戊型肝炎疫苗的研究进展
结核分枝杆菌的研究进展
结核分枝杆菌的研究进展 摘要：结核分枝杆菌是一种引起人类结核病的病原菌，其致病机理也是与众不同的。本文对结核分支杆菌的生物学特性、致病机理做了简单的介绍，并对结核杆菌与巨噬细胞的相互作用、结核杆菌耐药机制、抗结核药物等的最新研究进展做了小结。 关键词：结核分枝杆菌致病机制耐药抗结核药物 Advances in the study of Mycobacterium tuberculosis Abstract Mycobacterium tuberculosis is a pathogen that can lead to Human tuberculosis and its its pathogenic mechanism is also different from many other.In this paper,we introduce the the biological characteristics and the pathogenic mechanism of Mycobacterium tuberculosis.Then we also make a summary of the research progressn of the interaction of Mycobacterium tuberculosis and macrophages,mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis and some new Antituberculous drugs. Key words Mycobacterium tuberculosis; pathogenesis; Drug resistance; Antituberculous drugs 一、结核分枝杆菌的生物学特性 1、结核分枝杆菌的细胞结构 结核分枝杆菌是一种抗酸阳性棒状杆菌，主要包括人型、牛型、非洲型和鼠型，其中对人致病的主要是人型结核菌。结核菌细长略弯曲，大小约1～4×0.4μm，无鞭毛、无芽孢、不能产生内外毒素，专性需氧，培养要求高，生长缓慢。菌体成分主要有脂质、多糖、蛋白质等。 大量研究表明结核杆菌属于兼性寄生菌，原因是首先在感染的巨噬细胞内复制，故称为胞内菌；然后，随着病变发展又会出现在坏死组织中即巨噬细胞外进行复制。结核杆菌的致病性与其在组织细胞内大量繁殖引起的炎症反应，菌体和细胞壁成分以及代谢物质的毒性和机体产生抗结核免疫反应等有关。结核杆菌的
HPV疫苗的研究进展
HPV疫苗的研究进展 摘要：子宫颈癌是引起女性死亡的第二大癌症。研究证实人乳头瘤病毒（ＨＰＶ）感染与子宫颈癌有着十分密切的关系。近年来，ＨＰＶ疫苗在预防和治疗子宫颈癌方面备受关注，关于HPV疫苗研究已经取得了很大的进展。本文就HPV疫苗的研究进展做一综述。 关键词：人乳头瘤病毒;子宫颈癌;HPV疫苗 Progress in research on human papillomavirus vaccine Zhang Ting(Obstetrics and Gynecology Department of The Third Xiangya Hospital, Central South University ) Abstract: Cervical cancer is the second cause of cancer death in women, many studies confirm that human papilloma virus (HPV) infection and cervical cancer has a very close relationship. In recent years, HPV vaccines get much attention in the fields of cervical cancer prevention and treatment, and great progress has been made in it. This paper focused on the progress HPV vaccine researching. Key Words: human papilloma virus; cervical cancer; HPV vaccine 宫颈癌是导致女性死亡的第2位恶性肿瘤，每年大约死亡50万人。在西方发达国家，宫颈癌筛查方法的有效实施使该病的死亡人数急剧下降[1]，但在那些社会经济不发达的地区，宫颈癌不仅相当常见，而且多为晚期，预后很差。流行病学以及病毒学资料已经证实，HPV 感染与宫颈癌的发生发展有密切的内在联系[2]。分子生物学及免学等多学科的发展及其在动物模型中对HPV疫苗研究取得的进展，进一步推动了HPV（human papilloma virus，人乳头状瘤病毒）疫苗在治疗宫颈癌方面的研究。 1 HPV的地域分布及感染特点 1.1 HPV是含有大约8000个碱基对的双链DNA病毒，并按照其致癌特性分为高危型和低危型，HPV16，18，52，33，45，39等均属高危型，它们与CIN2级与CIN3级密切相关，其中HPV16和18与71%的宫颈癌有关 [3]。HPV16是在所有国家中最为常见的一类，其他类型的HPV的患病率因地理位置的差别而有所差异，如HPV45在非洲西部常见，而HPV39多见于非洲中部及南部。相同基因型的HPV中存在多样的基因组型是与史前时代种族分离进化相关的，这些变异体之间的区别是在其DNA内容物的1%～5%。在墨西哥的人口中HPV16变异体数量和美国、印第安地区相比，比预期的高出很多，相反，HPV18变异体在欧 洲比在非洲常见。 1.2 HPV感染是一个动态的过程，该病毒的自发清除以及多类型HPV联合感染常见。已有证据表明，在性活跃人群中，HPV感染是常见并且短暂的，只有那些长期感染高危型HPV的病人才有罹患宫颈癌的危险，这是因为HPV感染及宫颈癌前病变有较高的自愈能力。目前，已 有一些研究，其目的在于观察HPV感染的自然病程和自发清除率。一项加拿大的调查中发现，HPV16的24个月累计感染率最高(12%)，感染时间最长(平均持续18.3个月)，其次是HPV31(平均感染14.6个月)。一项哥伦比亚研究显示，与其他HPV类型相比，HPV16及其相关基因型(31,33,35,52,58)具有较低的清除率。另有资料显示，非欧洲的HPV16变异体的自发清除率较低，并因此表现出了更强的致癌性。 2 HPV预防性疫苗及其临床试验成果、前景
