杂环类药物分析.

第八章 杂环类药物的分析

杂环化合物：碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化合物，其中非碳原子称为杂原子，一般为O 、S 、N 等。在化学合成药中，已成为现代药物中应用最多、最广的一大类。 本章介绍五类：

1、 吡啶类：异烟肼、尼克刹米和硝苯地平

2、 吩噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静和盐酸硫利达嗪等

3、 苯并二氮杂卓类：地西泮、奥沙西泮和氯氮卓等

4、 喹啉类：硫酸奎宁、奎尼丁、盐酸环丙沙星等

5、 托烷类：硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱等

第一节 吡啶类药物

一、构与化学性质 （一）结构

吡啶结构

+++

N

N

NH N H

NH 2

O

N 3

CH 3

H 3CO

3CH 3

COOCH 3

NO 2

异烟肼

(isoniazid)

尼克刹米

(nikesethamide)

硝苯地平(nifedipine)

异烟肼：本品为无色结晶，或白色至类白色的结晶性粉末；无臭，味微甜后苦；遇光渐变质。本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中极微溶解。熔点 本品的熔点为170～173℃。异烟肼发明于1952年，异烟肼的发明使治疗结核病起了根本性的变化。在这接近50年的使用历史中，虽然有的病人所感染的结核菌已经产生了耐药性，但绝大多数医生仍认为它是治疗结核病的一个不可缺少的主药。

尼可刹米：无色或淡黄色的澄明油状液体，放置冷处，即成结晶；有轻微的特臭，味苦，有引湿性。本品能与水、乙醇、氯仿或乙醚任意混合。相对密度 本品的相对密度在25℃时为1.058～1.066。本品的凝点为22～24℃。本品的折光率在25℃时为1.522～1.524。用于中枢性呼吸及循环衰竭、麻醉药、其他中枢抑制药的中毒急救。

硝苯地平：是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。该药的特点是：起效快，峰／谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。但药效时间短，血压波动大，尚有负性肌力和负性传导作用。增加冠心病患者的死亡率。

（二）主要化学性质

1.弱碱性：吡啶环N 原子为碱性原子，吡啶环pKb 为8.8（水中）

尼克刹米：除了吡啶环上的N 原子外，吡啶环β位被酰氨基取代，遇碱水解释放二乙胺。 尼克刹米鉴别：取本品10滴，加氢氧化钠试液3ml ，加热，即发生二乙胺的臭气， 能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。

2.还原性：异烟肼吡啶环γ位被酰肼所取代，有较强的还原性，可被不同的氧化剂氧化，也可与某些含有羰基的化合物发生缩合反应。

3.吡啶环的特性：吡啶环可发生开环反应，特别是被取代以后。 二、鉴别试验

1. 吡啶环的特性：

(1)吡啶环开环/ 戊烯二醛反应（k?ning 反应）适用于α、α’位无取代的异烟肼、尼克刹米

【方法】尼克刹米鉴别反应：取本品1 滴，加水50ml ，摇匀，分取2ml ，加溴化氰试液2ml 与2.5％苯胺溶 液3ml ，摇匀，溶液渐显黄色。 【原理】

N

N CH 3

CH 3N

N

CH 3

CH 3NC

Br

2H 0CHO CHOH

N

O

CH 3

CH 3

+NH 2CN+HBr CHO CHOH

N CH 3

CH 3

+

2

NH 2

N

CH

CH

HN N

O

CH 3

CH 3

黄色

异烟肼：需先氧化成异烟酸

N

CONHNH 2

KMnO 4或溴水

N

COOH

然后在与芳胺缩合成有色戊烯二醛衍生物。 （2）二硝基氯苯反应（V ongerichten 反应）

【方法】在无水的条件下，吡啶及其衍生物与3,4-二硝基氯苯混合共热或加热至熔融，冷却后，加醇制氢氧化钾溶液将残渣溶解，溶液呈紫红色。 异烟肼－氧化成羧基；尼克刹米－水解成羧基 【原理】

N

N H

O

NH 2

+NaO H

N

O

O Na

+ NH 2-NH 2

N

O

O Na

+

Cl

NO 2

2N

O

O Na

Cl

NO 2

2HO HC

HN

O

O Na

NO 2

2

紫红色

2.氧化还原反应

【方法】异烟肼与硝酸银－银镜反应

异烟肼鉴别：取本品约10mg，置试管中，加水2ml 溶解后，加氨制硝酸银试液1ml ，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。

