雄激素受体及相关通道在激素非依赖性前列腺癌中的研究进展
肿瘤常见信号通路
1 JAK-STAT 信号通路 1) JAK 与STAT 蛋白 JAK-STAT 信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体( tyrosine kinase associated receptor ) 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT 信号通路来传导信号，这包括白介素2?7 (IL-2?7 )、GM-CSF (粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH (生长激素)、EGF (表皮生长因子)、PDGF (血小板衍生因子)以及IFN (干扰素)等等。这些细胞 因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK 的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK 的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK ( Janus kinase ) 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体( receptor tyrosine kinase, RTK )，而JAK 却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK 是英文Janus kinase 的缩写，Janus 在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定 SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain, JH )，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3) 转录因子STAT ( signal transducer and activator of transcription ) STAT 被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性 的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具 有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“ GTFLLRFSS ”。 2) JAK-STAT 信号通路 与其它信号通路相比，JAK-STAT 信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残 基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位
常见的信号通路
1 JAK-STAT信号通路 1) JAK与STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor） 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2?7（IL-2?7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生长激素）、EGF（表皮生长因子）、PDGF （血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK（Janus kinase） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase, RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3) 转录因子STAT（signal transducer and activator of transcription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3
雄激素依赖型与非依赖型前列腺癌基因芯片数据分析
雄激素依赖型与非依赖型前列腺癌基因 芯片数据分析 （作者:___________单位: ___________邮编: ___________）
作者：罗烈伟，马文丽,郑文岭 【摘要】目的根据高通量基因表达谱数据,采用数据挖掘技术识别前列腺癌相关的特征基因与功能,探讨雄激素非依赖型前列腺癌形成的分子机制。方法应用GeneSifter在线分析软件对6个雄激素依赖型前列腺癌(ADPC）和6个雄激素非依赖型前列腺癌(AIPC）基因芯片数据分成两组进行分析。结果筛选得到348个差异表达基因，并发现这些差异表达基因涉及的生物学过程和KEGG通路的一些相关基因。结论雄激素非依赖型前列腺癌的形成可能与GREB1 protein基因表达下调有关，并在细胞通讯和细胞黏附等过程和通路方面与雄激素非依赖型前列腺癌的形成有一定关系。 【关键词】 ADPC；AIPC；基因表达谱；数据分析 Abstract:Objective To investigate the molecular mechanisms of androgen-independent prostate cancer using microarray data.Methods Microarray data from the Gene Expression Omnibus (GEO) was used to examine the molecular changes between androgen-dependent and independent primary prostate tumors. This dataset was analyzed with GeneSifter microarray analysis software (VizX Labs,Seattle,WA).Results After filtering the data,348 differentially expressed genes were identified. Gene Ontology and KEGG analysis showed that the genes are correlated with RNA metabolism,cell
