肠上皮的发育分化

肠上皮的发育和分化

摘要：胃肠道的发育是从一个单一的管道,一个复杂的器官,有模式的区别以及四个轴不对称的。所有的器官是由三层生殖信号组成，并在开发过程中形成了成人的结构。肠道上皮组织是一个本构的发展的组织, 不断地从一个干细胞的分化产生在整个生命的池有机体。信号来自相邻的中胚层和上皮细胞之间,要求正常有序发展/分化、动态平衡性、细胞凋亡的机制。胚胎的重要的模式中使用的因素在成人阶段的这些过程也适用。所以这样的关键的途径象hedgehog（刺猬？）、骨形态蛋白、Notch（切口？）Sox、Wnt系统被用在成年时代的肠道发展。我们关注并审查这些因素在肠道上皮细胞的发展和分化的作用。

关键词：内脏内层；肠上皮；细胞信号传导通路；BMP; Hh; HOX; Sox; Wnt/b-catenin；上皮间充质的相互作用。

介绍：本文总结了在分子控制肠道上皮细胞的分化的进展。最近,一些优雅的多训练的研究结果发表我们的了解,促进内胚层发展、肠上皮分化及其稳态[1-7]。对不同的分子途径和转录因子用于这些过程进行了描述和研究。阐明本文中, 我们主要集中在我们已经研究的事件和理解发育的最好的途径上。关键的分子途径将评论包括刺猬(Hh),骨形成蛋白(BMP),切口信号通路,其可阻断已知Hox和Sox转录因子,弗受体配体(Eph-ephrin)/ ephrin信号系统,b-catenin Wnt / T细胞因子和细胞信号传导通路。许多这些系统因为关键因素控制身体发育过程计划而著名。他们也扮演在器官模式形成的角色和在胃肠(GI)发展中有重要作用。这些发育关键途径在细胞分化、动态平衡性、成人肠上皮细胞凋亡中仍然有重要作用。成人肠上皮细胞可以被看作是一个“青少年发展的”系统, 在许多方面类似胚胎发育系统。理解这些途径和他们如何互动的，应该提供深入了解胃肠形态发生缺陷和上皮的分化扰动所引起的疾病。

胚胎发育的肠道内胚层：

脊椎动物消化道都是一个相当复杂、立体、专业而又重要的器官系统，来源于一个简单的咽鼓管的结构。在消化道消化系统包括腔内食管、胃、肠、直肠((我们将指定作为“肠道”)和消化道衍生物。从本质上消化道衍生物芽从早期肠道内层罕见形式和甲状腺、肺脏和肝脏。胰脏的发展从独特的背、腹融合,最初起源于憩室肠后方的内层的胃。肠道是由组成的三层生殖层组成的，包括：内层(形成的腔上皮),中胚层(形成平滑肌层),外胚层(包括最前部和后腔消化结构和消化道的紧张,肠道的循环,是胃的一般系统)。

发展形态消化道被认为是所有脊椎动物很相似的研究。在原肠胚形成的末期,内胚层是显型均匀的，直到缺损的动作发生在颅神经及尾鳍的地区。脊椎动物肠道管由两个前肠套叠发育而来,一个在前(前肠门静脉AIP)和后(尾侧肠道门户、CIP)，在胚胎期结束。在这些肠套叠周期在内胚层和融合在正中线的胚胎形成一个直管。在这个过程中, 派生内脏侧板中胚层环绕内胚层。后来在肠道的发展中,神经嵴衍生细胞迁移到推导和殖民形成消化道内脏神经系统(ENS)。肠道的神经系统(ENS)产生于神经嵴细胞，从鼻背区域的神经管分层，殖民整个肠道建立它的动感。

在胚胎发育早期,肠道成为进入前后(AP)的轴向,腹面的(DV)轴向,左右(LR)轴,以及后期的径向(RAD)轴的方式。区域具体形态发展和分化沿AP轴,又会引起形成三个区域:前肠、中肠、后肠。这些结构将产生分别成人的肠道:咽、食管、胃(前肠),小肠(中肠),结肠(后肠)。LR轴特性相对比较早的通过特色的转向和肠道的环状来体现,胃也极为普遍定位在生物体的左边和在一个逆时针方向的肠道圈。内胚层仍然是均匀的形态(未分化细胞出现分层立方) 分布在肠道的所有轴，直到大多数脊椎的动物妊娠中期，当上