肿瘤疫苗研究进展介绍
肿瘤疫苗研究进展介绍 摘要：肿瘤疫苗，即含肿瘤抗原基因或肿瘤抗原肽的疫苗，是近年的研究热点之一。与传统疫苗防止疾病的作用不同，癌症疫苗通过促使自身免疫系统攻击已经生成的肿瘤达到治疗效果。现在已取得一定研究进展的肿瘤疫苗有宫颈癌HPV疫苗、黑色素瘤疫苗、淋巴瘤疫苗、白血病DNA疫苗、前列腺癌疫苗、肺癌疫苗等，本文对上述疫苗一一进行了介绍。此外，本文还对肿瘤疫苗研究过程中几个重大的突破进行了介绍，如MUC1蛋白与肿瘤疫苗的关系、DC疫苗的原理及应用等。 关键词：肿瘤疫苗宫颈癌HPV疫苗黑色素瘤疫苗淋巴瘤疫苗白血病DNA疫苗前列腺癌疫苗肺癌疫苗 MUC1蛋白 DC疫苗 Abstract：The tumor vaccine，which contains tumor associated antigen encoding gene or tumor associated antigen(peptide), has become one of the research hotspots in recent years. Unlike the function of the traditional vaccine, the tumor vaccine treat a tumor through making the immune system attack the tumor. Up to now，three are several tumor vaccines has made progress，including the cervical cancer HPV vaccine ，melanoma vaccine，lymphoma vaccine，leukemia DNA vaccine，prostate cancer vaccine，lung cancer vaccine, which is also talked about in this article. Besides, several breakthroughs will be included in this article, which contains the MUC1 and the dc vaccine. Key words：tumor vaccine，cervical cancer HPV vaccine ，melanoma vaccine，lymphoma vaccine，leukemia DNA vaccine，prostate cancer vaccine，lung cancer vaccine, MUC1，dc vaccine （一）肿瘤疫苗的定义及分类 肿瘤疫苗，即含肿瘤抗原基因或肿瘤抗原肽的疫苗，是近年的研究热点之一。其原理是通过激活患者自身免疫系统，利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，增强机体的抗癌能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发，以达到清除或控制肿瘤的目的。它来源于自体或异体肿瘤细胞或其粗提取物，带有肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen，TSA)或肿瘤相关抗原(tumor associated antigen，TAA)。可通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，克服肿瘤产物所引起的免疫抑制状态，增强TAA的免疫原性，提高自身免疫力来消灭肿瘤。其中，TSA的免疫治疗在肿瘤综合治疗中占有重要地位，因为它可以启动以肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic Tlymphocyte，CTL)反应为主的抗肿瘤效应，有效打击肿瘤，防止转移、复发且不伤及无关组织。它既可以独立地治疗肿瘤，又可与手术及放、化疔结合，具有疗效高、特异性强、不良反应小等优点，尤其对于中晚期已经发生转移的恶性肿瘤而言，具有独到的治疗作用。（1） 根据肿瘤疫苗的用途不同，可以把它分为两种：预防性疫苗和治疗性疫苗。其中，预防性疫苗是用与某些特殊肿瘤发生有关的基因制备的疫苗，可接种于具有遗传易感性的健康人群，进而控制肿瘤的发生；而治疗性疫苗是以肿瘤相关抗原为基础，主要用于化疗后的辅助治疗的。 而根据它的来源，又可以把它分为肿瘤细胞疫苗、基因疫苗、多肽疫苗、树突状细胞疫苗、CTL表位肽疫苗等。其中，肿瘤细胞疫苗是从机体肿瘤组织中提取肿瘤细胞，经灭活处理后使瘤细胞丧失致瘤性，但仍保持其免疫原性，然后对机体进行主动免疫。但由于肿瘤细胞肿瘤抗原抗原TSA表达低下，并缺乏一些免疫辅助因
抗结核药物的研究进展和发展趋势
综 述 文章编号:100128689(2005)0420250204 抗结核药物的研究进展和发展趋势 Trends and advances i n an tituberculosis agen ts 陆宇 段连山 L u Yu and D uan L ian 2shan (北京市结核病胸部肿瘤研究所, 北京101149) (Beijing T uberculo sis and T ho racic T umo r R esearch Institute , Beijing 101149) 摘要: 结核病是除A I D S 外引起死亡最高的感染性疾病,严峻的结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。缩短疗程,提高M DR 2TB 疗效及对结核潜伏感染(L TB I )提供更有效的治疗是开发新抗结核药物要实现的目标。口恶唑烷酮类、硝基咪唑并吡喃类等药物是近年发现的新药,利用功能基因组学,蛋白质组学等加速药物筛选、有效传递药物至靶位的药物载体、联合抗结核药物的免疫辅助治疗剂等也是抗结核病药物的发展趋势。 