【原理】

N

N

H

NH2

O

+AgNO3+H2

N

OAg

O

NH2-NH2+HNO3

NH2-NH2+4AgNO4Ag+N+4HNO3

3.缩合反应

【方法】异烟肼鉴别：取本品约0.1g，加水5ml 溶解后，加10％香草醛的乙醇溶液1ml，摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶；滤过，用稀乙醇重结晶，在105 ℃干燥后，依法测定（附录ⅥC），熔点为228 ～231 ℃，熔融时同时分解。

【原理】

N

N

H

NH2

O

+

CHO

OH

OCH3

-H2O

△N

N

H

N

O

CH

OH

OCH3

香草醛异烟腙（黄色结晶）4.沉淀反应

（1）与铜盐的反应：尼可刹米

【方法】尼可刹米鉴别：取本品2 滴，加水1 ml ，摇匀，加硫酸铜试液2 滴与硫氰酸胺试液3 滴，即生成草绿色沉淀。

【原理】

↓

→

+

+草绿色

尼可刹米SCN

NH

CuSO4

4

（2）与氯化汞的反应

↓

→

+白色

异烟肼

尼可刹米2

HgCl

5.分解反应

【方法】尼可刹米鉴别：取本品10 滴，加氢氧化钠试液3 ml ，加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。

【原理】

↑

?→

?

+二乙胺

尼可刹米

Δ

NaOH

6. 异烟肼的其他鉴别反应

（1）与亚硒酸作用，可将其还原为红色硒的沉淀

N

N H

NH 2

O

+SeO 2

N

OH

O

+N 2

+H 2O

Se ——紫色

（2）与1,2-萘醌-4-磺酸在碱性介质中，可缩合呈红色。

N

N H NH 2

O +

O

O SO 3H +3NaOH

N

N H N

O O

ONa

+Na 2SO 3+3H 2O

红色

7. 紫外吸收光谱鉴别

芳杂环在紫外光区有特征吸收

第二节 吩噻嗪类药物

一、结构与化学性质 （一）结构

吩噻嗪类药物为苯并噻嗪的衍生物是一类抗精神病药，分子结构中均含有硫氮杂蒽母核，基本结构如下：

N S R'

12

345679

108

1.硫氮杂蒽母核结构特点：

（1）含S 、N 的三环共轭的大体系，S 、N 与苯环形成p-共轭—具有紫外吸收光谱特征。

（2）硫氮杂蒽环上硫原子为-2价，具有还原性，易氧化呈色。

（3）硫氮杂蒽环上硫原子有两对孤对电子，易与金属离子络合呈色。 2. 取代基

R ：脂烃胺基、哌嗪基，具碱性 ：卤素

-??????→?-X X C 一定方法破坏

3.典型药物：盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪、奋乃静、盐酸氟奋乃静、癸氟奋乃静、盐酸三氟拉嗪和盐酸硫利达嗪等。

R ’: -H 、-Cl 、-CF3、-COCH3、-SCH2CH3 R: 具有2～3碳链的二甲或二乙胺基，或含氮杂环如哌嗪和哌啶的衍生物

N

S

CH 2CHN(CH 3)2

CH 3HCl

盐酸异丙嗪

N

S

CH 2CH 2CH 2N(CH 3)2

Cl HCl

盐酸氯丙嗪

（二）主要化学性质 1. 紫外吸收光谱特性

硫氮杂蒽母核为共轭三环的π系统，紫外区三个吸收峰值，约205nm 、254nm 、300nm ，最强多在254nm 附近，根据2位、10位取代基不同，可引起最大吸收峰的位移。 当母核的二价硫被氧化为砜或亚砜，则呈现四个峰值。

2. 红外吸收光谱特性

由于取代基R 和R ’的不同，具有不同的红外光谱，已被药典用于不同品种的鉴别。 3.易氧化呈色

硫氮杂蒽母核中的二价硫易氧化，不同的氧化剂如硫酸、硝酸、三氯化铁试液及过氧化氢等，母核易被氧化成亚砜、砜等不同的产物，随取代基的不同，呈现不同的颜色，可用于鉴别。

4. 金属离子络合呈色

未氧化的硫可与金属钯离子形成配位化合物，而氧化产物亚砜、砜则不能，可用于鉴别和含有测定，具有专属性。 二、鉴别试验 （一）UV 和IR

最大吸收波长，最小吸收波长，吸光度，吸收系数等进行鉴别。 1.紫外吸收光谱

2.红外吸收光谱（以奋乃静为例） 【方法】奋乃静鉴别：取本品，加无水乙醇制成每1ml 中含 7g 的溶液，照分光光度法（附录ⅣA ）测定，在 258nm 的波长处有最大吸收，吸收度约为0.65。 （二）显色反应 1. 氧化剂氧化显色