信号通路5—Tyrosine Kinase
信号通路5—Tyrosine Kinase APExBIO 一、Tyrosine Kinase 酪氨酸激酶（tyrosine kinase）是细胞中将磷酸基团从ATP转移到蛋白质的酶。 磷酸基与蛋白质上的酪氨酸连接。酪氨酸激酶属于蛋白激酶的较大类别亚组，将磷酸基团连接到其它氨基酸（丝氨酸和苏氨酸）。 酪氨酸残基的磷酸化影响蛋白质的很多性质，如酶活性，亚细胞定位和分子之间的相互作用。酪氨酸激酶在许多信号转导级联中发挥重要作用。 突变可能导致一些酪氨酸激酶具有组成型活性，促进癌症的发生或发展。 酪氨酸激酶可分为三类：①受体酪氨酸激酶，为单次跨膜蛋白，在脊椎动物中已发现50余种；②胞质酪氨酸激酶，如Src家族、Tec家族、ZAP70家族、JAK 家族等；③核内酪氨酸激酶如Abl和Wee。受体酪氨酸激酶在跨膜信号传导中起作用，胞质酪氨酸激酶在信号转导至细胞核过程中起作用，核中的酪氨酸激酶活性与细胞周期控制和转录因子功能有关。 通路图：
二、相关蛋白或基因 1. Bcl-Abl Bcl-Abl是组成型激活的嵌合酪氨酸激酶。Bcr-Abl酪氨酸激酶失活导致慢性粒细胞白血病(CML)。Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂用于大多数CML患者的一线治疗。 2. GSK-3 Glycogen synthase kinase 3，糖原合成酶激酶3。GSK-3是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，主要作用是使糖原合成酶发生磷酸化而失活。GSK-3基因家族包括GSK-3α和 GSK-3β。胰岛素引起的Akt激活，上皮生长因子、血小板衍化生长因子等引起的Ras/Raf/ERK/p90Rsk1激活以及p90Rsk、P70S6K均能引起GSK-3α和 GSK-3β磷酸化使其失去活性，参与调节多种疾病的生理过程，包括II型糖尿病，阿尔茨海默病，炎症，癌症和双相情感障碍。 3. Syk Spleen tyrosine kinase，脾脏酪氨酸激酶。Syk是非受体细胞质酪氨酸激酶家族，在各种细胞表面受体（包括CD74，Fc受体和整合素）信号传导中起作用。SYK与Zap-70是Syk酪氨酸激酶家族的成员。Syk在上皮性恶性肿瘤中的作用是有争议的，有人认为Syk功能异常促进鼻咽癌和头颈癌的转化，而其他人则提出Syk在乳腺癌和胃癌中具有肿瘤抑制作用。 4. DDR Discoidin domain receptors，盘状结构域受体。盘状结构域受体是一类受体型酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases，RTKs)，可分为DDR1和DDR2，其结合胶原并在几种信号通路中被激活，包括Shp-2，Src和MAPK。它们与纤维化，动脉粥样硬化和癌症等疾病有关。 5. ALK Anaplastic lymphoma kinase，间变性淋巴瘤激酶。也称为ALK酪氨酸激酶受体或CD246。ALK是胰岛素受体蛋白酪氨酸超家族的成员，在胚胎发育中起作用，并参与细胞增殖。 6. FLT3 FMS-like tyrosine kinase 3，FMS样酪氨酸激酶3。FLT3是属于III型受体酪氨酸激酶的细胞因子受体，在细胞存活、增殖和分化中起作用。 7. Axl
cAMP信号通路
cAMP信号通路 信号分子：1.激素 2.局部介质3.神经递质 受体：G蛋白偶联受体 胞内应答过程：激素→G蛋白耦联受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→依赖cAMP的蛋白激酶A→基因调控蛋白→基因转录 举例：1.多发性骨髓瘤：通过调变细胞内环腺苷酸浓度可以诱导多种肿瘤细胞增殖阻滞和凋亡，成为肿瘤治疗新途径。 2.肝损伤：对乙酰氨基酚致药物性肝脏损伤可能与cAMP-PKA 信号通路有关。 3.研究人员已经确定了这其中的机制，现在，一种能抑制Epac的新的候选药物——称为ESI Epac特异性抑制剂，也已经被证明能够保护正常小鼠免受致命性立克次氏体感染。目前，研究人员正在设计第二代ESI——更有效，即使在最高剂量也无毒。也有来自预备试验的迹象表明，ESI能够保护动物抗击一些致命的病毒感染。 磷脂酰肌醇信号通路 信号分子：1.激素 2.局部介质3.神经递质 受体：酶耦联型受体 胞内应答过程：Ca2+活化各种Ca2+结合蛋白引起细胞反应，钙调素（calmodulin，CaM）由单一肽链构成，具有四个钙离子结合部位。结合钙离子发生构象改变，可激活钙调素依赖性激酶（CaM-Kinase）。细胞对Ca2+的反应取决于细胞内钙结合蛋白和钙调素依赖性激酶的种类。 IP3信号的终止是通过去磷酸化形成IP2，或被磷酸化形成IP4。Ca2+由质膜上的Ca2+泵和Na+-Ca2+交换器将抽出细胞，或由内质网膜上的钙泵抽进内质网 DG通过两种途径终止其信使作用：一是被DG-激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇循环；二是被DG酯酶水解成单酯酰甘油。由于DG代谢周期很短，不可能长期维持PKC活性，而细胞增殖或分化行为的变化又要求PKC长期活性所产生的效应。现发现另一种DG生成途径，即由磷脂酶催化质膜上的磷脂酰胆碱断裂产生的DG，用来维持PKC的长期效应。 举例：1.肿瘤治疗：该通路调节肿瘤细胞的增殖和存活,其活性异常不仅能导致细胞恶性转化,而且与肿瘤细胞的迁移、黏附、肿瘤血管生成以及细胞外基质的降解等相关。 2.肝癌：PIK3R1在肝癌组织中表达上调,PIK3R1可能通过激活PI3K/AKT信号通路促进HepG2细胞的增殖. 生物技术15-1 曹文祥