关键词: 结核; 抗结核药物; 药物筛选; 载体中图分类号:R 978.3 文献标识码:A 收稿日期:2004207227 作者简介:陆宇,女,生于1971年,博士,助理研究员。主要从事抗结核药物药理学研究。 结核病是除A I D S 外引起死亡最高的感染性疾 病,是严重的全球性健康问题。抗结核药物是结核病化学治疗的基础,结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变,以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为核心的短程化疗曾取得令人瞩目的成就。人类迈入新世纪的今天,现有的抗结核治疗方案还远远不够理想,严峻的结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。目前,结核病治疗的两大难题在于结核分枝杆菌的持留性和耐药性,人们对结核分枝杆菌本质认识的逐步深入及新兴技术的发展,为抗结核药物的研究提供条件。现将抗结核药物的研究和发展情况介绍如下。1 开发新抗结核药物要实现的目标[1]1.1 缩短疗程 结核病是结核分枝杆菌引起的感染性疾病,在感染性疾病中结核病的治疗的一大特点是疗程过长。标准短程化疗的前2个月的强化期使患者的菌负荷量大大降低,转为非传染状态,4～6个月的巩固期主要是消除持留状态的细菌以减少复发的危险,至少6～8个月的疗程使患者的依从性难以保证,进而易导致耐药性的发生。在现有抗结核药物基础上进行超短化研究难以达到满意的治愈率和复发率。如果高效的抗菌剂和 或灭菌剂能将疗程缩短到2个月或更短,将大大有利于提高患者的依从性,当然,一种能缩短总疗程并减 少服药次数,服药数量的化合物将是最好的选择。1.2 提高多耐药结核病(M DR 2TB )的疗效 M DR 2TB 的发生率在全球呈上升趋势,M DR 2TB 患者的治疗药物选择受到极大的关注。但是,抗结核新药开发跟不上M DR 2TB 发生速度。目前M DR 2TB 患者的治疗只能应用异烟肼、利福平以外的价格昂贵、不良反应多的二线药物。改进M DR 2TB 的治疗急需新的药物。 1.3 对结核潜伏感染(L TB I )提供更有效的治疗 估计全世界约有20亿的人口感染结核菌,1000～2000万人在一生中发展成活动性结核病。在北美及一些L TB I 发生率低的地区,异烟肼是预防L TB I 的药物,异烟肼也是W HO 推荐的结核病和H I V 双重感染人群的有效药物,但却存在严重的限制性,L TB I 的治疗有待开发新的药物,以利显著降低结核病的发病率。2 抗结核药物开发的困难 在过去的20年,有1200种新药批准上市,但在发展中国家发现用于抗感染的不足1%,至于结核病,在制药工业中的积极性更是与需要不成比例[2]。在美国、欧洲和日本的实验室,对抗结核新药的研究,已从过去的基本静止状态发展到一个活力相当大的时期,但是自利福平问世至今的30年没有一个新型化合物用于抗结核治疗。除缺少商业利益外,开发有活性的新化合物并发展为临床有希望的抗结核药物还有困难。
MAGE基因在肺癌疫苗研究进展
四综述四 D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2012.004.018作者单位:233004蚌埠医学院第一附属医院呼吸内科 通信作者:刘超,E m a i l :l i u c h a o @b y y f y .c o m.c n MA G E 基因在肺癌疫苗研究进展 刘帮助 刘超 ?摘要? 随着对肿瘤逃避免疫监视机制研究的不断深入,免疫治疗已成为一种有希望治疗肿瘤的新方法三其中肿瘤疫苗作为肿瘤的特异性主动免疫治疗成为肺癌非常有吸引力的靶向治疗策略之一, 尤其适用于完全切除术后患者的辅助治疗三近年来肿瘤疫苗是采用MA G E 多肽二基因和树突状细胞等方法来免疫肺癌患者,在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中已观察到免疫反应和肿瘤的缓解,并取得了较好的临床疗效评价三目前正在进行国际多中心临床研究进行论证三 ?关键词? 黑色素瘤抗原; 免疫治疗;疫苗;肺癌R e s e a r c h p r o g r e s so f M A G E g e n ei nl u n g c a n c e rv a c c i n e L I U B a n g -z h u ,L I U C h a o .D e p a r t m e n to f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,t h e F i r s tA f f i l i a t e d H o s p i t a l o f B e n g b u M e d i c a lC o l l e g e ,B e n g b u 233004,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :L I UC h a o ,E m a i l :l i u c h a o @b y y f y . c o m .c n ?A b s t r a c t ? A st h et u m o rt oe v a d ei mm u n es u r v e i l l a n c e m e c h a n i s m f o rt h ec o n t i n u o u si n - d e p t h r e s e a r c h ,i mm u n o t h e r a p y h a sb e c o m ea p r o m i s i n g n e w m e t h o d f o rt r e a t m e n to fc a n c e r .O n ec a n c e r v a c c i n e a sat u m o r - s p e c i f i ca c t i v e i mm u n o t h e r a p y o f l u