皮间充质相互作用，内皮层直接分化(图1)。然后内胚层分化，由中胚层通过中胚层的AP和DV特定位置提供信号。最后,内皮的样式成为特殊的显型在AP、DV和RAD 轴。成熟的(成人)肠道有一个形态学和功能模式清晰地出现在所有四个轴。

转录因子过程中肠道内胚层发育：

基因控制的内胚层发育的研究比中胚层和外胚层要少[10]。已经描述和检查了众多因素参与的内胚层的形态(见参考文献11]。其他因素,如Sox17,是第一个被鉴定的内皮规格的作用因素,但Sox17的功能最近通过肠道内胚层的发育被证实[12,13]。Sox17是一个高度的流动性基团(HMD)、转录因子基因、性别决定相关因子基因SRY[14]。

Sox基因已经被认定为在众多的发展过程起关键作用，如：性别决定[15、16],[17]神经、肌肉分化[18],chondrogenesis(19)。Sox基因也参与病理发展[20],并且参与了细胞增殖途径控制(21)和关系[22]。早期内胚层的形成是在Sox17表达的控制下，作为在Xenopus 的证明[12, 23]。最近，在斑马鱼,卡萨诺，一个Sox基因家族的新成员被发现，其作用于斑马鱼Sox17相关基因的上游，象Sox17的早期形成足以诱导内皮形成[24-28]。

Sox17鼠类的淘汰赛中,表明胚胎细胞有必要获得内胚层细胞的,但同时也建议了一个潜在的冗余伴随着Sox17基因表达在内皮区域重叠[13]。Sox17基因对鼠类系统的破坏影响内胚层发展，但不影响形成前明显的内胚层[13]。发表和未发表的观测结果已经证明了存在至少五种不同Sox基因在内脏内胚层表达——Sox2 [29], Sox7 [30, 31], Sox9 [P. de Santa Barbara,未公布数据], Sox17 [13, 32]和Sox18[33] ，暗示了Sox基因家族可能在肠道内胚层发展中有重要作用。在肠上皮Sox基因的功能添加剂通过各种表达研究被建议[31–33]。此外,在我们的试验中,我们已经表明Sox9基因表达在肠上皮的分化状态的改变,沿着绒毛表达的限制轴,标志着Sox基因在上皮细胞分化过程的一个潜在的功能[P. de Santa Barbara,未公布的数据].。

Hox基因转录因子的特定碱基序列有关因素保存在不同物种[34,35)。Hox基因的功能作用于模式的形成发展的许多方面,包括全面身体计划[36,37]、肢体[38] 、中枢神经系统(CNS)[39,40]、及内脏[41-44]。内胚层特定Hox基因的表达在具体模式中起着重要的沿着AP肠轴、同时影响肠道的总体形态和后来的上皮间充质的相互作用、正常的肠道上皮细胞分化[42, 45]。基因AbdB包括最多5’种脊椎动物Hox基因。这些脊椎动物Hox基因表达区域在身体后区和亚区[41]。在内脏,这些Hox基因在空间和时间上以特定方式在背部的中胚层表达,从脐的部分通过中肠[41-43,45]。Hoxa13和Hoxd13表达在中胚层最中远端(在老鼠肛门直肠的中胚层和鸡的泄殖腔中胚层)和整个独特的中内胚层[42, 46]。在鼠中,Hoxa13(+ / -)/ Hoxd13 (-/ -)突变已经导致消化道畸形，肌肉发达和直肠上皮层突变[44]。组织的特定的角色的基因没有被解剖。异常出现在无效的老鼠上是由于Hox功能作用在中胚层，内胚层,还是两者都有?最近, Hoxa13的作用在后内胚层被采用了，用于禽流感。一个Hoxa13变异蛋白,它表现为主导消极,特别表现在早期发展的小鸡后内胚层[45]。这导致野生型蛋白减少，在戏剧性的畸形发展的小鸡肠道和泌尿生殖系统的肠闭锁泄殖腔前，囊性中肾发育不良，苗勒管远端闭锁。