integrin review 整合素受体信号通路综述
Rheumatol Int DOI 10.1007/s00296-014-3137-5 Role of integrins and their ligands in osteoarthritic cartilage Jian Tian · Fang?Jie Zhang · Guang?Hua Lei Received: 25 May 2014 / Accepted: 17 September 2014 ? Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 [1]. Radiographic evidence of OA occurs in the majority of people by 65 years of age, and among them about 80 % in people who aged over 75 years [2]. However, the pathogen-esis of this disease is not fully elucidated. Cartilage damage is one of the major pathological changes in OA. Articular cartilage is an avascular, a neu-ral, alymphatic, and viscoelastic connective tissue that functions autonomously to bear loads and provide almost friction-free movement of diarthrodial joints [3]. Chondro-cytes, the only cell population of adult articular cartilage, are strongly involved in maintaining the dynamic equi-librium between synthesis and degradation of the extra-cellular matrix (ECM) [4]. Collagens represent the major structural components of the articular cartilage. Cartilage is made up of two main ECM macromolecules: type II collagen and aggrecan, a large aggregating proteoglycan [5, 6]. Cartilage destruction is thought to be mediated by two main enzyme families: the matrix metalloproteinases (MMPs) are responsible for the cartilage collagen break-down, whereas enzymes from disintegrin and metallopro-teinase domain with thrombospondin motifs (ADAMTS) family mediate cartilage aggrecan loss [7]. Activation of biochemical pathways involves the production of proin-flammatory cytokines, inflammation, degradation of the ECM by MMPs and ADAMTS, and cessation of ECM syn-thesis via dedifferentiation and apoptosis of chondrocytes [8, 9]. Therefore, the ECM is a vital cellular environment, and interactions between the cell and ECM are important in regulating many biological processes, which include cell growth, differentiation, and survival [10, 11]. Cell–matrix interactions control cell function and behav-ior by signal transduction through a variety of cell sur-face receptors. The