n g c a n c e rb e c o m e sav e r y a t t r a c t i v es t r a t e g y o f t a r g e t e dt h e r a p y ,e s p e c i a l l y f o r p a t i e n t s w i t hc o m p l e t e l y r e s e c t e da d j u v a n tt h e r a p y .I nr e c e n t y e a r s ,c a n c e r v a c c i n e s i st h eu s eo f MA G E p e p t i d e s ,g e n e s ,a n dd e n d r i t i cc e l l s i n p a t i e n t sw i t hl u n g c a n c e r ,t u m o r i mm u n e r e s p o n s e a n dm i t i g a t i o nh a v e b e e n o b s e r v e d i n p h a s eⅠ/Ⅱ c l i n i c a l t r i a l s ,a n d g o o d c l i n i c a l e v a l u a t i o na c h i e v e d .O n g o i n g i n t e r n a t i o n a lm u l t i -c e n t e r c l i n i c a l s t u d y w i l l d e m o n s t r a t e i t .?K e y w o r d s ? MA G E ;I mm u n o t h e r a p y ;V a c c i n e ;L u n g c a n c e r 肺癌在发展中国家恶性肿瘤中病死率居首,尽管常规治疗方法如手术治疗二化疗二放疗取得了较大 改进,但是5年生存率仍较低[ 1] 三综合治疗方法在一定程度上延长了患者的生存期,但由于就诊时 70%患者已是中晚期[2] ,据统计仅有20%可以接受 手术治疗,且术后复发和转移率高达50%以上,而化疗对复发患者的有效率不足25%三在肺癌的靶向治疗中,以表皮生长因子受体(E G F R )为靶标的分子靶向治疗受到国内外肿瘤界的普遍关注,但经研究发现几乎所有初始治疗有效的患者经过治疗后,病情出现进展即产生了获得性耐药三因此迫切寻求更新的肺癌治疗模式尤为重要,而免疫治疗是一种极具有可能替代细胞毒性药物治疗前景的方法三 肿瘤疫苗研制是免疫治疗热点,肺癌疫苗是具有吸引力的靶向治疗,尤其适用于完全切除术后患 者的辅助治疗;它的低风险性和合理性尤其引人关注三然而肿瘤疫苗研制过程中存在的一个主要问题是大多数肿瘤抗原的免疫原性很弱,抗原表位少,表达分布不均,很难引起机体特异性免疫应答三而黑色素瘤抗原编码基因(MA G E )被认为是肿瘤特异性免疫治疗的理想免疫原,可以作为肿瘤治疗型疫苗的靶抗原,在肿瘤免疫治疗的研究中起到十分重要的作用并取得了一定的进展三本文主要针对MA G E 基因的结构表达调控特点二肺癌疫苗研制在肿瘤免疫治疗的作用以及应用前景作一综述三1 M A G E 基因发现与结构特点 1991年,v a nd e r B r u g g e n 等[3] 使用基因转染技术发现了黑色素瘤细胞系上的MA G E -A 1基因,其后发现该家族中MA G E -A 基因亚家族有12个成员,并根据其在染色体上分布的区域不同分为A 二 B 二 C 二 D 四个主要亚系和MA G E -E ~L 以及N e c d i n 二r e s d i n 等多个次要亚家族, 它们均定位于x q 28上,具有独特的基因组结构三其成员在多种恶性肿瘤和正常睾丸组织和胎盘中均有表达,而其他正常组织不表达三根据MA G E 家族基因的结构特 四 713四国际呼吸杂志2012年2月第32卷第4期 I n t JR e s p i r ,F e b r u a r y 2 012,V o l .32,N o .4
肿瘤基因疫苗研究进展
肿瘤基因疫苗研究进展 基因疫苗是指将编码外源抗原的基因与质粒重组，构建出真核表达载体，导入人或动物细胞后，利用宿主细胞的蛋白质合成系统合成外源抗原蛋白，并诱导机体产生对该抗原的免疫应答，以达到预防和治疗疾病的目的。[1]肿瘤的治疗目前仍是世界性的难题, 随着免疫学和分子生物学的发展, 肿瘤疫苗的发展经历了肿瘤细胞疫苗、重组蛋白疫苗和基因疫苗三个阶段。 肿瘤基因疫苗也称DNA疫苗, 是目前研究的热点, 主要包括与肿瘤相关抗原(Tumor Associated Antigen，TAAs)有关的全长、表位、独特型(Idiotype，Id)和融合脱氧核糖核酸（Deaxyribonucleic Acid，DNA）疫苗, 能够自主复制的核糖核酸（Ribonucleic Acid，RNA）疫苗，与树突细胞（Dendric Cell，DC）相关的肿瘤基因疫苗等。 近年来, 肿瘤基因疫苗在动物基础研究和临床前研究, 甚至I期及II期临床 试验中取得了可喜的成果, 显示出广阔的应用前景。1990年Wolff等[2]首次发现将编码报告基因的DNA质粒直接肌肉注射, 能在肌细胞内获得较持久的蛋白表达。1992年Tang等[3]将表达人生长激素基因的质粒DNA导入小鼠细胞后, 诱导小鼠产 生了特异的抗人生长激素的抗体, 从而提出了基因免疫的概念。1993 年，Ulmer[4]等将可表达甲型流行性感冒（流感）病毒核蛋（Nucleoprotein，NP）的质粒DNA 注射小鼠，发现可有效地保护小鼠抗不同亚型、分离时间相隔34年的流感病毒的攻击。随后的大量动物实验都说明，在合适的条件下，DNA接种后既能产生细胞免疫又能引起体液免疫。于是，核酸疫苗技术应运而生。随后的几年其在肿瘤综合治疗中显示出很好的应用前景，从而使基因免疫的研究更加深入。 1 肿瘤基因疫苗的免疫学机制 肿瘤基因疫苗诱导的抗肿瘤免疫反应机理可能是DNA疫苗转染至宿主细胞后, 将其编码的抗原蛋白提呈给免疫系统,诱导MHC-I限制性CD8+ 的CTL和MHC-II限制性的TH以及抗体产生,引起广泛的免疫应答。