这是第一次描述了一个特定的内胚层的功能Hox基因。Hox基因不同于Hox8，也在小肠和大肠的内胚层发现了它的表达，但是，没有功能的研究已作出[47，48]。鼓励我们推测肠道内胚层Hox基因的具体功能，其中有仍然被描述的具体的功能。

Hox基因的表达主要是在肠道中胚层，和肠道的发展初期，任何在四个轴的格局的形成是显而易见的。我们有结果表明，HOXD13和HOXA13有指导中胚层上覆的内胚层的分化[42，45]。HOXD13和HOXA13表达在最远端的后肠中胚层[41，43，46]。

双方还表示在整个后肠内胚层[45]。当HOXD13和/或HOXA13异位表示在中肠中胚层，内胚层分化转向后肠表型[42，45]。这些结果表明HOXD13和HOXA13在肠中胚

层内胚层信号已被证明在形成直接最终上皮细胞表型起重要作用。近日，在小鼠的中胚层，内胚层的Hox相声途径也被观察[49]，并显示出强大的Hox基因在消化道分化的保存功能。

在肠道内胚层的信号通路发展：

刺猬（HH）在果蝇和脊椎动物的途径是被保存的，并已知在肠道的发育中发挥了重要作用[50-52]。刺猬（SHH）是一个重要因素，与肠道内胚层的第一阶段到中胚层的信号有牵连[41，53]。Shh在早期AIP和CIP内胚层表达[41，54-56]。由于肠道管形式和经过形态，Shh的表达扩大并保持在肠道内胚层与消化道衍生物的异常[56-58]。另一个Hh家族成员，印度刺猬（IHH），后来在肠道内胚层表达伴随着一种半重叠模式[1]。Hh信号的功能在早期肠道内胚层不是很好地确定,但它的作用在相邻的中胚层已经被证实。通过其中胚层表达受体修补（PTC）内胚层的分泌Shh的行为，以诱导中胚层表达BMP-4 [41，42]。有人建议早期胚Shh的表达的作为在肠的形成的上皮- 间质信号[41]。骨形成蛋白是转化生长因子-β（转化生长因子-B），是胚胎发育和器官形成过程中发挥重要作用的信号分子家族的成员。骨形态发生蛋白的配体，初步确定为骨形成的调节器[59]，但随后的分析表明，这些配体调节胚胎发育和器官贯穿在整个胚胎发育和器官发育的过程[reviewed in ref. 60]。严格监管BMPs的生长和分化形态，因此，要真正理解其功能可能是哪个一个系统，定位细胞/组织,他们的行为的发生是非常有用的[60] 是非常有用的本地化他们的行动发生在组织/细胞[60]。骨形态蛋白通过特异性受体配体在一个复杂的, 最终，通过磷酸化，，激活一个目标分子，SMAD1 / 5和8，再反过来移动到核靶基因的转录激活[61]。由于BMP信号通路（众多的配体，受体和处理规定）的复杂程度高，检测磷酸化形式Smad1/5/8是用来给在爪蟾[62]和小鸡[63]中内源性的BMP激活，不能从配体和受体拮抗剂的表达模式预测。Smad1/5/8磷酸化激活腹侧部的前肠胚层[63]。这些数据表明，一个意想不到骨形态发生蛋白信号在胚AIP结构的形成发育和方式。最近的调查突出BMP在肠道发育方式过程中的作用。BMP-4表示整个鸡肠道禽流肌胃（肫），只有在备用的表达中胚层[42，64，65]。逆转录病毒的错误表达的实验表明，骨形态发生蛋白活性水平可能有控制肠道肌肉发展中、幽门括约肌的发展中和胃腺体形成中的基础性作用，[42，64-67]。Anti-phospho-Smad1/5/8抗体被用来研究在鸡的消化道发育中内源性BMP通路的激活。[P. de Santa Barbara, S.Faure and D. J. Roberts ，未公布的数据]。这条路的内源性活性是专门发现在内脏层间,而且在发展中内胚层。激活SMAD1定位在中肠中胚层，与BMP-4一致表达在这个阶段[64]，但额外的激活，我们在内胚层的报告SMAD1建议，无论是在内胚层中来自中胚层诱导Smad1/5/8磷酸化的BMP-4的扩散，或额外的骨形成蛋白在中胚层表达。BMP通路的激活区域的差异也是目前在AP 轴。Smad1/5/8磷酸化是目前在中肠内胚层，但不是在后肠内胚层。在早期肠道内胚层的BMP 通路的功能仍是未知数。后来在肠道开发，已经提出一些角色的途径（见下文）。

