.5kb mRN A ,编码393个氨基酸的核蛋白。p53蛋白的半衰期极短,相对分子质量约53×103,具有与单链或双链DN A 结合的能力。它包括4个主要功能区:N 端是转录活性区(1～42AA ),可与腺病毒的E1B-55kDa 蛋白 和人类的M DM 2蛋白结合,阻止p 53的转激活活性;中间是序列特异性DN A 结合区(102～292A A ),突变常发生在这个区域;C 端包括一个寡聚区(323～356A A )和一个调控区(360～383A A )。正常细胞中p53蛋白含量很低,但在人类肿瘤及培养的转化细胞中可高达正常的5～100倍。 2.p53基因及产物的功能:正常p53基因,即野生型p53,是一种抑癌基因,其功能类似“分子警察”,监视并维持细胞基因组的完整性。D NA 受到损伤后,野生型p 53被激活,诱导细胞在G 1期停滞,复制停止,以便有足够的时间修复损伤的 DN A 。 如修复失败,野生型p 53就活化那些诱导凋亡的基因的转录,如上调靶基因Bax 和p21(w af-1),同时抑制Bcl-2基因,使细胞凋亡,从而阻止具有癌变倾向的基因突变细胞产生[2]。 p53基因最常见的突变为错意突变,然后第二个等位基因会丢失,突变的基因就变成了纯合体。p 53功能失活存在于近半数以上的肿瘤细胞中,可见该基因在肿瘤的发病中占有重要地位。突变后的p53基因,即突变型p53,是一种癌基因,不仅引起p53抑癌活性的丧失,而且可以使编码产物的调节紊乱,细胞分化障碍,生长失控乃至癌变[3]。其蛋白产物的构型发生变化,半衰期延长,稳定性升高,易在细胞核内堆积。通过免疫组化法可检测到它的过量表达,而野生型p53蛋白则不能被检测到。因此,p 53蛋白免疫组化阳性,则提示肿瘤细胞有p53基因的突变。 二、p 53基因与胰腺癌的关系 1.p53基因在胰腺癌中的表达:p53基因的失活通常被 作者单位:200025 上海,第二医科大学附属瑞金医院消化科通信作者:鲍英,E-mail:baoyin g2004@https://www.360docs.net/doc/a913206122.html, 认为是胰腺癌发生中的晚期事件[4,5]。p 53基因在胰腺癌中的突变率为60%～80%[6],阳性率报道不一可能与所选择样 本量的大小和检测方法有关,至今尚未发现与性别、年龄的关系。M oor e 等[7]用直接序列分析和特异性甲基化聚合酶链反应对22株胰腺癌细胞系的基因改变进行研究,发现这些细胞系中的p53变异高达95%。G erdes 等[8]也通过PCR -SSCP 、 直接测序和免疫组化的方法分析了7例胰腺癌患者p53基因的变异情况。研究中的5例有p53变异。W ada [9]还发现胰腺癌的p53突变常伴有杂合子丢失(LO H)。这种高突变率说明p53基因在胰腺癌的发生发展中起着重要的作用。Do ng 等[6]对p53基因在胰腺癌中的突变情况做了进一步研究。他们对72名胰腺癌患者的p 53核心外显子4-9(密码子33-331)进行直接DN A 序列分析,发现62.5%(45/72) 的患者中有p 53突变,包括38例点突变和7例移码突变。点突变包括68.9%(31/45)转换和15.6%(7/45)易位。39.5%(15/38)的点突变为第8外显子密码子273处的CGT (精氨酸)变为CA T (组氨酸)。34.2%(13/38)的点突变为第7外显子密码子248处的CG G (精氨酸)变为T G G (色氨酸)。在7例移码突变中,4例发生在外显子4,2例发生在外显子5,1例在外显子6。 2.p 53与胰腺癌的分期、诊断和预后:p 53与胰腺癌分期之间的关系尚有争议。