integrins are the major family of ECM receptors, which can transmit information from the matrix to the cell. Integrin binding of ECM ligands results in the Abstract Osteoarthritis (OA) is a degenerative disease, which is characterized by articular cartilage destruction, and mainly affects the older people. The extracellular matrix (ECM) provides a vital cellular environment, and interactions between the cell and ECM are important in reg-ulating many biological processes, including cell growth, differentiation, and survival. However, the pathogenesis of this disease is not fully elucidated, and it cannot be cured totally. Integrins are one of the major receptors in chondro-cytes. A number of studies confirmed that the chondrocytes express several integrins including α5β1, αV β3, αV β5, α6β1, α1β1, α2β1, α10β1, and α3β1, and some integrins ligands might act as the OA progression biomarkers. This review focuses on the functional role of integrins and their extracellular ligands in OA progression, especially OA car-tilage. Clear understanding of the role of integrins and their ligands in OA cartilage may have impact on future develop-ment of successful therapeutic approaches to OA.Keywords Chondrocyte · Integrin · Fibronectin · Tenascin C · Osteopontin · Osteoarthritis · Cartilage Introduction Osteoarthritis (OA) is a degenerative disease and is char-acterized by articular cartilage destruction along with changes occurring in other joint components including bone, menisci, synovium, ligaments, capsule, and muscles Rheumatology INTERNATIONAL J. Tian · F.-J. Zhang · G.-H. Lei (*) Department of Orthopaedics, Xiangya Hospital, Central South University, No. 87 Xiangya Road, Changsha 410008, Hunan, China e-mail: gh.lei9640@https://www.360docs.net/doc/c25193773.html,; lgh9640@https://www.360docs.net/doc/c25193773.html,
细胞受体及重要的细胞信号转导途径
细胞受体类型、特点 及重要的细胞信号转导途径 学院：动物科学技术学院 专业：动物遗传育种与繁殖 姓名：李波 学号：2015050509
目录 1、细胞受体类型及特点 (3) 1.1离子通道型受体 (3) 1.2 G蛋白耦联型受体 (3) 1.3 酶耦联型受体 (3) 2、重要的细胞信号转导途径 (4) 2.1细胞内受体介导的信号传递 (4) 2.2 G蛋白偶联受体介导的信号转导 (5) 2.2.1激活离子通道的G蛋白偶联受体所介导的信号通路 (5) 2.2.2激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体 (5) 2.2.3 激活磷脂酶C、以lP3和DAG作为双信使 G蛋白偶联受体介导的信号通路 (6) 2.2 酶联受体介导的信号转导 (7) 2.2.1 受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路 (7) 2.2.2 P13K-PKB(Akt)信号通路 (8) 2.2.3 TGF-p—Smad信号通 (8) 2.2.4 JAK—STAT信号通路 (9)
