抗癌药雷替曲塞的合成
收稿日期:2007-05-28
作者简介:郝明春(1982-),男(汉族),吉林延边人,硕士研究生,E mail:hmc19820113@https://www.360docs.net/doc/e84566931.html,;董金华
(1966-),男(汉族),江苏宝应人,研究员,博士生导师,主要从事药物化学研究,T el(024)23986402,E mail:dongjh66@https://www.360docs.net/doc/e84566931.html, 。
文章编号:1005-0108(2007)06-0368-04
抗癌药雷替曲塞的合成
郝明春,殷学治,王辉,徐莉英,董金华
(沈阳药科大学制药工程学院,辽宁沈阳110016)
摘 要:目的研究抗癌药雷替曲塞的合成。方法以2 噻吩甲醛为起始原料,经硝化、氧化、酯化、还原、氨基
保护、N 甲基化、水解、缩合、脱保护、N 烷基化、水解11步反应合成雷替曲塞。结果与结论总收率为12 9%,其结构经核磁共振氢谱、质谱确证。关键词:药物制备;化学合成;雷替曲塞中图分类号:R914.5 文献标志码:A
Synthesis of anticancer drug raltitrexed
HAO M ing chun,YIN Xue zhi,WANG Hui,XU Li ying,DONG Jin hua
(School of Phar maceutical E ngineering ,Shenyang Phar maceutical Univer sity ,Shenyang 110016,China )Abstract :Aim To study the sy nthesis of raltitrex ed.Methods Raltitrexed w as synthesized from 2 thiophe nealdehyde via eleven steps of reaction,i.e .,nitration,oxidation,esterific ation,reduction,amino protec tion,N methylation,hydrolysis,condensation,deprotection,N alkylation,and hydrolysis.Results and conclusion The total yield w as 12 9%.T he structure of the target compound w as confirmed by 1
H NM R and MS spectra.Key words:drug preparation;chemical synthesis;raltitrexed 雷替曲塞(raltitrexed,1)是一种特异性胸苷酸合成酶抑制剂,它可在微分子水平高度专一性地直接抑制胸苷酸合成酶,从而抑制脱氧胸苷三磷酸盐的合成,进而特异性地干扰DNA 的合成。该药于1996年首次在英国上市以来,已在法国、澳大利亚、西班牙、加拿大等国上市,用于治疗晚期结肠癌。临床试验表明雷替曲塞的疗效优于或相当于5 氟尿嘧啶与甲酰四氢叶酸合用,且避免了5 氟尿嘧啶的不良反应和复杂的给药方法,在英国等西欧国家现已成为治疗晚期结肠癌的一线药物。该药对其他癌症如头颈部肿瘤、前列腺癌、肺癌等也有一定的疗效。
雷替曲塞的合成主要有两种方法:方法1以2 噻吩甲酸为起始原料[1-2];方法2以5 硝基 2 噻吩甲酸为起始原料[3-4]。方法1需用丁基锂等试剂,反应条件苛刻,生产成本高,反应时间长;方
法2反应条件温和,操作方便,但在实验中发现,在N 甲基化反应过程中很难控制得到单一的甲基化产物,而且单甲基化产物分离困难。
作者结合方法2和文献[5-7],以2 噻吩甲醛(2)为原料,经11步反应合成了雷替曲塞(见图1)。文献[6]报道化合物2在氯化亚锡的作用下先与乙酸酐反应,然后再与发烟硝酸反应制得5 硝基 2 噻吩甲醛(3),作者经考察直接将化合物2与发烟硝酸反应制得化合物3,不仅收率比文献高,而且操作简便。文献[4]报道用过氧化氢制得5 硝基 2 噻吩甲酸(4),作者经实验发现使用过氧化氢为氧化剂时效果不明显,收率很低,后改用高锰酸钾为氧化剂,不仅缩短了反应时间,而且收率有很大的提高。文献[7]报道化合物4在甲醇中与氯化亚砜在室温反应制得化合物5,反应时间较长,作者经考察在甲醇中与氯化亚砜在回流条