氧化剂 硫酸、硝酸、过氧化氢，过程及其复杂，很难用反应式表达

【方法】奋乃静鉴别：取本品 5mg ，加盐酸与水各 1ml ，加热至 80℃，加入过氧化氢溶液数滴，即显深红色；放置后，红色渐褪去。 【方法】盐酸异丙嗪鉴别]：（1）取本品约 5mg ，加硫酸5ml 溶解后，溶液显樱桃红色；放置后，色渐变深。

（2）取本品约 0.1g ，加水 3ml 溶解后，加硝酸 1ml ，即生成红色沉淀；加热，沉淀即溶解，溶液由红色转变为橙黄色。 2. 与钯离子络合显色 【方法】癸氟奋乃静鉴别：取本品约 5mg ，加甲醇2ml 溶解后，加 0.1% 氯化钯溶液 3ml ，即有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。 （三）分解产物的反应 【方法】癸氟奋乃静鉴别：取本品 15 ～20mg ，加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g ，混匀，在 600℃ 炽灼 15～20分钟，放冷，加水2ml 使溶解，加盐酸溶液（1→2）酸化，滤过，滤液加茜素锆试液 0.5ml ，应显黄色。 【原理】

溶液由红色变为黄色

茜素

癸氟奋乃静酸性茜素锆

℃， ]ZrF [F 26600CO K CO Na 3232+????→????????→?--

+

第三节苯并二氮杂卓类药物

一、结构与化学性质1

（一）结构

1.结构特点：含氮杂原子、六元和七元环双环并合而成，其中1,4-苯并二氮杂卓类药物是目前临床应用最广泛的抗焦虑、抗惊厥药。如：地西泮、硝基地西泮、艾司唑仑、氯氮卓、阿普唑仑、三唑仑、盐酸氟西泮、氯硝西泮和奥沙西泮等，其中，除了氯氮卓外，均为地西泮的衍生物。

2.典型药物结构

地西泮 阿普唑仑 奥沙西泮 氯氮卓

(diazepam) (alprozolam) (oxazepam) (chlordiazepoxide)

N

N

N

N N

H N

Cl

H 3C

O

Cl

N

N

H 3C

Cl

OH

O

H CH 3

3．癫痫：可与其它抗癫痫药合用，治疗癫痫大发作或小发作，控制癫痫持续状态时应静脉注射。

4．各种原因引起的惊厥：如子痫、破伤风、小儿高烧惊厥等。

5．脑血管意外或脊髓损伤性中枢性肌强宜或腰肌劳损、内镜检查等所致肌肉痉挛。

阿普唑仑：主要用于抗焦虑，在用苯二氮革类药治疗焦虑伴有抑郁时，本品可作为辅助用药，也可作为抗恐惧药，并能作催眠用。

奥沙西泮：白色或类白色结晶性粉末；几乎无臭．在乙醇、氯仿或丙酮中微溶，在乙醚中极微溶解，在水中几乎不溶。对光不稳定。本品为地西泮的主要代谢产物。药理作用与地西泮相似但较弱，嗜睡、共济失调等副作用较小。对焦虑、紧张、失眠、头晕以及部分神经官能症均有效。对控制癫痫大、小发作也有一定作用。口服吸收差，4小时血浓度达高峰。半衰期短，清除快。用于神经官能症、失眠及癫痫的辅助治疗。适用于老年人或肾功能不良者。

氯氮卓：淡黄色结晶性粉末；无臭，味苦。在乙醚、氯仿或二氯甲烷中溶解，在水中微溶。具有镇静、抗焦虑、肌肉松驰、抗惊厥作用。常用于治疗焦虑性和强迫性神经官能症、癔病、神经衰弱患者的失眠及情绪烦躁、高血压头痛等。还可用于酒精中毒及痉挛（如破伤风和各种脑膜炎所致的抽搐发作）。与抗癫痫药合用，可抑制癫痫大发作，对小发作也有效。口服吸收较慢但完全，4小时达高峰血浓度。肌注比口服吸收慢。经肝脏先后转化为具有相似药理活性的去甲氯氮卓和去甲