1、细胞受体类型及特点 受体(receptor)是一种能够识别和选择性结合某种配体(信号分子)的大分子物质，多为 糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配体结合的区域和产生效应的区域，当受体与配 体结合后，构象改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应。受体与配体 问的作用具有3个主要特征：①特异性；②饱和性；③高度的亲和力。 根据靶细胞上受体存在的部位，可将受体分为细胞内受体(intracellular receptor)和细 胞表面受体(cell surface receptor)。细胞内受体介导亲脂性信号分子的信息传递，如胞内 的甾体类激素受体。细胞表面受体介导亲水性信号分子的信息传递，膜表面受体主要有三类：①离子通道型受体(ion—channel—linked receptor)；②G蛋白耦联型受体(G—protein —linked receptor)；③酶耦联的受体(enzyme—linked recep—tor)。第一类存在于可兴奋 细胞。后两类存在于大多数细胞，在信号转导的早期表现为激酶级联事件，即为一系列蛋 白质的逐级磷酸化，借此使信号逐级传送和放大。 1.1离子通道型受体 离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，即配体门通道(1igand—gated channel)，主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。神经递质通过 与受体的结合而改变通道蛋白的构象，导致离子通道的开启或关闭，改变质膜的离子通透性，在瞬间将胞外化学信号转换为电信号，继而改变突触后细胞的兴奋性。如：乙酰胆碱 受体以三种构象存在，两分子乙酰胆碱的结合可以使之处于通道开放构象，但该受体处于 通道开放构象状态的时限仍十分短暂，在几十毫微秒内又回到关闭状态。然后乙酰胆碱与 之解离，受体则恢复到初始状态，做好重新接受配体的准备。离子通道型受体分为阳离子 通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体，和阴离子通道。 1.2 G蛋白耦联型受体 三聚体GTP结合调节蛋白(trimeric GTP—binding regulatory protein)简称G蛋白， 位于质膜胞质侧，由a、p、-／三个亚基组成，a和7亚基通过共价结合的脂肪酸链尾结合在膜上，G蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用，当a亚基与GDP结合时处于关闭 状态，与GTP结合时处于开启状态，“亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的ATP水解，恢复无活性的三聚体状态，其GTP酶的活性能被RGS(regulator of G protein signaling)增强。RGS也属于GAP(GTPase activating protein)。 G蛋白耦联型受体为7次跨膜蛋白(图10—6)，受体胞外结构域识别胞外信号分子并 与之结合，胞内结构域与G蛋白耦联。通过与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内产 生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内。G蛋白耦联型受体包括多种神经递质、肽 类激素和趋化因子的受体，在味觉、视觉和嗅觉中接受外源理化因素的受体亦属G蛋白耦 联型受体。 1.3 酶耦联型受体 酶耦联型受体(enzyme linked receptor)分为两类，其一是本身具有激酶活性，如肽类 生长因-子(EGF，PDGF，CSF等)受体；其二是本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸 激酶，如细胞因子受体超家族。这类受体的共同点是：①通常为单次跨膜蛋白；②接受配 体后发生二聚化而激活，起动其下游信号转导。
前列腺癌中雄激素受体的表观遗传学研究进展
前列腺癌中雄激素受体的表观遗传学研究进展* 尚芝群马 媛田晶韩瑞发牛远杰 摘要 雄激素受体（androgen receptor ，AR ）作为核内转录因子是前列腺癌中最常见的治疗靶标，在去势抵抗性前列腺癌 （castration resistant prostate cancer ，CRPC ）中雄激素受体也起到了非常重要的作用。去势抵抗性前列腺癌的发生发展机制是当前的研究热点。表观遗传学的改变在前列腺癌的发展中具有重要作用。甲基化、乙酰化及非编码RNA 可以通过对雄激素受体信号通路的调控促进或者抑制前列腺癌的发生发展。本文将近期关于前列腺癌雄激素受体信号通路表观遗传学的调节机制进行综述。 关键词 雄激素受体表观遗传学超甲基化去势抵抗性前列腺癌 doi:10.3969/j.issn.1000-8179.20141146 Epigenetic regulation of androgen receptors in prostate cancer Zhiqun SHANG,Yuan MA,Jing TIAN,Ruifa HAN,Yuanjie NIU Correspondence to:Yuanjie NIU;E-mail:niuyuanjie9317@https://www.360docs.net/doc/c25193773.html, Department of Surgical Urology,The Second Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin Institute of Urology,Tianjin Key Laboratory of Urology Based