第 17卷 第6期2007年12月 总80期
中国药物化学杂志Chinese Journal o f M edicinal Chemistry
Vol 17 No 6 p.368Dec 2007
Sum 80
件下反应,既缩短了反应时间又提高了收率。文献[7]报道化合物5用钯炭催化还原得化合物6,作者经实验发现由于化合物5分子中含有硫原子,钯炭容易中毒,导致催化效率降低,催化还原1g 化合物5需要用0 7g 质量分数10%的钯炭,经考察后改用铁粉为还原剂,收率达90%以上。
文献[8]报道化合物6在四氢呋喃中室温反应2d 制得化合物7,作者经考察在四氢呋喃中回流反应时间大大缩短,收率有所提高。文献[7]报道化合物8在碱性条件下水解制得化合物9,作者经考察用乙醇溶解化合物8,然后在碱性条件下反应,不仅缩短了反应时间,
而且收率也有所提高。
Figure 1 Synthetic route of raltitrexed
1 实验部分
熔点用Yanaco 显微熔点测定仪测定,温度未经校正。核磁共振氢谱用Varian mercury -300型核磁共振仪测定,T MS 为内标。质谱用Aglilent 1100四级杆液相色谱质谱联用仪测定。所用原料及试剂均为国产化学纯或分析纯。1 1 5 硝基 2 噻吩甲醛(3)的合成
将20 0g (178 8mmol)2 噻吩甲醛与46 0g (357 6mmol)乙酸酐混合,冰浴冷却至10 以下,缓慢滴加发烟硝酸14 6g (220 1mmol),常温搅拌过夜。滴加冰水100mL,搅拌30min,过滤,用水洗涤,滤饼用乙醇重结晶,得到黄色固体。加入2mol L -1盐酸200mL,加热回流2h,冷
却,过滤,得到浅黄色固体(3)20 0g 。收率74 1%,mp 71~73 (文献[6]:收率42 7%,mp 75~76 )。
1 2 5 硝基 2 噻吩甲酸(4)的合成
将3 3g (21 2mmol)化合物3溶于50mL 丙酮中,分批加入40mL 含有4 0g(25 3m mol)高锰酸钾的50g L -1磷酸二氢钠溶液,室温搅拌2h 。过滤,水洗,减压蒸出丙酮,剩余溶液用2mol L -1
盐酸调pH =3,析出白色固体,过滤,干燥,得化合物42 8g 。收率73 9%,mp 159~161 (文献[9]:收率72 5%,mp 157~160 )。1 3 5 硝基噻吩 2 甲酸甲酯(5)的合成冰浴冷却下,将2 2g (12 7mmol)化合物4加入到20mL 甲醇中,缓慢滴加3mL
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第6期郝明春等:抗癌药雷替曲塞的合成
(36 0mmol)氯化亚砜,回流反应6h,蒸干溶剂得化合物52 3g。收率92 1%,mp71~73 (文献[7]:收率91 7%,mp76~78 )。
1 4 5 氨基噻吩
2 甲酸甲酯(6)的合成
将24 6g(439 2mmol)铁粉加入180mL冰乙酸中,剧烈搅拌,分批加入5 8g(33 5mmol)化合物5,于50 搅拌反应3h。过滤出铁粉,减压蒸除溶剂,加入100mL饱和碳酸氢钠溶液,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,蒸馏,得棕色黏稠液体(6)4 8g。收率90 6%(文献[7]:收率89 3%)。
1 5 5 (N 叔丁氧羰基) 氨基噻吩
2 甲酸甲酯(7)的合成
将4 8g(30 6mmol)化合物6溶于12mL 四氢呋喃中,加入二碳酸二叔丁酯6 7g (30 6mmol),回流反应48h。蒸除溶剂,加入10mL无水乙醚,搅拌片刻,析出类白色固体,过滤,得化合物75 5g。收率70 1%,mp170~ 172 (文献[8]:收率67 5%)。