成人小肠和结肠上皮细胞的格局：

肠道内胚层形成的肠上皮细胞，在RAD轴的绒毛隐窝轴的建立与特点。未分化细胞的形成经历了一个假胚层柱状转变，伴随着中胚层生长。在这个过程中发展的结构，称为绒毛，形成颅尾波（图1）。AP轴的影响，在形态和上皮细胞分化的RAD轴。在后期胎儿的生命，小肠上皮细胞的特点是由长而细的绒毛，而结肠上皮显示宽而扁的绒毛。这些绒毛是分开的，由增殖intervillus上皮细胞（图1）。由于肠道发展，intervillus的上皮细胞被改造成向下形成隐窝。绒毛隐窝单位，允许在吸收表面积大大增加。小肠保护他们整个生命的绒毛隐窝单位（图1）。在许多物种（包括人类，但不包括鸡），胚胎绒毛将失去在成人结肠上皮。人结肠癌有一个相对平坦的上皮定期隐窝分离（图1）。依靠这些隐窝绒毛结构和上皮细胞分化形成内胚层和中胚层之间的相互信号[审查见文献。68]。

小肠上皮细胞的功能是消化和吸收养分。因此，上皮细胞是高度专业化和代谢活性。

这些细胞经过一个相对快速生成整个机体的生命和死亡。位于中间的隐窝干细胞来自细胞。不对称分裂是必不可少的，以确保维持肠上皮干细胞的数量和最终的动态平衡。干细胞具有高增殖率与胚胎细胞一样的功能。他们可以通过形态鉴定与弥漫性染色质，并与一些小的细胞器很少细胞质，细胞核大舱。在小肠干细胞的数量估计在大约四到六每隐窝。这些细胞产生，地穴中出现分化，但最终产生四种类型的细胞：肠上皮细胞，肠内分泌细胞，潘氏细胞，杯状细胞的祖细胞。沿绒毛隐窝单位（在RAD轴）移动位置随其细胞（未分化细胞的底部，顶部更分化的细胞）的分化状态，始终位于底部的潘氏细胞的异常隐窝。实现在迁移过程中的干细胞从隐窝绒毛交界的形态学变化。当这些细胞到达隐窝绒毛交界的，其分化是完整的。

小肠含有最丰富的上皮细胞（高达80％）。小肠的柱状细胞，根尖有微绒毛，从而大大提高了吸收表面，与相邻细胞的相连。小肠有水解和吸收功能，是负责降解的营养素。鼠的小肠的改变估计在3天左右。小肠的特点的主要肠道吸收的主要细胞。杯状细胞分散于中间的隐窝绒毛尖端。他们代表5%的小肠上皮细胞。它们的特点是在细胞质中发现的具体粘膜颗粒。粘液构成对肠内容物的屏障。杯状细胞周转快，大约3天。小肠内分泌细胞代表的小肠上皮细胞的一小部分。它们产生大量的激素，帮助调节胃肠运动。Paneth细胞，比其他三个肠上皮细胞类型中，有较长的周转时间约为20天。成熟的Paneth细胞是粒柱状上皮细细胞顶端有嗜酸性颗粒。每隐窝目前大约有10个Paneth细胞。Paneth的功能大多与肠道抗菌防御有关。