质粒DNA进入组织后,通过胞饮方式被摄入宿主细胞,在细胞内表达产生抗原蛋白, 细胞将表达蛋白转运至近的抗原提呈细胞(APC), 然后蛋白被多蛋白酶体系降解成为有不同抗原表位的短肽进入内质网腔内, 与MHC-I类分子结合,形成MHC-I肽复合物,递呈给并激活CD8+T细胞, 诱导产生细胞免疫反应。辅助性T细胞( HTL)则诱导和维持CTL效应。动物实验证明了抗原特异性的HTL在CTL清除肿瘤过程中所起的重要作用[2]。而另一些短肽则与MHC-I结合, 形成MHC-II肽复合物, 提呈给CD4+ T细胞使其激活,刺激抗原特异性的B细胞分泌抗体, 产生体液免疫。[5] 2 肿瘤核酸疫苗的构建 核酸疫苗的构建方法是将编码保护性抗原的目的基因片段重组到真核表达载体上，主要包括真核表达载体的选择、外源抗原基因的选择与分析、抗原基因与表达载体的连接与鉴定几个方面。 2.1 载体的选择 构建核酸疫苗的载体主要有重组质粒型载体和病毒载体（包括逆转录病毒），尤以前者较多。质粒载体必须是能在大肠杆菌中高拷贝地扩增，而在动物细胞内则能高效表达，但不复制，也不含有向宿主细胞基因组内整合的序列，一般以PBR322 或PUC 质粒为基本骨架，带有细菌复制子，真核生物的启动子（有的含
新型抗结核药物的研究进展
新型抗结核药物的研究进展 作者：李林泉 作者单位：辽宁省朝阳市中心医院药剂科,辽宁朝阳,122000 刊名： 中外医疗 英文刊名：CHINA FOREIGN MEDICAL TREATMENT 年，卷(期)：2008,27(30) 被引用次数：1次 参考文献(8条) 1.Barry CE 3rd Preclinical candidates and targets for tuberculosis therapy 2001(02) 2.Payne DJ;Warren PV;Holmes DJ Bacterial fatty acid biosynthesis:a genomics-driven target for drug discovery[外文期刊] 2001(10) 3.白景荣复治性肺结核病例产生的原因及对策[期刊论文]-中国医药导报 2006(29) 4.张敦熔现代结核病学 2000 5.Bates JH Tuberculosis chemotherapy.The need for not antituberculosis drags is urgent 1995(04) 6.Fung-Tome J;Minassian B;Kolek B In vitro antibacterial spectrum of a new broad-spectrum 8-methoxy fluoroquinolone,gatifloxacin[外文期刊] 2000(04) 7.方红抗结核药物的研究进展[期刊论文]-国外医学(药学分册) 2002(05) 8.史钟慧结核分枝杆菌对新喹诺酮类药物耐药情况分析[期刊论文]-中国现代医生 2007(15) 本文读者也读过(10条) 1.郁俊德抗结核药物的研究进展[期刊论文]-中国中医药咨讯2010,02(32) 2.宋辉燕.焦德丽抗结核药物的发展及合理应用[期刊论文]-大家健康（中旬版）2010(6) 3.朱珊梅抗结核药物的合理应用及研究进展[期刊论文]-海峡药学2010,22(2) 4.陆宇.段连山.Lu Yu.Duan Lian-shan抗结核药物的研究进展和发展趋势[期刊论文]-中国抗生素杂志 2005,30(4) 5.张慧.岳枫.ZHANG Hui.YUE Feng抗结核药物的历史与研究进展[期刊论文]-实用医技杂志2007,14(26) 6.汪铭抗结核药物的研究进展[期刊论文]-当代医学2010,16(28) 7.崔新颖.孔祥雨.CUI Xin-ying.KONG Xiang-yu抗结核药物及其应用研究[期刊论文]-北华大学学报（自然科学版）2009,10(3) 8.刘伟.司书毅.肖春玲新型抗结核药物的研究进展[期刊论文]-国外医药（抗生素分册）2006,27(2) 9.康晓宇.高永清临床开发中的新型抗结核药物[期刊论文]-国际药学研究杂志2009,36(3) 10.潘珏.Pan Yu新型抗结核药物的研究进展[期刊论文]-医药导报2000,19(1) 引证文献(1条) 1.郑苏抗结核病药的研究进展[期刊论文]-求医问药（学术版） 2011(6) 本文链接：https://www.360docs.net/doc/e615004439.html,/Periodical_hgzy200830020.aspx
DNA+疫苗及其免疫途径的研究进展
DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2010.04.010 · 综述·DNA 疫苗及其免疫途径的研究进展 楚琰，吴兴安 DNA 疫苗（DNA vaccine）又称为核酸疫苗、基因疫苗，是指将含有编码某种抗原蛋白基因序列的质粒载体作为疫苗，采用某种方法直接导入动物细胞内，然后通过宿主细胞的转录翻译系统合成抗原蛋白，诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答，从而使被接种动物获得相应的免疫保护，以达到预防和（或）治疗疾病的目的。1990 年，Wolff 等[1]发现小鼠的骨骼肌细胞能捕获含外源基因的质粒并表达外源基因，首次提出了基因免疫的概念。1992 年，Tang 等[2]将含生长激素基因的质粒导入小鼠表皮细胞，88% 的被免疫小鼠产生了抗生长激素抗体，二次免疫后抗体水平显著提高。随后的大量动物实验都说明在合适的条件下，DNA 接种后既能刺激机体产生细胞免疫，又能产生体液免疫。于是，基因疫苗技术应运而生，并逐渐显示出作为第 3 代疫苗的优越性。 最近几年来，关于基因免疫的研究在世界范围内广泛展开，所涉及的范围包括人和动物的各种细菌性疾病、病毒性疾病、寄生虫病及肿瘤性疾病。