N ag y 等[10]采用非放射性同位素印记法检测胰腺癌患者的p 53拷贝数,结果经log istic 回归分析显示,肿瘤分级与p53基因的缺失呈正相关。但D ong 等[6]的最新研究却显示p 53异常与胰腺癌分化的程度无关。因此,两者之间的关系尚待进一步研究证实。 p 53基因变异对胰腺癌的诊断和预后有重要的意义。L u 等[11]检测到胰腺癌患者胰液和粪便中p 53基因的突变率分别为47.4%(18/38)和37.1%(23/62),而胰腺良性疾病的突变率仅为12.5%(2/16)和19.1%(4/21),提示对胰液和粪便的p53基因检测可能是及早准确诊断胰腺癌颇有前景的方法之一。G azzanig a 等[12]通过检测切除组织标本的野生型或突变型p53的表达并观察p53阴性和阳性患者的生存期,来研究p 53突变对胰头癌患者胰头十二指肠切除术后生存期的作用。结果显示,野生型p53的表达和患者生存期的延长显著相关,尤其对于没有淋巴结转移的患者。因此他们认为术前p 53检测有利于决定哪些患者需要行扩大手术。虽然也有学者认为p53与预后的关系不明显[13],但是表达野生型p 53患者的治疗效果的确相对较好[14]。尽管如此,毕竟p53基因并不是评估胰腺癌患者预后的独立因素[6]。 3.p 53与胰腺癌对放、化疗的敏感性:许多实验表明,化疗和放疗后,表达野生型p53的肿瘤可有大量细胞凋亡,产生明显的生长抑制。而p 53表达缺陷的肿瘤在治疗后却往往仍然继续生长扩大,仅很少的细胞发生凋亡。p53突变显然 — 126— 胰腺病学2004年6月第4卷第2期 Chin J Pan creatol ,June 2004,Vol .4,No .2
晚期胰腺癌无进展生存期翻番!
晚期胰腺癌无进展生存期翻番！ 在刚结束的2019 ASCO年会上，一项胰腺癌靶向治疗的临床试验结果令人瞩目。 胰腺癌素有“癌王”之称，其5年生存率不到5%。这项新研究结果显示：针对铂类化疗敏感且胚系BRCA突变阳性的转移性胰腺癌患者，PARP抑制剂奥拉帕利治疗的中位无进展生存期及缓解率均实现翻番！ 奥拉帕利成为首个对3种不同癌症（卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌）都有效的PARP抑制剂。 20年来胰腺癌治疗重大进展 POLO试验是一项III期随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心试验，共有154名转移性胰腺癌患者参与，他们均为胚系BRCA突变阳性。在经过至少16周铂类化疗后，他们被分为两组分别接受奥拉帕利或安慰剂治疗。结果显示： 与安慰剂组相比，奥拉帕利组有了显著改善： 奥拉帕利组中位无进展生存期（PFS）为7.4个月，是安慰剂组（3.8个月）的近2倍。 奥拉帕利组1年和2年无进展生存率均为安慰剂组的2倍以上。 奥拉帕利组客观缓解率（ORR）为23.1%，是安慰剂组（11.5%）的2倍以上。 奥拉帕利组中位缓解持续时间（DoR）24.9个月，是安慰剂组（3.7个月）的6倍以上。 在所有癌症中，胰腺癌存活率最低。转移性胰腺癌患者确诊后5年生存率不到5%。胰腺癌早期诊断非常困难，约80%的患者确诊时肿瘤已发生转移。在胰腺癌中，BRCA突变阳性病例约占5%-8%。 这是20年来胰腺癌治疗领域的重大突破。靶向药物首次成功阻止了转移性胰腺癌患者的肿瘤生长。该研究也证明了此类患者检测BRCA基因突变的价值。 关于奥拉帕利 奥拉帕利是全球首个PARP抑制剂，也是首个针对DNA损伤反应(DDR)途径缺陷（如BRCA 突变）的靶向疗法，可以阻断细胞或肿瘤中DNA损伤应答导致同源重组修复（HRR）途径缺陷，从而导致癌细胞死亡。 