Medicine,Tianjin 300211,China This work was supported by the National Natural Science Foundation of China Youth Project (No.81302211,81202024)and Na-tional Special Project for International Cooperation in Science and Technology (No.2012DFG32220)Abstract The androgen receptor (AR),a nuclear hormone and transcription factor,is the most therapeutic relevant target in pros- tate cancer (PCa)and in the castration-resistant prostate cancer (CRPC).Significant efforts have been focused on understanding the mechanisms involved in the development and progression of CRPC.Recent work has revealed the importance of epigenetic events in-cluding the regulation of AR signaling by methylation,acetylation,and non-coding RNA in the tumorigenesis and development of PCa.We summarize recent findings on the mechanisms of epigenetic regulation of AR signaling in PCa. Keywords:androgen receptor,epigenetics,hypermethylation,castration resistant prostate cancer 作者单位：天津医科大学第二医院泌尿外科，天津市泌尿外科研究所，天津市泌尿外科基础医学重点实验室（天津市300211） 本文课题受国家自然科学青年基金（编号：81302211，81202024）和国家国际科技合作专项（编号：2012DFG32220）资助通信作者：牛远杰niuyuanjie9317@https://www.360docs.net/doc/c25193773.html, 前列腺癌（prostate cancer ，PCa ）是西方国家男性最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率在2013年已经超过肺癌占据首位［1］。尽管大多数前列腺癌在早期就可以被诊断出来，但是当前对前列腺癌的治疗仍然面临着巨大的困难。前列腺癌在我国的发病率和致死率也逐年升高，与欧美国家不同，由于我国对易感人群行普查工作的相对滞后，大多数的初诊前列腺癌患者是晚期前列腺癌。对这类患者采用雄激素阻断治疗（androgen ablation therapy ，ADT ）是当前公认的治疗手段。然而，在经过1.5至2年的雄激素阻断治疗有效期后，几乎所有的患者均进展为对去势不敏感前列腺癌阶段，即“去势抵抗性前列腺癌”。几乎所有前列腺癌患者的死因归根结底都是由于现有的医学手段不能有效控制和治愈转移性进展的去势抵抗性前列腺癌，而最终导致患者死亡。因此，去势抵抗性前列腺癌的发生发展和转移的机制是国际泌 尿外科学界研究的难点和热点，也是提高前列腺癌患者的生存率和生活质量的关键。 雄激素受体是一种细胞核内的性激素受体，通过与其配体雄激素结合而被激活。与雄激素结合后，雄激素受体与胞浆内热休克蛋白90解离，转移至细胞核内。在细胞核内，雄激素受体与雄激素反应元件（androgen response elements ，AREs ）结合，激活下游靶基因［2］。在所有关于雄激素受体在前列腺癌中功能的研究中，雄激素受体均发挥了重要的作用，而且雄激素受体信号通路在大多数来源于去势抵抗性前列腺癌患者的细胞内仍然具有重要作用［3］。 表观遗传学是指在不改变基因DNA 序列的前提下，通过某些机制引起可遗传基因表达或细胞表型的变化［4-5］。表观遗传学主要包括DNA 甲基化、染色质改变、X 染色体失活、非编码RNA 调控等内容。DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA 在去势抵抗 ·国家基金研究进展综述 ·
雄激素及受体与卵巢癌的相关研究
雄激素及受体与卵巢癌的相关研究 发表时间：2018-02-04T11:59:23.493Z 来源：《医师在线》2017年11月上第21期作者：郑威 [导读] 约70%患者确诊时已为晚期（FIGO分期 III期和IV期），且复发后治疗效果差，5年生存率仅为30％-40%，死亡率居妇科恶性肿瘤首位[1]。 （南京市溧水区人民医院东南大学附属中大医院溧水分院，江苏南京 211200） 摘要：卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，约70%患者确诊时已为晚期（FIGO分期 III期和IV期）。目前关于卵巢癌的发病机制尚不十分清楚。卵巢癌是性激素敏感性肿瘤。研究表明，雄激素与卵巢癌的发生发展及预后密切相关。雄激素以依赖或非依赖AR信号通路的方式促进人卵巢癌细胞的增殖、侵袭和转移，提示或可将AR作为卵巢癌的治疗靶点。综述雄激素及其受体与卵巢癌的关系及抗雄激素治疗现状。 