1 6 5 [N (叔丁氧羰基) N 甲基氨基]噻吩
2 甲酸甲酯(8)的合成
将3 6g(14 0mol)化合物7溶于25mL 乙酸乙酯中,依次加入无水碳酸钾3 9g (28 0mmol)、氢氧化钠1 2g(28 0mmol)、四丁基溴化铵4 3g(14 0m mol),剧烈搅拌下,缓慢加入2 1g(14 0mmol)碘甲烷溶于5mL乙酸乙酯的溶液,室温反应10min。过滤除去无机盐,乙酸乙酯(10mL!3)洗涤,合并滤液和洗液,蒸除溶剂。残余物用乙酸乙酯溶解,饱和氯化钠水溶液(10mL!3)洗涤,无水硫酸钠干燥,除去溶剂,得浅黄色固体(8)3 6g。收率94 7%,mp 89~92 (文献[3]:收率90 4%)。1H NMR (CDCl3) :1 58[9H,s,OC(CH3)3]、3 39(3H,s, NCH3)、3 84(3H,s,OCH3)、6 46(1H,d,J= 3 9H z,thiophene,H 4)、7 61(1H,d,J=3 9Hz, thiophene,H 3)。
1 7 5 [N (叔丁氧羰基) N 甲基氨基]
2 噻吩甲酸(9)的合成
将2 8g(10 2mmol)化合物8溶于30mL 乙醇中,加入1mol L-1的氢氧化钠溶液30mL,室温反应2h。减压蒸除乙醇,用1mol L-1盐酸调pH=4,得到类白色固体(9)2 3g。收率88 4%,mp211~214 。M S(ESI)m/z:279 9 [M+Na]+。1 8 N [5 [N (叔丁氧羰基) N 甲基氨基] 2 噻吩甲酰] L 谷氨酸二乙酯(10)的合成
将0 45g(1 8m mol)化合物9悬浮于四氢呋喃中,冰盐浴冷却下,加入N,N? 二环己基碳二酰亚胺(DCC)0 43g(2 1mmol),搅拌片刻,滴加0 42g(1 8mmol)L 谷氨酸二乙酯溶于20mL 四氢呋喃的溶液,室温搅拌过夜。过滤,用四氢呋喃洗涤滤饼,合并滤液和洗液,蒸除四氢呋喃。残余物用乙酸乙酯溶解,依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液各洗涤3次,无水硫酸钠干燥,除去溶剂得黏稠液体(10)0 46g。收率60 5% (文献[5]:收率59 8%)。1H NMR(CDCl3) : 1 22(3H,t,J=7 2Hz,OCH2CH3)、1 29(3H,t, J=7 2H z,OCH2CH3)、1 57[9H,s, OC(CH3)3]、2 18(2H,m,CHCH2CH2)、2 47 (2H,t,CH CH2CH2)、3 38(3H,s,NCH3)、4 11 (2H,q,J=7 2H z,OCH2CH3)、4 22(2H,q,J= 7 2Hz,OCH2CH3)、4 77(1H,m,CH CH2CH2)、6 43(1H,d,J=4 5H z,thiophene,H 4)、7 41 (1H,d,J=4 5Hz,thiophene,H 3)。
1 9 N [5 (N 甲基氨基)
2 噻吩甲酰] L 谷氨酸二乙酯(11)的合成
将0 58g(1 3mmol)化合物10用2mL二氯甲烷溶解,再加入2mL三氟乙酸,室温搅拌1h。蒸除二氯甲烷和三氟乙酸,残余物溶于15mL二氯甲烷,加入30mL饱和碳酸氢钠溶液充分搅拌,分出水层,用二氯甲烷(10mL!3)萃取,合并二氯甲烷溶液,无水硫酸钠干燥,除去溶剂得黏稠液体(11)0 35g。收率92 1%(文献
[5]:收率90 6%)。M S(ESI)m/z:343 0[M+
H]+、364 8[M+Na]+。1H NM R(CDCl3) :1 22 (3H,t,J=6 9H z,OCH2CH3)、1 29(3H,t,J= 6 9H z,OCH2CH3)、2 05(2H,m,CHCH2CH2)、2 44(2H,t,CHCH2CH2)、2 90(3H,s,NCH3)、4 12(2H,q,J=6 9Hz,OCH2CH3)、4 22(2H,q, J=6 9Hz,OCH2CH3)、4 72(1H,m, CHCH2CH2)、5 31(1H,s,NH CH3)、5 90(1H,d, J=4 2Hz,thiophene,H 4)、6 55(1H,d,J= 7 5H z,CONH)、7 25(1H,d,J=4 2Hz,thio phene,H 3)。