不同类型的细胞在小肠中的RAD轴的分布格局是这样的：干细胞的地穴位置产生祖细胞并迅速分裂，但未分化，“移动”即'空腔的绒毛。在隐窝绒毛的交界处，这些细胞分化。其管腔的迁移是被动的，由于被“推”新“出生”的隐窝和祖细胞凋亡的细胞从绒毛尖端的损失，并积极响应最近描述的上皮细胞- 细胞和上皮- 间质信号（描述，下文）。在小肠Paneth细胞是唯一的细胞类型，显然无视这个规则，因为它是唯一位于隐窝底部，所以迁移“向下”。成人结肠上皮细胞的主要功能是吸收水分和盐分。结肠绒毛短暂的形成是在胚胎近端肠管存在，但在人类这些绒毛是由出生夷为平地。成熟的结肠上皮细胞分化的细胞类型主要有两种：enterocyte和杯状细胞。结肠也有内分泌细胞。杯状细胞主要在midcrypt发现而吸收肠（或colonocytes），发现在表面（或隐窝顶部）之间的隐窝表面被称作“intercrypt table'主要包括小肠。内分泌细胞中发现,在最高编号在该基地的地穴[69]。干细胞和增生的隔间的结肠粘膜上皮居住在该基地的工艺。所有细胞的“活动”向腔内。

小肠和结肠上皮细胞的遗传控制模式：

在成人肠上皮细胞的基本格局是沿RAD的轴，干/祖细胞增殖细胞比分化/功能/细胞更深，细胞凋亡是管腔[70]。它的形成发生胚胎发育中，但它能维持成人的器官。这种模式的结果造成一个不正常的肠,从而导致恶性增长。许多新见解分子控制最近对此模式进行描述,并将形变。这些涉及细胞间的相互作用来源于中胚层的上皮细胞及上皮细胞之间。许多同样证明是在肠道继续在他们的成人器官的形成模式的重要性胚胎模式形成的重要因素。我们会就不同的途径和维护/祖细胞的增殖区域的隐窝中所涉及的因素，并遵循通过控制细胞命运的决定，细胞分化，最后细胞凋亡的机制。

WNT信号和BMP信号的干预成人肠道和结肠上皮的途径：

Wnt信号基因编码分泌蛋白质，从而控制众多的发育过程。Wnt信号基因都包含在同一个家族，但可以分为两个不同的功能组别区分：在Wnt基因/β-catenin信号通路和Wnt /钙信号转导通路[71]。在第一组中，Wnt基因的表达导致B-catenin的核易位及其与T细胞因子（TCF）的家庭成员（HMG盒中的DNA结合蛋白）的关联。这些b-catenin/TCF复合物介导的Wnt靶基因的转录激活Wnt信号通路。