目前，在医学上针对结核杆菌、艾滋病病毒、流感病毒和 T 细胞淋巴瘤的基因疫苗已进入临床阶段；而针对乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、狂犬病病毒、牛疱疹病毒、人乳头瘤病毒感染及相关癌症、巨细胞病毒、淋巴细胞脉络丛脑炎病毒、疟原虫、利什曼病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等的核酸疫苗也正处于研究和开发之中。 虽然 DNA 疫苗研究已经取得长足的进展，但多数DNA 疫苗，尤其是针对大型动物和灵长类动物的 DNA 疫苗的免疫效果仍不理想，普遍存在免疫原性低、诱发的抗体滴度低以及不能完全清除病毒感染的问题，妨碍了其进一步的临床应用。因此，探索提高 DNA 疫苗有效性的策略和方法是目前 DNA 疫苗研制的重要环节。已有的研究表明，多种因素影响 DNA 疫苗的免疫效果，如目的基因的选择、质粒载体的选择、免疫佐剂的选择等，其中免疫途径的选择是一个重要方面。DNA 疫苗存在多种不同的免疫途径，不同免疫途径和免疫方式可对抗原 DNA 的吸收、表达和递呈产生影响，从而诱导出不同强度的免疫反应，其诱导的免疫应答机制也各不相同[3]。现有资料表明，不同 DNA 疫苗最佳的接种方式不同。因此，需根据客观情况进行优化选择。 本文就 DNA 疫苗免疫途径的研究进展作一综述。 1 注射免疫法 所谓直接注射法就是将重组质粒 DNA 直接注射到动物或人体的不同部位，如肌肉、静脉、腹腔、皮内和皮下等。该法需要大量重组质粒 DNA，但操作简单，无需复杂设备，是一种常用的方法。 1.1 肌肉注射 目前大部分研究者认为包括骨骼肌和心肌在内的横纹肌系统是最有效的摄取外源基因的组织[4]。肌肉组织具有安全、体积大、免疫接种容量大的优点，是一个可以长期分泌治疗性蛋白的有效平台，能引起有效的体液和细胞免疫应答，因此多被用来进行 DNA 免疫注射[5]。但是肌肉组织缺少相关的巨噬细胞、树突状细胞和淋巴细胞，故其抗原提呈能力较弱。将质粒 DNA 注射进入肌肉组织后，最多只有1% ~ 2% 的肌纤维被转染，而影响质粒 DNA 扩散的主要屏障是肌束膜[4]。尽管如此，但由于肌肉组织的骨骼肌细胞可通过 T 小管或沟隙摄取 DNA，且可长时间持续表达，因而其内化质粒 DNA 及表达编码基因蛋白的能力远优于其他类型细胞，从而成为 DNA 疫苗最主要的免疫方法之一。DNA 转染的效率还与质粒 DNA 的大小、构型、肌细胞的状态等有十分密切的关系。一般而言，DNA 分子越小，越有利于肌细胞的摄取，反之则扩散和摄取的效率越低。超螺旋闭合环状双链质粒构象对质粒进入肌细胞并在其中有效表达是十分有利的；而线性或开环的双链质粒 DNA 的转染效率则较低。对肌细胞而言，处于再生状态的肌细胞摄取质粒 DNA 的能力较强。 研究表明[6]，肌肉内接种诱发的免疫类型以 Th1 型为主，包括激活 CD8+ 的 CTL，CD4+ 的 Th1 细胞以及产生 IgG2a 为主的 B 淋巴细胞，且所获得的免疫力随免疫次数增加而不断加强。其产生 Th1 型优势应答的机制除与巨噬细胞和 NK 细胞活化产生 Th1 类细胞因子有关外，尚与肌肉的部位有关。骨骼肌所属淋巴结为周围淋巴结，其内有较多 Th1 类细胞及可提供 Th0 向 Th1 类细胞分化的微环境，这也是骨骼肌成为比较理想的肌注部位的原因之一。 1.2 静脉注射 有文献显示[7]，静脉注射的免疫保护效率与肌注无显著差异。主要是由于虽然静脉注射导入 DNA 的转染率很低，但其内丰富的抗原提呈细胞及其对特异抗原的识别和高效提呈，能够弥补转染率的不足。 1.3 腹腔注射 腹腔注射由于可迅速吸引众多巨噬细胞吞噬处理侵入 基金项目：国家高技术研究发展计划（863 计划）（2006AA02A225）；军队科技攻关课题（2008G112） 作者单位：710032 西安，第四军医大学微生物学与病原生物学教研室通讯作者：吴兴安，Email：wuxingan@https://www.360docs.net/doc/e615004439.html, 收稿日期：2010-03-29
基因工程疫苗
基因工程疫苗 发布时间：2012-03-09 | 基因工程疫苗是用基因工程方法或分子克隆技术，分离出病原的保护性抗原基因，将其转入原核或真核系统使表达出该病原的保护性抗原，制成疫苗，或者将病原的毒力相关基因删除掉，使成为不带毒力相关基因的基因缺失苗。 戊肝疫苗研制 基因工程疫苗是用基因工程方法或分子克隆技术，分离出病原的保护性抗原基因，将其转入原核或真核系统使表达出该病原的保护性抗原，制成疫苗，或者将病原的毒力相关基因删除掉，使成为不带毒力相关基因的基因缺失苗。包括多肽或亚单位疫苗、颗粒载体疫苗、病毒活载体疫苗、细菌活载体疫苗、基因重配疫苗以及基因缺失疫苗如乙肝疫苗等。 2012年1月11日——一个原本并不特殊的日子，却因一份捷报而注定要被载入史册。科技部在这一天宣布：由厦门大学和养生堂万泰公司联合研制的“重组戊型肝炎疫苗（大肠埃希菌）”已获得国家一类新药证书和生产文号，成为世界上第一个用于预防戊型肝炎的疫苗。 这是50年来，人类在经受了10余次万人以上的戊肝重大疫情后等来的一份捷报。 14年“磨”出世界第一 戊肝疫苗的成功研发，标志着我国在生物制药原始创新领域取得重大突破，它的面世让中国在基因工程病毒疫苗的原始创新上实现了零的突破。11.3万人、30余万针次的研究显示，该疫苗具有良好的安全性和保护性。 2月28日，疫苗研发团队的核心成员——厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心主任夏宁邵教授，在接受科技日报记者采访时表示：“重组戊肝疫苗是迄今唯一使用大肠杆菌表达系统研制的病毒疫苗。它的成功研制扭转了国际医药界中‘原核系统不能用于病毒疫苗研制’的传统认识。” “传统的疫苗研制方法主要有两种途径。一种是将病毒放在细胞内进行大量培养、灭活，再辅以佐剂，用这种方法制成的疫苗叫灭活疫苗；第二种是将病原体在体外反复传代，去除其致病性，但保留其免疫原性，用这种方法制成的疫苗叫减毒活疫苗。而我们这次是采用的基因工程技术。”夏宁邵告诉记者，“与传统灭活疫苗和减毒活疫苗比较，基因工程疫苗的研发不依赖于病原体的培养，因此对于大量尚未建立成熟体外培养技术的病原体也能进行疫苗的研制。在生产过程中，基因工程疫苗完全不涉及病原体，消除了由于病原体灭活不彻底或减毒不完全导致的安全性问题。