此前，奥拉帕利已被批准用于晚期卵巢癌和乳腺癌等多种适应症，并于2018年10月被美国FDA授予胰腺癌治疗“孤儿药”称号。2018年8月，奥拉帕利已在国内获批上市，用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗。 奥拉帕利拥有最广泛和最先进的PARP抑制剂临床试验开发项目。奥拉帕利单药及其组合疗法用于多种癌症的相关研究正在进行中。
胰腺癌综合诊治指南2018版
胰腺癌综合诊治指南（2018版） 中国抗癌协会胰腺癌专业委员会 胰腺癌发病呈快速上升趋势。2017年美国癌症协会发布的数据显示，美国胰腺癌新发病例数男性列第11位、女性列第8位，居恶性肿瘤死亡率第4位。中国国家癌症中心最新统计数据也显示，胰腺癌位列中国城市男性恶性肿瘤发病率的第8位，居大城市（北京、上海）人群恶性肿瘤死亡率的第5位。 胰腺癌的诊治现状不容乐观，但在肿瘤学新理念的推动下临床诊疗水平近年取得明显进步： （1）多学科协作诊疗模式（Multidisciplinary Team，MDT）得到普及，由多学科专家根据肿瘤临床及分子生物学特征，结合病人体能状况制定出个体化治疗方案，贯穿诊疗全程。（2）高通量测序技术联合系统生物学分析对胰腺癌进行分子分型，同时结合皮下或原位移植瘤动物模型（Patient-Derived Xenograft Model，PDX模型）开展药物敏感性的临床前研究，为胰腺癌“个体化诊疗”提供线索。 （3）临床试验的开展和多中心跨区域合作为胰腺癌新药研发和治疗方案的优化提供了高级别循证医学证据，为改善病人预后提供参考。 为此，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会结合中国国情制定了《胰腺癌综合诊治指南（2018版）》，以期规范和提高我国胰腺癌诊治水平。 1．胰腺癌的诊断： 胰腺癌起病隐匿，早期症状不典型，常表现为上腹部不适、腰背部痛、消化不良或腹泻等，易与其他消化系统疾病相混淆。病人食欲减退，体重下降，出现症状时大多已属中晚期。 1.1胰腺癌危险因素的筛选： （1）长期吸烟、高脂饮食、体重指数超标、过量饮酒、伴发糖尿病或慢性胰腺炎等是胰腺
癌发病的危险因素。 （2）CDKN2A、BRCA1/2、PALB2等基因突变被证实与家族性胰腺癌发病密切相关。 1.2实验室检查： （1）糖类抗原CA19-9是目前最常用的胰腺癌诊断标记，具有以下临床特征： ① 血清CA19-9 > 37 U/ml作为阳性指标，诊断胰腺癌的灵敏度和特异度分别达到78.2%和82.8%9。 ② 约10%胰腺癌病人呈Lewis抗原阴性，CA19-9不升高，此时需结合其他肿瘤标记物如CA125和/或癌胚抗原（CEA）等协助诊断。 ③ 发现CA19-9升高者，排除胆道梗阻或胆系感染等因素后则高度怀疑胰腺癌。 （2）血糖变化也与胰腺癌发病或进展有关： ① 老年、低体重指数、无糖尿病家族史的新发糖尿病者，应警惕胰腺癌的发生。 ② 既往长期罹患糖尿病，短期出现血糖波动且难以控制者，亦应警惕胰腺癌的发生。 ③ 前瞻性研究显示空腹血糖每升高0.56 mmol/L，胰腺癌发病风险增加14%。 （3）其它诸多生物靶标如外周血内microRNA、ctDNA、外泌体内Glypican-1等也具有潜在临床应用前景，尚待高级别循证医学证据的证实。 1.3影像学检查： 影像学技术诊断胰腺癌的基本原则为：①完整(显示整个胰腺)；②精细(层厚1~3 mm 的薄层扫描) ；③动态(动态增强、定期随访) ；④立体(多轴面重建，全面了解毗邻关系)。（1）增强三维动态CT薄层扫描是目前诊断胰腺癌最常用的手段，能清晰显示肿瘤大小、位置、密度及血供情况，并依此判断肿瘤与血管（必要时采用计算机断层血管成像，Computed Tomography Angiography，CTA）、邻近器官的毗邻关系，指导术前肿瘤的可切除性及新辅助化疗疗效评估。