1 10 N [5 [N [(3,4 二氢
2 甲基 4 氧代 6 喹唑啉基)甲基] N 甲基氨基] 2 噻吩甲酰] L 谷氨酸二乙酯(12)的合成
将0 25g(0 7mmol)化合物11溶于10mL
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DMF中,加入6 溴甲基 2 甲基 4 喹唑啉酮0 21g(0 8mmol)和2,6 二甲基吡啶0 8g (0 7mmol),于55 搅拌过夜。减压除去溶剂,剩余物加入乙酸乙酯,搅拌片刻,过滤,蒸干溶剂,得黏稠液体(12)0 28g。收率52 3%(文献[4]:收率50%)。M S(ESI)m/z:515 0[M+H]+、537 1[M+Na]+。1H NMR(CDCl3) :1 22(3H, t,J=7 2H z,OCH2CH3)、1 29(3H,t,J= 7 2H z,OCH2CH3)、2 09(2H,m,CH CH2CH2)、
2 46(2H,t,CHCH2CH2)、2 60(3H,s,CH3)、
3 05(3H,s,NCH3)、
4 12(2H,q,J=7 2Hz, OCH2CH3)、4 22(2H,q,J=7 2Hz,OCH2CH3)、4 59(2H,s,ArCH2N)、4 73(1H,m, CHCH2CH2)、
5 87(1H,d,J=4 2Hz,thiophene,
H 4)、6 63(1H,d,J=7 8Hz,quinazolinone,H
8)、7 30(1H,d,J=4 2Hz,thiophene,H 3)、7 66 (1H,dd,J1=7 8H z and J2=1 8Hz,quinazoli none,H 7)、8 12(1H,d,J=1 8Hz,quinazoli none,H 5)。
1 11 雷替曲塞(1)的合成
将0 20g(0 38mmol)化合物12溶于10mL 乙醇中,加入2mol L-1氢氧化钠水溶液14mL,室温搅拌反应3h。蒸除乙醇,用2mol L-1盐酸调pH=4,过滤,得棕黄色固体,用甲醇 无水乙醚重结晶,得浅黄色固体(1)0 12g。收率68 3%, mp178~180 (文献[4]:收率64 9%,mp180~ 183 )。MS(ESI)m/z:454 1[M+H]+、478 3[M+Na]+。1H NMR(DMSO d6) :2 02 (2H,m,CH CH2CH2)、2 42(2H,t,CH CH2CH2)、2 53(3H,s,CH3)、3 05(3H,s,NCH3)、4 28(1H, m,CHCH2CH2)、4 66(2H,s,ArCH2N)、5 99 (1H,d,J=4 2H z,thiophene,H 4)、7 55(1H,d,J=4 2Hz,thiophene,H 3)、7 58(1H,d,J= 8 4H z,quinazolinone,H 8)、7 66(1H,dd,J1= 8 4H z,J2=1 9Hz,quinazolinone,H 7)、7 94 (1H,d,J=1 9Hz,quinazolinone,H 5)。
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第6期郝明春等:抗癌药雷替曲塞的合成
雷替曲塞治疗晚期恶性肿瘤