这个途径在肠上皮发展是非常重要的。在新的数据与Wnt/b-catenin/Tcf4途径牵连，维持成

人肠上皮细胞的增殖至关重要（图2）。

Wnt基因在鼠和鸡肠道发育过程中的表达暗示我们其在肠道模型中可能的角色[10, 42, 72]。这些出版物已经指出Wnt基因在肠道中胚层的发育中的表达，并建议在控制的AP界限的作用。虽然没有公布的数据显示具体成人肠道中的Wnt信号因子的表达，它的重要证据文件的路径是重要的地穴。Wnt蛋白通过与b-catenin的形成复合物的信号。Wnt信号morphogens表达后，其膜受体Frizzled信号Wnt信号结合并激活它。这刺激导致抑制GSK-3bactivity和细胞质和核的β-catenin的积累。模型指出，核catenin的相互作用，并结合TCF因素激活Wnt信号靶基因[综述，见文献。73和https://www.360docs.net/doc/e48125378.html,/年?rnusse / wntwindow.html]。最近，这种模式受到了挑战，新的数据表明Wnt信号通路的激活与膜定位B-catenin的形式有关[74]。在消化道上皮细胞，B-catenin的是目前在所有膜沿隐窝绒毛单位，但B-catenin的核积累是专门从位于小肠隐窝底部三分之一的底部的上皮细胞，并在发现底部结肠隐窝[2，3]。被发现的Wnt基因/β-catenin信号通路，TCF4，效应在整个生命的肠上皮细胞[75，76]。TCF4表达在细胞梯度最高的基础的地穴[77，78]。小鼠出现TCF4基因敲除，失去肠上皮细胞的祖细胞和干细胞的数量和死亡隐窝形成之前，是显而易见的[76]。这些数据表明，TCF4在肠上皮干细胞的维护职能。实验确定了新的信号途径参与肠上皮和展示为b-catenin/Tcf4核心作用是在维护隐窝祖细胞[2，3，79，80]。一个b-catenin/Tcf4直接目标是CDX1基因，小鼠和果蝇的尾是同源的[81]。 CDX1在肠道内胚层的发育[82]和增殖的隐窝舱终于定位在分化过程中[83]。CDX1表达Wnt信号刺激后，受到刺激，导致我们推测，它的同源基因是Wnt信号通路参与维持肠道增殖车厢效应之一。BMP信号通路参与AIP的形成和肠道早期的发展的步骤（综述以上）。然而，人类基因数据表明，这种途径在肠上皮细胞的动态平衡中起着重要的作用。最近,不同成员的BMP信号传导途径突变被发现是伴随着人类的癌前病变青少年息肉病综合征(JPS)。一个特定的Smad4变异存在于一些JPS患者，结果导致截断蛋白质[84,85]。Smad4蛋白是TGF-B和BMP信号共同穿梭通路。与JPS的相关Smad4的突变导致的假说，TGF-b或BMP信号通路的其他成员可以在没有具体的Smad4的突变JPS的患者参与。事实上，无义突变在一些有序排列的生殖细胞，发现在骨形态发生蛋白受体1A（BMPR1A）的基因[86]。这些突变导致蛋白质截断，由于SMAD 蛋白磷酸化和信号转导所必需的细胞内丝氨酸- 苏氨酸激酶结构域的缺失。这些基因的研究表明，BMP信号通路的扰动肠钩骨息肉。这表明，BMP信号在肠道内的正常上皮细胞分化和动态平衡。Smad1/5/8蛋白磷酸化形式表达被发现在肠上皮细胞和成人小肠和结肠固有层基质细胞[D. J. Roberts 和P. de Santa Barbara ，未发表的数据]。最近，不同的研究者发现，肠上皮BMP-4的表达在b-catenin/Tcf4的活动控制下[2，80]。精确行动的BMP信号通路在分化的肠上皮细胞中BMP通路化合物的突变涉及的缺陷，需要进一步研究。

基因控制的在肠道中的细胞模型和结肠上皮细胞：

Paneth和肠上皮细胞命运的选择必须涉及Rho GTP酶家族成员。这些因素在所有真核细胞中有通过控制组织的肌动蛋白细胞骨架的核心作用[87]。他们来自不同的信号通路的整合信息，并采取行动的效应，以调解迁移，增殖的影响，并分化[88]。Rac1蛋白是Rho家族GTP结合蛋白，是可激活Jun氨基末端激酶（JNK）和p38导致细胞有丝裂的原活性蛋白（MAP）激酶的成员[89]。在小鼠肠上皮细胞分化的扰动结果，要么组成动态及/或显性负Rac1的形式表达[4]。Rac1的持续活化导致内晚期胎鼠小肠上皮intervillus Paneth和肠上皮细胞的早期分化，但对观察杯状和肠内分泌细胞没有影响。在成人，强迫Rac1的激活在肠隐窝细胞增殖，并导致异常的绒毛增加[5]。活化Rac1特别是同时增加intervillous和绒毛上皮细胞来改变JNK的磷酸化和肌动蛋白细胞骨架[5]。还参与细胞迁移的骨架。细胞沿隐窝绒毛轴的位置（RAD）是认为在细胞分化发挥作用的重要因素之一[90]。