胰腺癌是世界上一项令人头痛的科学难关
胰腺癌的研究进展 学院：浙江中医药大学姓名：陈龙学号：201411122311461 摘要胰腺癌是世界上一项令人头痛的科学难关，由于复杂的解剖和病理特点以及早期症状不显著，患者往往就诊时已到晚期导致其治疗效果不尽如人意。就目前而言尚无有效措施将其根治，虽然经过了很多年的研究，可是其而发病率以及死亡率却是逐年的提升。胰腺癌已然成为了全球最致命的恶性肿瘤之一，从当前的治疗手段看来早期的手术切除仍然最有效的措施，但是随着更深入的研究，尤其是抗胰腺癌新药的开发应用和多学科联合治疗，胰腺癌的研究治疗相比于以往已取得了很大进步，胰腺癌患者的5年存活率得到了明显提高。本文就从胰腺癌最新的的研究进展角度作一篇综述。 关键词：胰腺癌；治疗 现状据美国癌症协会报道，2013美国约有45220人被诊断出患有胰腺癌，其中38460人死亡，5年存活率低于5%[1]，在我国近十年来胰腺癌的发病率居恶性肿瘤的第6 ～7 位，基本上患者到医院就诊时已到了胰腺癌晚期，治疗效果极差，胰腺癌患者的中位生存时间为3 ～5个月，1年生存率＜10%[2]。 危险因素 （1）吸烟：研究证实吸烟者的危险性与其吸烟程度成正比。（2）饮食结构：高蛋白饮食如肉类、高热卡饮食如高碳水化合物都是与胰腺癌发病有关因素。动物实验证明高脂肪饮食与胰腺癌的发展有关。饮食结构中高纤维、水果和新鲜蔬菜的人群患胰腺癌较少。（3）环境因素：与胰腺癌有关的职业是与化学物质和金属接触的工作。如β-萘胺和苯。（4）遗传因素：近亲中有恶性胰腺肿瘤者的患病危险性较高[3]。（5）糖尿病：糖尿病人患胰腺癌的危险性比其他人高4倍，但也有许多研究不支持糖尿病和胰腺癌之间的相关性[4]。临床医师发现在胰腺癌确认前数月往往有糖尿病发作，提醒对无糖尿病家庭史的中年病人要考虑早期胰腺癌的可能性。（6）慢性胰腺炎：也是胰腺癌的癌前病变之一，尤其是慢性钙化性胰腺炎。需要注意的是，胰腺炎发作可能是胰腺癌的首发症状。 治疗方法 1手术治疗外科手术是治疗胰腺癌的最根本方式，也是其首选的治疗方式。胰腺肿瘤多位于胰头部，胰十二指肠切除术(Whipple术)仍是标准术式。扩大淋巴结清扫的胰十二指肠切除术由于手术范围扩大，术后并发症有增加趋势，且不能提高患者的远期生存时间，在日本胰腺癌患者的手术切除率可达36. 1%[2]。在我国多数患者到医院就诊时已处于胰腺癌晚期，手术切除率一般在10%左右，手术治疗的首选地位是值得肯定的，然而在学术界就手术切除范围仍然有争议。 1. 1 根治性术随着手术技术的发展，胰腺肿瘤浸润周围血管已不完全是手术禁忌，无远处转移的局部进展期胰腺癌被细分为可能切除与不可切除两类。对于可能切除的胰腺癌，国际上尚无统一标准[5]。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，
胰腺癌新药基因治疗新进展