氧安定。自肾排泄缓慢，半衰期为20—24小时。

（二）主要化学性质

1. 碱性：非水溶液滴定法测定含量。

2. 水解：在强酸性溶液中，形成二苯甲酮衍生物，具有的特性可用于鉴别和含有

测定。

二、鉴别试验

1、沉淀反应

2、水解后呈芳伯胺反应

【方法】氯氮卓和奥沙西泮的盐酸溶液(1→2)，缓缓加热煮沸，放冷，加亚硝酸钠和碱性β-萘酚试液，生成橙红色沉淀，后者放置后颜色变暗。

【原理】

H CH 3

+

△

O

NH 2

OH NaNO 2

O

N

Cl

N

HO

3、硫酸－荧光反应

苯并二氮杂卓类药物溶于硫酸/稀硫酸在紫外光(365nm)下显不同的颜色。

4、分解产物的反应

有机氯化合物，氧瓶燃烧法破坏，生成HCl ，以5%氢氧化钠溶液吸收，硝酸酸化，显氯化物反应。 5、氯化铜焰色反应

分子结构含有氯元素，在铜网上燃烧发出氯化铜的绿色火焰。 6.紫外吸收光谱

IR ：地西泮、阿普唑仑、艾司唑仑、盐酸氟西泮、氯硝西泮和奥沙西泮 7.薄层色谱法

*s, m, w分别表示荧光的强、中、弱

酸水解产物的薄层色谱法

苯骈二氮杂卓类经酸水解后生成二苯甲酮衍生物，但专属性差，不同的药物可能水解产生相同的二苯甲酮衍生物（三唑仑、阿普唑仑等经水解后不产生二苯甲酮衍生物，可以区别）

第四节 喹啉类药物

一、结构与化学性质 （一） 结构

1. 结构特点：含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环，环上杂原子的反应性能基本与吡啶相

同。

2. 典型药物结构

（二） 主要化学性质 1. 碱 性：

2. 旋 光 性： 硫酸奎宁 (左旋体)，比旋度为-237°至-244° 硫酸奎宁丁(右旋体)，比旋度为+275°至+290° 盐酸环丙沙星，无旋光性

3. 荧光特性： 硫酸奎宁和硫酸奎宁丁在稀硫酸中显蓝色荧光，盐酸环丙沙星无荧光。 二、鉴别试验

（一）绿奎宁反应（Thalleioquin ）用于奎宁和奎尼丁的鉴别 硫酸奎宁和硫酸奎尼丁的反应机理（如图）：取其水溶液加溴试液2～3滴和氨试液1ml ，即显翠绿色；加酸至中性显蓝色；酸性则呈紫红色；翠绿色可转溶于醇、氯仿中不溶于醚。

N

H O

N

H O

C l

C l 2

N

N

N

O N H 4

O

硫酸奎宁 硫酸奎宁丁 盐酸环丙沙星

(quinine sulfate) (quinidine sulfate) (ciprofloxacin hydrochloride)

CH 2

H 3,H 2SO 4, 2H 2O 2

H 3,H 2SO 4, 2H 2O

2

2

N

F

N

O

OH O HN

, HCl, H 2O

鉴别方法：取本品约20mg，加水20ml溶解后，分取5ml，加溴试液3滴与氨试液1ml ，即显翠绿色。

（二）光谱特征

1.紫外吸收光谱－盐酸环丙沙星：取本品，加0.1mol/L盐酸溶液制成每1ml中含8μg 的溶液，照分光光度法(附录ⅣA)测定，在277nm与315nm的波长处有最大吸收。

2.荧光光谱－硫酸奎宁：取本品约20mg，加水20ml溶解后，分取溶液10ml，加稀硫酸使成酸性，即显蓝色荧光。

（三）无机酸盐

1.硫酸奎宁、硫酸奎尼丁→硫酸根－氯化钡＝白色沉淀

2.盐酸环丙沙星→盐酸根－硝酸银＝白色沉淀

第五节 托烷类药物

一、结构与化学性质 （一） 结构

1.结构特点：大多数为莨菪烷衍生的氨基醇与不同的有机酸缩合成酯的生物碱，常见的有颠茄生物碱和古柯生物碱。

2.典型药物结构

2

, H 2SO 4, H 2O

CH 3

,HBr, 3H 2O

硫酸阿托品 氢溴酸东莨菪碱 (atropine) (scopolamine hydrochloride)