许多系统利用直接的细胞分化的一个根本途径是Notch-受体- 配体信号系统[91]。

成人肠上皮细胞使用这个系统，能影响绒毛隐窝单位增殖区细胞的命运。Notch途径影响细胞命运的决定通过使用侧抑制其细胞与细胞间的相互作用与膜受体Delta[92]。反馈放大Notch and Delta之间的相对差异，导致Notch和Delta的细胞亚群的水平的提高。

细胞缺口水平升高诱导转录因子的表达，如HES1 [93]。HES1是一个转录阻遏，而且HES1阳性细胞已被证实留在易制毒化学人口[94]。HES1下游目标最近已经描述了包括MATH1的一个基本的螺旋- 环- 螺旋转录因子[95]。MA TH1表达的在发育中和成熟的小鼠肠上皮细胞都存在和，其增殖标记在小肠上皮隐窝祖地区合作定位。MA TH1空小鼠增加报道在隐窝细胞，缺乏肠道杯状细胞，Paneth，肠内分泌细胞，并没显示有细胞凋亡的增加。这些结果表明，在早期上皮细胞命运的决定所涉及的MATH1。MATH1表达所需的细胞，使他们的第一选择血统指定。MA TH1非表达细胞留在祖池只能成为肠。这些结果告诉我们，不仅MATH1是早期细胞命运的决定因素，而且有两个祖细胞类型为杯状，帕内特和肠内分泌细胞，和为肠MATH1的独立的祖MATH1依赖祖。

胚胎发育过程中，Eph受体和他们的ephrin配体（Eph/ ephrin的）已被证明是许多类型的细胞迁移[96]和pattern的边界[97] 必不可少的。Eph受体构成一个大家族的跨膜酪氨酸激酶受体[98]。Eph受体ephrin配体结合和激活需要细胞与细胞的相互作用[99]。Eph/ ephrin 的信令收敛调节细胞骨架[100]。Eph/ ephrin的信号转导通路的表达在小肠上皮细胞被发现[3]。 EphB2和EphB3受体表达在增殖车厢，而在相邻的分化细胞中表达他们的配体和ephrin-B1。这表明，Eph/ ephrin的系统，可调节上皮细胞的迁移，因此在RAD轴，这是决定细胞命运的关键位置。新生EphB2/EphB3双突变小鼠肠上皮细胞呈现出沿绒毛异位增殖细胞的增殖/分化的舱室边界的扰动。在成年人中，EphB3受体被限制在隐窝基地的柱状细胞，Panth细胞在肠上皮表达。EphB3对照小鼠表现出异常在Panth原本的细胞，Paneth细胞分散在整个隐窝和绒毛基地。这些结果支持Eph/ ephrin系统中，在维持上皮细胞的模式在RAD轴的完整性的作用。

在成年人的肠道和结肠上皮Hedgehog信号通路的功能：

在大多数脊椎动物morphogens 的HH系列包括三名成员：Shh、Ihh和Desert hedgehog。所有的hedgehog可以结合两种常见的同源受体：PTC-1和PTC-2。在绑定状态，这些受体的七通跨膜受体的活动的负调控是一个至今悬而未决的机制[101]（SMO）。由HH和PTC 的结合后，SMO抑制被解除，随之而来的途径是通过Gli家庭激的活转录因子。Shh和Ihh 信号是肠道管分化的重要内胚层信号，并参与沿其所有四个轴发育的模型事件。SHH在总前肠[102]形态起至关重要的作用，Shh和Ihh信号在发育中的胃表表达。一个显着的胃型已被描述在Shhnull鼠，表明了在胃与肠道转化的增生上皮[1]。一个Shh的作用是保持在胃腺平衡的调控在成人的胃[103]，观测到的失败,这表现在肠上皮化生的成人胃，说明Shh的作用在胃上皮细胞分化进行程序维护[ 104]。Shh和Ihh信号的表达在发育中的小肠，在这他们似乎都有相对的和重叠的功能。Shh对照鼠显示异常绒毛的增生支配和堵塞管腔十二指肠，而强烈减少在Ihh信号鼠绒毛增长，往往缺乏神经支配[1]。Shh和Ihh信号无效突变显示在厚度减少的循环平滑肌层[1]。Shh表达下调发育中的小肠分两个阶段。最初，Shh表达失去了准胰腺内胚层，这方面的损失是对正常胰腺组织的形成来说至关重要的[105];在第二阶段，Shh表达沿小肠的长度下调; 在爪蟾实验表明，这一阶段可能是正常小肠上皮细胞分化的关键[106]。在成人小肠，SHH mRNA基因检测在周围小肠干细胞的基地推定位置隐窝[104]。虽然我们至今未能检测Shh的蛋白质，隐窝，与HH抑制剂环杷明的实验表明，Shh 的积极调节前体细胞的增殖[103]。