不仅如此，基因工程疫苗的研发还可通过精心设计的纯化过程实现对生产过程中伴随的各类杂质的高效清除和残余成分的高度可控，降低了由于杂质导致的各类接种副反应的风险，提高了疫苗的安全性和耐受性，同时还能提高不同疫苗生产批次间的均一性。” 从1998年开始，时任国家试剂与疫苗中心主任、厦门大学公共卫生学院院长的夏宁邵便带领着他的团队，着手进行戊肝疫苗的研发。与所有的新药研发一样，重组戊肝疫苗的研发并非一路坦途。 历经14年艰苦研发，由厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心和企业的200余名科研人员组成的课题组，在基础研究领域、应用基础研究领域和应用研究领域，取得了保护性抗原识别及结构表征、病毒颗粒组装机制等多项发现成果，并突破了原核表达类病毒颗粒、高效纯化及体外自组装等一系列关键技术障碍，创建出具有多项全球自主知识产权的核心技术体系。 夏宁邵告诉记者，该体系的关键技术已在14个主要国家申请了12项发明专利，对我国发展具有自主知识产权的创新疫苗并高起点地参与国际竞争具有深远意义。基于该体系关键技术，团队研
肿瘤疫苗的研究进展
１９８８，１２（１）：１８－２６． ［４］Ｘｕ ＡＭ，Ｃｈｅｎｇ ＨＹ，Ｊｉａｎｇ ＷＢ，ｅｔ ａｌ．Ｍｕｌｔｉ－ｓｌｉｃｅ ｔｈｒｅｅ ｄｉ－ｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｓｐｉｒａｌ ＣＴ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ：ａ ｎｅｗ ｔｅｃｈｎ ｉｑｕｅ ｆｏｒｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｂｉｌｉａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ Ｐａｎｃｒｅａｔ Ｄｉｓ Ｉｎｔ，２００２，１（４）：５９５－６０３． ［５］Ｚａｎｄｒｉｎｏ Ｆ，Ｃｕｒｏｎｅ Ｐ，Ｂｅｎｚｉ Ｌ，ｅｔ ａｌ．ＭＲ ｖｅｒｓｕｓ ｍｕｌｔｉｓｌｉｃｅＣＴ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ ｉｎ ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆｔｈｅ ｂｉｌｉａｒｙ ｔｒａｃｔ．Ａｂｄｏｍ Ｉｍａｇｉｎｇ，２００５，３０（１）：７７－８５．［６］Ａｈｍｅｔｏｇｌｕ Ａ，Ｋｏｓｕｃｕ Ｐ，Ｋｕｌ Ｓ，ｅｔ ａｌ．ＭＤＣＴ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｇｒａ－ｐｈｙ ｗｉｔｈ ｖｏｌｕｍｅ ｒｅｎｄｅｒｉｎｇ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ ｂｉｌｉａｒｙ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ．ＡＪＲ Ａｍ Ｊ Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌ，２００４，１８３ （５）：１３２７－１３３２． ［７］杨连海，韩悦，应援宁，等．肝门部胆管癌的ＭＲＣＰ表现．天津医药，２００４，３２（６）：３４２－３４４． ［８］Ｃｌａｒｙ Ｂ，ＪａｒｎｉｇａｎＷ，Ｐｉｔｔ Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ｈｉｌａｒｃｈｏｌａｎｇ ｉｏｃａｒｃｉｎｏ－ｍａ．Ｊ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｓｕｒｇ，２００４，８（３）：２９８－３０２． ［９］Ｐａｔｅｌ ＡＨ，Ｈａｒｎｏｉｓ ＤＭ，Ｋｌｅｅ ＧＧ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｕｔｉｌｉｔｙ ｏｆＣＡ１９－９ｉｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｅｓ ｏｆ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈｏｕｔ ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ．Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０００，９５（１）：２０４－２０７． ［１０］Ｓｉｎｇｈａｌ Ｄ，ｖａｎ Ｇｕｌｉｋ ＴＭ，Ｇｏｕｍａ ＤＪ．Ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆ ｈｉｌａｒ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ，２００５，１４（２）：５９－７４．［１１］万紫微，李松岗，杨勇，等．肝门部胆管癌外科手术治疗进展．肝胆外科杂志，２００９，１５（６）：４６９－４７１． ［１２］肖梅，周宁新，黄志强，等．联合肝叶切除治疗肝门部胆管癌（附７４例报告）．中国实用外科杂志，２００６，２６（１）：４２．［１３］Ｙｏｓｈｉｄａ Ｔ，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ Ｔ，Ｓａｓａｋｉ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｌｙｍｐｈａｔｉｃｓｐｒｅａｄ ｄｉｆｆｅｒｓ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｕｍｏｒ ｌｏｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｅｘｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｈｅｐａｔｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００３，５０（４９）：１７－２０．