胰腺癌高度恶性,是威胁人类健康与死亡的主要敌人。在美国已成为第二大消化道肿瘤的死因,在西方国家中列第四位;在上海发病率20年内增加了4倍。尽管胰腺癌诊断和围手术期处理有了提高,可是预后并没有显着改善。国际胰腺癌协会(IARC)2000年的一项报告表明:2000年新发胰腺癌病例217000人,其中当年死亡213000人。总体5年生存率仅为0.4%。当今,我们已进入“分子时代”,人们寄希望于依据胰腺癌的分子和基因异常发展的新治疗方法——基因治疗,能够带给胰腺癌病人 光明的明天。 在对胰腺癌进行基因治疗的过程中,由载体将目的基因高效、特异、安全的转染至靶细胞是基因治疗的关键,目前多采用病毒[5]及脂质体方法。不完全复制及选择性复制腺病毒载体现已应用于胰腺癌的基因治疗。基因治疗的途径也由最初的瘤内注射、局部给药发展到近来经静脉注射[9]、动脉注射和经腹膜注射。现在,已经证明腺病毒载体PRI/ING201和Ci-1042(Onyx-015)用于胰腺癌进行基因治疗有效。 PRI/INGN201是带有巨细胞病毒启动子(Ad5CMV-p53)的第一代不完全复制腺病毒载体,已用于携带人抑癌基因p53治疗胰腺癌,到目前为止已应用于450项基因传递的试验,最初每天给予数量超过2.5×1012病毒颗粒,多经瘤体内注射。但到目前为止,尚无病毒进行水平传递的证据。选择性复制腺病毒载体Ci-1042经动脉给药目前正用于结肠癌肝转移I期、II期临床观察。 解决基因转染低效的方法,目前已开始采用胰腺癌组织特异性启动子,如midkine(MKp)及环氧和酶2(Cox2p)启动子[13]。Ohashietal[14]利用带有胰腺癌细胞内部启动子CEA腺病毒载体,提高靶基因胸腺嘧啶核苷激酶(HSV-TK)基因的精确调控,腺病毒介导HSV-TK基因和CEA启动子转导可特异性的提高产CEA胰腺癌细胞对丙氧鸟苷(GCV)的敏感性,对胰腺癌特别是高产CEA的胰腺癌细胞有特殊的治疗意义。 基因导向的酶解药物前体治疗(GDEPT),是利用正常与恶性细胞转录水平表达非哺乳类“自杀基因”的差异进行基因转染,通过特异性选择到达肿瘤所在位置,将无毒的前药转化为高化学毒性药物,此方法的优点在于高度的特异性治疗,同系统给药相比有着极低的毒副作用。到目前已有水痘-带状疱疹病毒腺嘧啶核苷激酶(VZV-TK)与6-甲氧嘌呤阿糖核苷系统、大肠杆菌gtp基因与6-硫黄嘌呤系统、大肠杆菌Deo基因与6-甲基嘌呤脱氧核苷系统、融合自杀基因、其它自杀基因前药激活治疗。 融合自杀基因治疗是利用基因工程技术将自杀基因和另一种基因连接在一起,以增强自杀基因治疗肿瘤的效果。胞嘧啶脱氨酶-胸腺嘧啶核苷激酶(CD-TK)融合基因应用较多。目前,有一种新颖的酶激活前药治疗正在开展,该治疗使用克隆自绿脓假单胞菌的蛋氨酸酶基因(MET),联合二硫化硒蛋氨酸(SeMET)作为前药,并作用带有CMV-5启动子(rAd-MET)编码蛋氨酸酶基因的腺病毒作为载体。MET基因转染联合二硫化硒蛋氨酸将生理性化合物二硫化硒蛋氨酸转化为高度毒性的甲基二硫化硒而起肿瘤杀伤作用。转染rAd-MET的胰腺癌细胞对二硫化硒蛋氨酸的IC50较未转染rAd-MET、转染腺病毒载体的癌细胞低1000多倍。包括腺癌细胞在内的所有被检测癌细胞都能被rAd-MET联合SeMET所抑制。在仅含有3%rAd-MET转染的癌细胞培养基中加入二硫化
《胰腺癌诊治指南》解读
《胰腺癌诊治指南》解读 六安市人民医院普外科徐皓 前言 随着普通外科的发展，胰腺癌的外科治疗越来越被重视，胰十二指肠切除术已在各级医院得到开展，然而疗效并不满意，手术方式、围手术期的治疗尚无统一标准。为规范手术方式，提高胰腺癌病人的疗效，便于交流和总结，中华医学会外科学会胰腺外科学组，于2007年7月制定了《中国胰腺癌诊治指南》，希望为我国胰腺癌治疗的整体水平做出贡献。 阅读《胰腺癌的指南》 NCCN共识分类 1类：基于高水平的证据，NCCN达成共识，认为该建议是合适的。 2A类：基于包括临床经验在内的低水平证据，NCCN达成共识，认为该建议是合适的。 