雷替曲塞治疗晚期恶性肿瘤-安全有效（基础知识与进展） 发表者：刘连科 (访问人次：406) 由于既往国外研究认为雷替曲塞较5-FU存在较高死亡患者，而且雷替曲塞的疗效并不优于5-FU，在国外未得到足够的重视。国内2010年由南京正大天晴上市（赛维健），研究基于一项设计严格的多中心、随机盲法、阳性药物平行对照，雷替曲塞的适应症为：在患者无法接受联合化疗时，本品可单药用于治疗不适合5-Fu/亚叶酸钙的晚期结直肠癌患者。目前已在国内广泛应用，逐渐得到大家的认可。事实上，雷替曲塞不但可单药化疗，而且更多的学者采用雷替曲塞联合其他药物。越来越多的文献支持，对于中国肿瘤患者，雷替曲塞可能较西方人更安全。 1. 雷替曲塞为氟尿嘧啶类药物发生心脏毒性者的最佳替代药物 临床上，氟尿嘧啶类药物（5-FU、卡培他滨、替吉奥胶囊等）可引起严重的心脏毒性，既往只能放弃氟尿嘧啶类药物。2012年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）发布ARCTIC试验，对于接受氟尿嘧啶类药物出现心脏毒性的患者，可用雷替曲塞（一种胸甘酸合成酶（TS）的特异性抑制剂）来替代，并且是一个安全的替代药品。文献报道5-FU/卡培他滨引起的心脏毒性发生率为0.55% ~ 19% (平均值: 5.0%, 中位数: 3.85%)，而与雷替曲塞相关的心脏毒性未见报道。但最近有学者报道有心脏病史或者发生5-FU/卡培他滨引起心脏毒性的患者，再用雷替曲塞，可有4.5%的患者再发生心脏毒性。 2. 不良反应较多，但易处理 国内大型III临床研究（临床肿瘤学杂志2012年）：“雷替曲塞或氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌的随机对照多中心Ⅲ期临床试验”，试验组1~2 级中性粒细胞减少( 48.2% vs. 29.4%, P= 0.005) 和转氨酶升高( 49.1% vs. 35.3%, P = 0.041) 的发生率明显高于对照组。对照组呕吐的发生率明显高于试验组( 61.8% vs. 40.2%, P = 0.0002)。所有的不良反应易处理。值得注意的是转氨酶升高为49.1%，经对症处理，并不影响化疗方案的进行，提示即使应用雷替曲塞引起转氨酶升高，也不影响化疗的进行。 3. 雷替曲塞的用法 国内文献，雷替曲塞多采用3mg/m2，第1天，每21天重复。参阅国外文献，结合笔者的经验，建议将雷替曲塞下调为2.5mg/m2，改为第2天用药, 每21天重复，在临床上更安全，小样本研究结果显示疗效并不降低。 4. 结直肠外的恶性肿瘤 目前文献已报道雷替曲塞还可用于：恶性胸膜间皮瘤、晚期胰腺癌、晚期头颈部肿瘤、晚期胃癌、晚期贲门癌、晚期食管癌、晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、胆道肿瘤、白血病等。其中恶性胸膜间皮瘤的研究较多。研究发现雷替曲塞可能对胶质瘤也有效。
2019年97个国家谈判药品
2019年97个国家谈判药品 97 种谈判成功药品名单序号药品名称分类类别 1 艾考恩丙替片新增西药 2 艾尔巴韦格拉瑞韦片新增西药 3 来迪派韦索磷布韦片新增西药 4 索磷布韦维帕他韦片新增西药 5 丙酚替诺福韦片新增西药 6 重组细胞因子基因衍生蛋白注射液新增西药 7 盐酸阿来替尼胶囊新增西药 8 呋喹替尼胶囊新增西药9 注射用雷替曲塞新增西药 10 奥拉帕利片新增西药 11 马来酸吡咯替尼片新增西药 12 帕妥珠单抗注射液新增西药 13 信迪利单抗注射液新增西药 14 芦可替尼片新增西药 15 波生坦片新增西药 16 利奥西呱片新增西药 17 马昔腾坦片新增西药 18 司来帕格片新增西药 19 麦格司他胶囊新增西药 20 特立氟胺片新增西药 21 苹果酸奈诺沙星胶囊新增西药 22 贝达喹啉片新增西药 23 德拉马尼片新增西药 24 利多卡因凝胶贴膏新增西药 25 乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂新增西药 26 茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂用胶囊新增西药 27 注射用奥马珠单抗新增西药 28 阿达木单抗注射液新增西药 29 托法替布片新增西药 30 注射用英夫利西单抗新增西药 31 注射用尤瑞克林新增西药 32 注射用重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物新增西药33 罗沙司他胶囊新增西药 34 阿卡波糖咀嚼片新增西药 35 艾塞那肽注射液新增西药 36 达格列净片新增西药 37 恩格列净片新增西药 38 卡格列净片新增西药 39 利司那肽注射液新增西药 40 甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液新增西药 41 精氨酸