（二）主要化学性质

1.水解性（酯水解生成醇和酸）

CH 3

N

CH 3

+

HOOC

OH

阿托品 莨菪醇 莨菪酸

2.碱性

阿托品和东莨菪碱结构中，五原脂环含有叔胺氮原子，较强的碱性，易于酸成盐，如 阿托品pKb1为4.35 3.旋光性

氢溴酸东莨菪碱含有不对称碳原子，左旋体比旋度为-24°至-27° 阿托品虽然含有不对称碳原子，但外消旋化，无旋光性 二、鉴别试验

1.托烷生物碱一般鉴别试验

鉴别方法：取供试品约10mg ，加发烟硝酸5滴，置水浴上蒸干，得黄色的残渣，放冷，加乙醇2～3滴，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色。

H O O C

O H

+3H N O H O O C

O H

N O 2

O 2N

N O 2

+3H 2O 25H O O C

O H

N O 2O 2N

N

O H

O

K O H

H O O C

O H

N O 2

O 2N

N

O K

O

2.氧化反应

水解生成的莨菪酸，在硫酸和重铬酸钾在加热条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛，逸出苦杏仁的臭味。

HOOC OH

－H2O

H2SO4

HOOC

CH2

2O2

CHO

+2CO2↑＋H2O

3.沉淀反应

碱性－生物碱沉淀剂生成沉淀

例：阿托品：氯化汞醇试液→黄色沉淀

4. 硫酸盐与溴化物反应

a.硫酸阿托品：水溶液加氯化钡生成白色沉淀，沉淀在盐酸或硝酸中均不溶解；加醋酸铅

试液也生成白色沉淀，在醋酸铵或氢氧化钠试液中溶解。

b.氢溴酸东莨菪碱：水溶液加硝酸银试液，生成淡黄色凝乳沉淀，能在氨试液中微溶，但

在硝酸中几乎不溶；滴加氯试液，溴即游离，加氯仿振摇，氯仿层显黄色或红棕色。

《中国药典》2005版：异烟肼原料药制剂

注意事项：1.温度应控制在18℃～25℃，缓缓滴定并充分振摇，防止局部浓度过高终点提前；

2.甲基橙为不可逆的氧化还原指示剂，到终点后，补加一滴指示剂，如颜色褪去

即可，否则未到终点；

3.加入盐酸是滴定反应的基本条件。

非水滴定法（盐酸氯丙嗪原料药的含量测定）

注意事项：本品为盐酸盐，盐酸在冰醋酸中酸性较强，对测定有干扰，加入醋酸汞使其生成难解离的氯化汞，将药物转变成可测定的醋酸盐，可排除干扰

紫外-可见分光光度法（盐酸氯丙嗪注射液含量测定）

注意事项：氯丙嗪在254nm处有最大吸收，片剂采用254nm波长处，吸收系数为（Ｅ1%1cm）915，但注射液中含抗坏血酸（抗氧剂），在254nm也有强吸收，对测定有干扰，故选用306nm 处测定。

药物名称：异烟腙

功能主治：为二线抗结核药，当用异烟肼产生不良反应时可改该品。

用法用量：口服，成人一次0.3～0.5g，一日3次。小儿每日按体重30 ～40mg/kg（不超过1.5g），分次服用。

注意事项

1、患有心血管疾病（如心衰、心肌梗死、传导异常）应慎用。

2、出现迟发性运动障碍，应停用所有的抗精神病药。

3、出现过敏性皮疹及恶性综合征应立即停药并进行相应的处理。

4、肝、肾功能不全者应减量。

5、癫痫患者应慎用。

6、应定期检查肝功能与白细胞计数。

7、用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。

孕妇及哺乳期妇女用药

孕妇慎用。哺乳期妇女使用本品期间应停止哺乳。

儿童用药

12岁以下儿童用量尚未确定。

老年患者用药

按情况酌减用量，开始使用剂量要小，缓慢加量。

临床研究

【功效主治】1、对幻觉妄想、思维障碍、淡漠木僵及焦虑激动等症状有较好的疗效。用于精神分裂症或其他精神病性障碍。因镇静作用较弱，对血压的影响较小。适用于器质性精神病、老年性精神障碍及儿童攻击性行为障碍。2、止呕，各种原因所致的呕吐或顽固性呃逆。

【化学成分】本品主要成分为奋乃静，其化学名称为：4-[3-（2-氯吩噻嗪-10-基）丙基]-1-哌嗪乙醇。

【药理作用】本品为吩噻嗪类的哌嗪衍生物，药理作用与氯丙嗪相似，抗精神病作用