2B类：基于包括临床经验在内的低水平证据，NCCN在该建议的适宜性意见不一致，但无较大分歧。 3类：NCCN对该建议的适宜性存在较大分歧，除非特别指出，NCCN对所有建议均达成2A共识。 一、概述 胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，其发病率在全球范围内逐年上升。2009年，美国胰腺癌新发病例数为42470例，死亡病例数为35240例，在恶性肿瘤死亡率中居第四位，五年生存率小于5%。我国胰腺癌发病率也呈逐年增长趋势。２００３年北京协和陆星华报告１９９１年－２０００年全国疾病监测点人群大规模流行病学调查报告，结果提示胰腺癌的死亡率由１９９１年的１.８３％增至２０００年２.２６％，呈逐年上升性趋势，其在肿瘤死因中的位次波动于第７－８位，地区分布差异明显，东北和华北高于其他地区，城市高于农村，这是我们比较完整的胰腺癌大规模流行病学调查。 根治性手术切除是胰腺癌综合治疗的核心，也是胰腺癌患者获得长期生存的唯一希望，目前胰腺癌根治术后五年生存率可达15%~25%。近年来，大医疗中心接受胰头十二指肠切除术患者的死亡率已＜5%，胰腺癌的外科治疗取得了一定进展。 二、诊断和鉴别诊断 Ⅰ.高危人群 (1)年龄大于40岁，有上腹部非特异性不适。Elli等报告早期症状体重下降79%， 腹痛56%，厌食28%，黄疸25%，乏力23%。 (2)有胰腺癌家族史。 (3)突发糖尿病，年龄>60岁，无肥胖及糖尿病家族史。 (4)慢性胰腺炎患者，特别是慢性家族性胰腺炎和慢性钙化性胰腺炎。 (5)导管内乳头状粘液瘤，属癌前病变。 (6)患有家族性腺瘤息肉病者。 (7)良性病变行远端胃大部切除术，特别是术后20年以上的人群。 (8)胰腺癌的高危因素为长期吸烟、酗酒以及长期接触有害化学物质等。 Ⅱ.现有诊断方法的选择 胰腺癌的主要症状包括消化不良、恶心、体重减轻、黄疸、脂肪泻、疼痛、
胰腺癌KRAS突变靶向新药进展
胰腺癌KRAS突变靶向新药进展 胰腺癌是消化系统恶性程度较高的肿瘤之一，在芝加哥召开的第44届年度的ASCO会议上报道，在美国每年新增胰腺癌患者数目约37000人，在这些胰腺癌患者当中有33000病人因肿瘤本身致死。目前为止，外科手术依然是治愈胰腺癌唯一可能的方法，但就诊时仅有15%-20%的患者有可能进行手术切除，即使完全切除，5年生存率也只25%-30%。因此，大多数胰腺癌患者主要依靠吉西他滨为基础的化疗药来缓解症状，随着对胰腺癌相关基因，信号通路的研究，靶向治疗已成为治疗胰腺癌新的方法，包括直接对癌细胞，如肿瘤抗原，生长因子受体，改变基因或生化通道以及直接对宿主免疫反应等。随着靶向治疗临床研究的开展，由于靶向治疗技术以及研究人员能力有限，在取得喜人成果的同时也面临很大的挑战，仍然需要进一步研究。 法尼基转移酶抑制剂是一类靶向Ras家族及其下游信号通路的抗肿瘤药。正常的Ras 蛋白位于细胞膜内侧面，在信号转导过程中其羧基末端半胱氨酸（Cys）残基法尼酯化（farnesylation），此步为关键步骤，而法尼基蛋白转移酶（FPT）是催化Cys法尼酯化的关键酶。 胰腺癌中90%的细胞可检测到突变的KRAS基因，这些突变可致蛋白质的结构活化。此前已合成一些小分子口服法呢基转移酶抑制剂，包括lonafarnib（SCH66336）、tipifarnib、BMS-214662等。单独应用tipifarnib治疗晚期胰腺癌结果并无较大临床受益，而且毒副作用较大，疲劳和恶心呕吐是最常见的副作用，骨髓抑制和转氨酶，碱性磷酸酶，胆红素升高也是很常见的。主要原因可能是ras可被其他酶进行翻译后异戊烯化。 