关键词：雄激素；雄激素受体，卵巢癌 卵巢癌(ovarian cancer，OC)是严重威胁妇女生命的最常见的妇科恶性肿瘤之一，由于其发病隐匿和缺乏有效的早期诊断方法，约70%患者确诊时已为晚期（FIGO分期 III期和IV期），且复发后治疗效果差，5年生存率仅为30％-40%，死亡率居妇科恶性肿瘤首位[1]。 目前关于卵巢癌的发病机制尚不十分清楚，涉及持续排卵、炎症反应、促性腺激素、雄激素/孕激素等多个假说。而大量流行病学、遗传学及生物学等研究表明，内分泌因素在卵巢癌的发生发展中起关键作用。雄激素的过度刺激能够促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进细胞侵袭和转移，增加卵巢癌的发生风险[2]。而抑制雄激素的生物合成、代谢，利用雄激素受体拮抗剂，作为治疗雄激素及其受体相关肿瘤，在临床上已得到广泛关注与研究。 因此，本文将回顾雄激素受体及抗雄激素治疗与卵巢肿瘤的研究成果，以期对其应用于临床，指导治疗方案的选择提供理论依据。 一、雄激素受体 雄激素主要通过与雄激素受体（androgen receptors，AR）相结合而发挥其调节细胞生长和分化等重要作用。AR是类固醇激素受体，属于核受体(nuclear receptor，NR)超家族成员的一种配体依赖型的反式转录调节蛋白。在多种人体正常组织及病变组织中均可检测到AR的表达。AR包含AR-α和AR-β2种受体亚型，以及DNA 结合域（DNA binding domain，DBD）、配体结合域（ligand binding domain，LBD）、铰链区域（HD）和核定位区域（nuclear localization domain，NLD）4个结构域。 通常情况下，AR存在于细胞质中与多种细胞因子，如热休克蛋白（heat shock proteins，HSP）相结合，以稳定的复合物形式存在。除了与雄激素结合发挥转录因子的作用，在某些病理条件下，被雄激素激活的AR还可与胞质中特定的蛋白分子相互作用，调节相关信号通路中一系列下游蛋白的表达，继而导致细胞功能的改变。此外，细胞质中多种蛋白激酶可通过磷酸化直接激活AR，调控靶基因的表达，而此过程并不依赖于AR与雄激素的结合而实现。 二、雄激素受体与卵巢癌 研究表明，卵巢癌是性激素敏感性肿瘤，具有降低雄激素水平特点的治疗方案，如使用口服避孕药，输卵管结扎和子宫切除术等，均能够降低卵巢癌的发生风险。而具有高雄激素水平特点的疾病，如多囊卵巢综合征 (polycystic ovarian syndrome，PCOS)患者，发生卵巢癌的风险增加。此外，卵巢癌多见于绝经后，此时卵巢类固醇激素平衡由雌激素转向雄激素，也提示了雄激素与卵巢癌的相关性。 基因分析表明，编码AR基因中CAG重复序列的多态性影响AR活性。随着CAG重复序列编码的谷氨酰胺数量的增加，AR的反式激活能力下降。而根据一系列关于CAG重复序列多态性与卵巢癌发生风险的大样本研究表明，含较长CAG重复序列的AR似乎能够降低罹患卵巢癌的风险。 三、抗雄激素治疗与卵巢癌 多种体内外研究均表明，雄激素以依赖或非依赖AR信号通路的方式促进人卵巢癌细胞的增殖、侵袭和转移，提示在靶向治疗中，或许可以将AR作为卵巢癌的治疗靶点。目前，激素疗法在乳腺癌、子宫内膜癌临床治疗中已得到广泛应用。临床上最为常见的AR拮抗剂，多为非甾体类药物，与甾体类AR拮抗药物相比，因其抗雄激素的活性较好，且无甾体类药物的激素样副作用得到广泛研究。 然而，迄今为止，只有有限数量的临床试验评估了抗雄激素治疗在卵巢癌中的疗效。如研究表明，采用具有抗雄激素作用的非类固醇类药物氟他胺（flutamide），对于已行铂类为基础的一线化疗患者进行治疗，并没有取得理想的治疗效果，甚至部分患者的病情有所进展，且氟他胺具有严重的肝毒性，部分患者出现恶心、呕吐等药物不良反应[3]。总而言之，AR拮抗剂作为卵巢癌可行的治疗方案尚未得到验证，而卵巢作为一种内分泌器官，抗雄激素疗法在卵巢癌中的应用值得研究和期待。明确卵巢癌的组织及病理学类型、肿瘤的进展阶段及AR的表达情况，结合特殊的分子标记物，使抗雄激素有效治疗卵巢癌成为可能。 综上所述，雄激素及受体在卵巢癌的发生发展中发挥重要作用，同时可作为卵巢癌患者预后的预测指标。由于卵巢癌的组织来源不同、病理类型不同，因而雄激素受体表达情况不同，且对抗雄激素疗法的反应不同。因此，需要进一步的研究来评估雄激素受体及抗雄激素在临床中的诊断及治疗价值，以期对其应用于临床诊断和治疗卵巢癌提供更为可靠的理论依据。 参考文献： [1] Syrios, J., S. Banerjee, and S.B. Kaye, Advanced epithelial ovarian cancer: from standard chemotherapy to promising molecular pathway targets--where are we now? Anticancer Res, 2014. 34(5): p. 2069-77. [2] Siegel, R., et al., Cancer statistics, 2011: the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths. CA Cancer J Clin, 2011. 61(4): p. 212-36. [3] Lukanova, A. and R. Kaaks, Endogenous hormones and ovarian cancer: epidemiology and current hypotheses. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2005. 14(1): p. 98-107.