［１４］Ｍａｋｕｕｃｈｉ Ｍ，Ｔｈａｉ ＢＬ，Ｔａｋａｙａｓｕ Ｋ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｐｏｒ－ｔａｌ ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ ｔｏ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｍａｊｏｒ ｈｅｐａｔｅｃｔｏｍｙ ｆｏｒｈｉｌａｒ ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｒｅｐｏｒｔ．Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９９０，１０７（５）：５２１－５２７． ［１５］Ｇａｚｚａｎｉｇａ ＧＭ，Ｆｉｌａｕｒｏ Ｍ，Ｂａｇａｒｏｌｏ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｓｕｒｇｅｒｙ ｆｏｒ ｈｉ－ｌａｒ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａｎ Ｉｔａｌｉａｎ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉ－ａｒｙ Ｐａｎｃｒｅａｔ Ｓｕｒｇ，２０００，７（２）：１２２－１２７． ［１６］Ｒｏｂｌｅｓ Ｒ，Ｆｉｇｕｅｒａｓ Ｊ，Ｔｕｒｒｉｏｎ ＶＳ，ｅｔ ａｌ．Ｓｐａｎｉｓｈ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｉｎ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｈｉｌａｒ ａｎｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉ－ ｎｏｍａ．Ａｎｎ Ｓｕｒｇ，２００４，２３９（２）：２６５－２７１． ［１７］Ｒｅａ ＤＪ，Ｈｅｉｍｂａｃｈ ＪＫ，Ｒｏｓｅｎ ＣＢ，ｅｔ ａｌ．Ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａ－ｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｃｈｅｍｏｒａｄｉａｔｉｏｎ ｉｓ ｍｏｒｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｈａｎｒｅｓｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｈｉｌａｒ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ａｎｎ Ｓｕｒｇ，２００５，２４２ （３）：４５１－４６１． ［１８］欧迪鹏，杨连粤．肝门部胆管癌的外科治疗问题．腹部外科，２００８，２１（２）：７１－７２． ［１９］许庆华，刘鹏飞，项斌，等．胆道金属支架治疗恶性梗阻性黄疸的预后因素分析．南京医科大学学报（自然科学版），２００９，２９（８）：１１８５－１１８７． ［２０］陈大朝，袁亚维，陈龙华．胆管支架联合３Ｄ－ＣＲＴ治疗晚期肝门部胆管癌的疗效评价．临床肿瘤学杂志，２００８，１３（３）：２５１－２５３． （收稿日期：２０１２－０９－２６）作者简介：薛源，男，１９８２年６月生，医师，西山煤电集团职工总医院，０３００５３ 肿瘤疫苗的研究进展 河北省秦皇岛市第二医院（０６６６００） 孔丽清 肿瘤疫苗作为预防肿瘤患者术后复发和转移的有力手段，近年来已得到广泛的研究和应用［１］。目前，已有多种疫苗进入临床试验阶段。但是由于肿瘤免疫反应的复杂性，肿瘤疫苗距成为治疗型疫苗并真正走向临床实际应用尚有距离。目前的肿瘤疫苗主要有以细胞为载体的肿瘤疫苗、肿瘤抗原疫苗、单克隆抗体（ｍＡｂ）肿瘤疫苗、树突状细胞型疫苗等。 １ 肿瘤细胞疫苗 肿瘤细胞经放射线灭活后能诱导机体产生抗肿瘤免疫，称为肿瘤细胞疫苗。激活人体特异性免疫需要３类信号：①抗原－ＭＨＣ分子复合物（第１信号）；②免疫共刺激分子（第２信号）如Ｂ７等；③刺激淋巴细胞扩增的因子（第３信号），如白细胞介素（ＩＬ）－２、干扰素（ＩＦＮ）等。灭活的肿瘤细胞在体内、体外均丧失增殖能力，在经历短时间细胞周期停滞后走向凋亡。接种灭活的肿瘤细胞后，真皮内的树突状细胞摄取正在凋亡的肿瘤细胞，使之在内质网内与人类白细胞抗原（ＨＬＡ）Ⅰ类分子相结合，然后递呈于细胞表面，激发ＣＤ８＋ＣＴＬ细胞，产生抗肿瘤免疫。与异体肿瘤细胞疫苗相比，自体肿瘤细胞疫苗（ＡＴＶ）拥有个体特异的肿瘤抗原和ＨＬＡ分子，比异体肿瘤细胞疫苗安全、有效。但自体肿瘤细胞的免疫原性弱，故常在制备自体肿瘤细胞疫苗时加入免疫佐剂，如弗氏佐剂、病毒、细菌、细胞因子等，也可用分子克隆的策略将上述３类信号分子转染肿瘤细胞。Ｄｒａｎｏｆｆ［２］首次将粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）作为黑色素瘤疫苗免疫佐剂，发现相对于其他细胞因子（ＩＬ－４、ＩＬ－６等），ＧＭ－ＣＳＦ可以更持久、更有效地增强肿瘤疫苗的免疫效果。 ２ 肿瘤抗原疫苗 肿瘤能够刺激机体产生特异性免疫反应的现象引发了对肿瘤抗原的研究，目前将肿瘤抗原分为肿瘤特异性抗原（ＴＳＡ）和肿瘤相关抗原（ＴＡＡ）。ＴＳＡ是指只存在于肿瘤细胞，而ＴＡＡ并非肿瘤细胞特有的抗原，只是在发生肿瘤时此类抗原的表达明显上调。Ｔａｂｉ和Ｍａｎ［３］认为，肿瘤抗原必须在全部或大多数患有相同肿瘤患者的大部分肿瘤细胞中呈普遍的高表达状态，将肿瘤抗原分为５类：①突变抗原，突变抗原是肿瘤特异性的，正常组织中不存在；包括 · ０ ６ １ ·山西医药杂志２０１３年２月第４２卷第２期下半月 Ｓｈａｎｘｉ Ｍｅｄ Ｊ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１３，Ｖｏｌ．４２，Ｎｏ．２ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