目前有一种小分子靶向药物的安全性较以往的法尼基转移酶抑制剂更好，它就是从植物中提取的有效成分Antroquinonol。在其一期临床试验中，所有患者皆未出现严重不良反应，80%的患者肿瘤都得到不同程度的控制，优于既往同类靶向药物，是目前较有前景的新药。 靶向药物主要通过阻断肿瘤细胞及其相关细胞的信号传导、蛋白、基因等来控制细胞基因表达的改变，而产生抑制或杀死肿瘤细胞，其最大优点是以肿瘤细胞或抑制相关的细胞为靶点，选择性地抑制和杀死肿瘤细胞，而不损伤人体正常细胞，是一类及具发展前景的癌症治疗药物。随着药学和生命科学研究的飞速发展，胰腺肿瘤细胞内的信号传导，细胞凋亡的诱导，血管生成等各种机理正逐渐被阐明，以胰腺肿瘤细胞相关酶，基因，抗体多靶点综合作用的研究，仍然是当今抗肿瘤药物研发的重要方向。
胰腺癌诊疗进展
Hans Journal of Surgery外科, 2020, 9(2), 5-12 Published Online April 2020 in Hans. https://www.360docs.net/doc/a913206122.html,/journal/hjs https://https://www.360docs.net/doc/a913206122.html,/10.12677/hjs.2020.92002 Advances in Diagnosis and Treatment of Pancreatic Cancer Peng Yan, Song Tu, Jingming Shi Department of General Surgery, Hexi University Affiliated Zhangye People’s Hospital, Zhangye Gansu Received: Feb. 21st, 2020; accepted: Mar. 6th, 2020; published: Mar. 13th, 2020 Abstract Pancreatic cancer is high degree of malignancy tumor, accounting for the 7th leading cause of death from malignant tumors. Because of its insidious onset, and it is generally in the middle and late stages when found, with a poor prognosis. Early detection and treatment are the key to im-prove the prognosis. This article reviews the advances in diagnosis and treatment of pancreatic cancer. Keywords Pancreatic Cancer, Diagnosis, Treatment, Advance 胰腺癌诊疗进展 闫鹏，屠松，石景明 河西学院附属张掖人民医院，普外二科，甘肃张掖 收稿日期：2020年2月21日；录用日期：2020年3月6日；发布日期：2020年3月13日 摘要 胰腺癌是恶性程度很高的肿瘤，占恶性肿瘤致死原因的第7位。其起病隐匿，发现时一般属于中晚期，预后较差。早发现及早治疗是提高预后的关键。本文对胰腺癌诊断及治疗方面的进展进行综述。 关键词 胰腺癌，诊断，治疗，进展
胰腺癌基因肿瘤标志物研究新进展
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