IHH和Shh的表达在结肠中发展，并可能有部分重叠的功能（图2）。在Ihh 空白鼠有结肠型，使人联想的Hirschprung病是部分结肠扩张和减少小的肌肉层，缺乏神经支配的网络在扩张[1]。Shh的无意义突变和几个突变的Gli转录因子家族谱表明，肛门直肠畸形[107]。

在成人结肠，Shh的表达，可以发现几个细胞在结肠隐窝基地，并在小肠，我们无法检测Shh蛋白在上皮细胞与免疫组化技术，这可能表明，Shh的表达非常低的水平[104]。在成熟期，Ihh表达通过结肠分化而EEMS表达在结肠的成熟期[G. R. van den Brink,，未发表的数据]。

成人肠上皮细胞凋亡的遗传控制：

稳态需要肠上皮细胞的增殖，分化，迁移和凋亡的不同过程的严格控制和平衡。这种协调需要众多的干预，以及定时的途径。扰乱的增殖和凋亡之间的平衡可能是癌症易感性和发展的基础[108]。最近，新的数据表明参与的LKB1基因，黑斑Jegher综合征突变的丝氨酸/苏氨酸激酶[109，110]，在肠上皮细胞自然凋亡[6]。细胞质表达LBK1显示沿绒毛梯度格局。LKB1基因表达是中老年人的上皮细胞（位于绒毛顶部附近）高于新分化的上皮细胞。LKB1基因已被证明是调节肠上皮细胞（图2）具体的是p53依赖性细胞死亡途径。

结论和观点：

了解在肠道开发涉及的分子途径，需要吃透肠道形态的四个轴的相关性。在肠道组织的空间关系是如何作为一个整体的器官发展的关键。细胞间的相互作用是必不可少的上皮图案开始发展somitic阶段和整个机体的生命继续。从最早的发育点的上皮- 间质相互作用控制胚层分化，并继续影响上皮细胞的增殖和分化（Wnt/b-catenin/Tcf4系统和Hh信号通路）和可能凋亡（LKB1pathway）。上皮细胞间的相互作用在细胞命运的决定（Notch-Delta-Hes1-Math1系统）有关键的作用。Hox基因的出现影响到这些系统是如何改变依赖后亚太地区的肠道上皮细胞中驻留，至少在萌芽阶段。这些转录因子可能通过上皮- 间质和上皮细胞- 细胞相互作用。许多这些系统是极为重要的，从胚胎到成年阶段，保留到成年组织和提炼其胚胎的许多功能。

一些基本的问题有待回答。例如：如何这些论述，但不同的系统相互关系，以及什么是继续定义AP在上皮细胞分化的整个有机体生命的生命的尊重边界的控制？肠上皮细胞是一种丰富的模型来研究许多不同的发展问题。对今后的协调研究工作，以充分了解肠道的发展日新月异。分子在体内和体外研究用动物模型系统的发育生物学家提供了全球图案事件的洞察力，并经常在肠道的发展揭开新的候选因素。细胞和分子生物学家解剖这些因素，往往采用组织培养研究，放置到通路的分子和描述分子组织特定的角色。使用人体组织和家庭的遗传学家和病理学家可以识别分子负责，或相关的候选因素，疾病和综合征，反馈到替补研究循环。这些医疗研究人员可以提供从研究因素的见解，并确定新的角色，他们通过研究其表达或在人类疾病和疾病的关联。协同努力，不仅仅丰富了领域。