第二节_膜表面受体介导的信号转导
第二节膜表面受体介导的信号转导亲水性化学信号分子： * 有神经递质、蛋白激素、生长因子等 * 它们不能直接进入细胞 只能通过膜表面的特异受体，传递信号 使靶细胞产生效应 膜表面受体主要有三类（图8-7）： ①离子通道型受体（ion-channel-linked receptor） 存在于可兴奋细胞 ②G蛋白耦联型受体（G-protein-linked receptor） ③酶耦联的受体（enzyme-linked receptor） 后2类存在于大多数细胞 在信号转导的早期 表现为一系列蛋白质的逐级磷酸化 使信号逐级传送和放大。
图8-7 膜表面受体主要有3类 一、离子通道型受体 离子通道型受体（图8-8）： * 离子通道的受体 即，配体门通道（ligand-gated channel） * 主要存在于神经、肌肉等，可兴奋细胞其信号分子为神经递质 * 神经递质＋受体，而改变通道蛋白的构象
离子通道，开启or关闭 改变质膜的离子通透性 瞬间（1/1000秒），胞外化学信号→电信号 继而改变突触后细胞的兴奋性 * 位于细胞膜上的受体，一般4次跨膜 位于质网上的受体，一般6次跨膜 * 离子通道型受体分为 阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸、五羟色胺的受体阴离子通道，如甘氨酸＆γ－氨基丁酸的受体 * 如：乙酰胆碱受体（图8-9、10）以三种构象存在2分子乙酰胆碱的结合 使通道处于开放构象 但受体处于通道开放构象状态，时限十分短暂 在几十毫微秒，又回到关闭状态 然后，乙酰胆碱与受体解离 受体恢复到初始状态 做好重新接受配体的准备
图8-8 离子通道型受体 synaptic cleft：突触间隙 图8-9 乙酰胆碱受体结构模型
细胞信号转导综述
细胞信号转导及与相关疾病的关系 姓名：赵亦天 摘要：多细胞生物体中的每一个细胞都在一定的条件下执行各自的功能，而这些功能大多具有某种关联，为了使细胞的各种功能活动能够有序的完成，则完善的细胞间的信号传导是必不可少的。 关键词：信号转导，受体 一．信号转导的概念： 细胞外的信号物质（激素，递质和细胞因子等）作用于细胞表面或细胞内受体，将细胞外信号分子所携带的信号转到细胞内的过程。信号分子作用于细胞时，不进入细胞，也不影响细胞内的过程，而是作用于细胞（核）膜的特殊蛋白分子（受体），将外界环境变化信息以新的信号形式（第二信使）传到细胞内，再引发一系列反应，调控细胞功能活动。 二．与信号转导作用有关物质的概念与性质 （1）配体：与受体发生特异性结合的活性物质。如：A.体外刺激信号(物理性：光、声、电、温度;化学性：空气、环境中的各种化学物质)B. 体内刺激信号(激素、神经递质、细胞因子、生长因子、气体分子（NO、CO、H2S）等) (2)受体：存在于细胞表面或亚细胞组分中的天然分子，具有特异性，饱和性，高亲和力等特征，在细胞内放大，传递信号，启动一系列生化反应，最终导致特定的细胞反应。 1）G蛋白藕联受体：G蛋白的结合部位在胞浆侧，与配体结合后激
活G蛋白，其本身不具备通道结构，也无酶活性，是通过与脂质双层中以及膜内侧存在的包括G蛋白等一系列信号蛋白分子之间级联式的复杂的相互作用来完成信号跨膜转导的（也称促代谢型受体）2）酶耦联受体：与G蛋白耦联受体完全不同的分子结构和特性，这一跨膜信号转导过程不需要G蛋白的参与，也没有第二信使的产生。酶耦联受体分子的胞质一侧自身具有酶的活性，或者可直接结合并激活胞质中的酶，并由此实现细胞外信号对细胞功能的调节。分为酪氨酸蛋白激酶受体，受体丝氨酸/苏氨酸激酶，受体酪氨酸磷酸酯酶，受体鸟甘酸环化酶，酪氨酸蛋白激酶结合型受体。酪氨酸蛋白激酶受体（RTK）是细胞表面一大类重要的受体家族。RTK即是受体又是酶，能够与配体结合，并把靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化，其对应的配体为可溶性的或膜结合的多肽和蛋白类激素，包括胰岛素和各种生长因子。RTK的主要功能是控制细胞生长、分化而不是调控细胞的中间代谢；酪氨酸蛋白激酶联系的受体本身不具有酶活性，但是可以结合非受体酪氨酸蛋白激酶。受体与配体结合以后通过与之联系的非受体酪氨酸蛋白激酶的活化，磷酸化各种靶细胞的酪氨酸残基，实现信号传导；鸟苷酸环化酶是一次性跨膜蛋白受体，胞外段是配体结合部分，胞内段为鸟苷酸环化酶催化结构域。受体的配体是心房肌肉细胞分泌的一组肽类激素，心房排钠肽和脑排钠肽。特点：受体本身就是鸟苷酸环化酶，其细胞外的部分有与信号分子结合的位点，细胞内的部分有一个鸟苷酸环化酶的催化结构域，可催化GTP生成cCMP。 3）离子通道型受体：是一种同时具有受体和离子通道功能的蛋白质