谷氨酸注射液新增西药 42 注射用艾普拉唑新增西药 43 沙库巴曲缬沙坦片新增西药 44 地拉罗司分散片新增西药 45 羟乙基淀粉 130/0.4 电解质注射液新增西药 46 硫培非格司亭注射液新增西药 47 阿柏西普眼内注射溶液新增西药 48 地塞米松玻璃体内植入剂新增西药 49 他氟前列素滴眼液新增西药 50 多种油脂肪乳 (C6～ 24)注射液新增西药 51 复方氨基酸注射液(18AA-Ⅴ -SF) 新增西药 52 钆特醇注射液新增西药 53 冬凌草滴丸新增中成药 54 金花清感颗粒新增中成药 55 麻芩消咳颗粒新增中成药 56 射麻口服液新增中成药 57 痰热清胶囊新增中成药 58 血必净注射液新增中成药 59 八味芪龙颗粒新增中成药 60 杜蛭丸新增中成药 61 芪芎通络胶囊新增中成药 62 脑心安胶囊新增中成药 63 芪黄通秘软胶囊新增中成药 64 参乌益肾片新增中成药 65 芪黄颗粒新增中成药 66 芪丹通络颗粒新增中成药 67 西红花总苷片新增中成药 68 注射用丹参多酚酸新增中成药 69 注射用益气复脉 (冻干 ) 新增中成药 70 食道平散新增中成药 71 尼妥珠单抗注射液续约西药 72 贝伐珠单抗注射液续约西药 73 盐酸厄洛替尼片续约西药 74 重组人血管内皮抑制素注射液续约西药 75 注射用曲妥珠单抗续约西药 76 依维莫司片续约西药 77 甲苯磺酸索拉非尼片续约西药 78 甲磺酸阿帕替尼片续约西药 79 西达本胺片续约西药 80 碳酸镧咀嚼片续约西药 81 碳酸司维拉姆片续约西药 82 阿利沙坦酯片续约西药 83 注射用重组人凝血因子Ⅶ a 续约西药
雷替曲塞-原料药的基本性状简介
雷替曲塞 雷替曲塞，Raltitrexed， 生产厂家：武汉东康源科技有限公司， 商品名：雷替曲塞 英文化学名：S)-2-[(1-{5-[Methyl-(2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-6-ylmethyl)-amino]-thiophen-2 -yl}-methanoyl)-amino]-pentanedioic acid 中文化学名：N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基甲基)氨基]-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸 CAS：112887-68-0 分子式：C21H22N4O6S 分子量：458.49 用途：治疗结肠直肠癌新药。 质量标准：企标 注射用雷替曲塞，Raltitrexed， 生产厂家：武汉东康源科技有限公司， 商品名：雷替曲塞原料药 成分：雷替曲塞、甘露醇、氢氧化钠和磷酸氢二钠。 性状：白色或类白色疏松块状物或粉末 适应症：本品用于治疗不适合5-FU/亚叶酸钙的晚期结直肠癌患者 规格2mg 【药物名称】雷替曲塞粉针Raltitrexed Injection 【分子式成分】N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基甲基)氨基]-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸
【制剂规格】本品为白色冻干粉末，每瓶含雷替曲塞2 mg。 【药理毒理】药理学研究表明，雷替曲塞为新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂，该药通过细胞膜外还原型叶酸盐载体系统将本品主动摄入细胞内，而后迅速代谢为多谷氨酸类化合物抑制胸苷酸合酶的活性，并能在细胞内潴留，长时间发挥作用。它对结肠直肠癌细胞系的抑制作用强于5-氟尿嘧啶，雷替曲塞的IC50长期给药为1.3～3.9 nmol/L，短期给药为80 nmol/L，而5-氟尿嘧啶与甲酰四氢叶酸合用长期给药IC50为330～5800 nmol/L，短期给药为150000 nmol/L。体外研究观察到雷替曲塞与5-氟尿嘧啶联合用药有协同作用，这种作用依赖于给药方案和剂量。对176例晚期结肠直肠癌患者进行的II期临床试验，给予雷替曲塞3 mg/㎡，每3周1次，有25.6%产生综合疗效，从治疗到病情进展平均时间为4.2周，存活期平均为11.2月。1300多例晚期结肠直肠癌患者的3项III期临床研究结果表明，雷替曲塞治疗组（每3周1次，每次3 mg/㎡）与5-氟尿嘧啶加甲酰四氢叶酸治疗组（5-氟尿嘧啶425mg/㎡加甲酰四氢叶酸20 mg/㎡或5-氟尿嘧啶400 mg/㎡加甲酰四氢叶酸200 mg/㎡，每天1次，连续5天，每4～5周重复1次），所产生的客观有效率相似，分别为14.3%～19.3%和15.2%～18.1%，中位缓解时间分别为3.1～4.8和3.6～5.3个月，中位生存期分别为9.7～10.9和10.2～12.7个月。 【药动学】患有不同程度实体瘤的患者给予本品3 mg/㎡治疗后，药物浓度与时间呈三室模型，Cmax的平均值为833 μg/L，AUC为1090 μg/L.h，分布相半衰期T1/2为0.8～3 h，最终消除半衰期T1/2γ为8.2～105 h，与给药剂量无关。雷替曲塞主要消除途径是以原型药物形式从肾脏排出，患有轻、中度肾功能不全的患者的T1/2明显延长，AUC 比正常肾功能患者增加2倍。 【适应症】在患者无法接受联合化疗时，本品可单药用于治疗不适合5-Fu/亚叶酸钙的晚期直肠结肠癌患者。 【不良反应】静脉滴注本品后常见副作用为血液毒性包括骨髓抑制，中性粒细胞减少、血小板减少等，胃肠道副作用最常见有恶心、呕吐、腹泻，食欲不振。较少见黏膜炎、口炎（包括口腔溃疡）、消化不良和便秘，一般患者耐受性良好，副作用发生率较低。造血系统可能与药物有关的不良反应为白细胞减少，特别是中性粒细胞减少，贫血和血小板减少，可单独或同时发生。肝脏常见AST和ALT的可逆性升高。心血管系统：有报道临床中患者出现心律和心功能异常，发生率分别为2.8%和1.8%。小于2%的患者可发生关节痛和张力过强（肌痉挛）等不良反应。皮疹较常见，发生率14%。较少见脱皮脱发、出汗、味觉异常和
伊立替康联合雷替曲塞二线化疗方案治疗晚期结直肠癌的价值
龙源期刊网 https://www.360docs.net/doc/e84566931.html, 伊立替康联合雷替曲塞二线化疗方案治疗晚期结直肠癌的价值 作者：把一飞 来源：《健康必读（上旬刊）》2019年第12期 【摘 ;要】目的：分析对晚期结直肠癌患者行以伊立替康联合雷替曲塞二线化疗方案治疗的临床价值。方法：从人民医院肿瘤科择取36例晚期结直肠癌患者，将其随机分成两组，对照组18例患者行以FOLFIRI化疗方案二线化疗，研究组18例患者行以伊立替康联合雷替曲塞二线化疗方案治疗，对照分析两组临床效果。结果：从临床总有效率上来看，研究组高于对照组，P<0.05;从不良反应发生率上来看，研究组低于对照组，P<0.05。结论：对晚期结直肠癌患者行以伊立替康联合雷替曲塞二线化疗方案治疗的临床效果确切，具有较高的安全性，临床价值显著。 【关键词】伊立替康;雷替曲塞;二线化疗方案;晚期结直肠癌;临床价值 【中图分类号】R735.3 ; ; ;【文献标识码】B ; ; ;【文章编号】1672-3783（2019）12-0062-01 结直肠癌属于恶性肿瘤疾病，在临床中比较常见，具有较高的发病率。近些年，伴随人们生活水平提升，生活方式和习惯发生改变，这也使得这一疾病发生率呈现出递增趋势，严重威胁人们健康和安全[1]。对于结直肠癌患者来说，因初期无明显症状，因此诊断困难，所以大 部分患者确诊时已经发展为晚期，不能采取手术方式治疗[2]。在晚期结直肠癌患者治疗中， 化疗是常用方式，且伴随临床研究的不断深入，化疗方案也不断发展，因此需要对有效化疗方案进行研究[3]。本文分析对晚期结直肠癌患者行以伊立替康联合雷替曲塞二线化疗方案治疗 的临床价值，报告如下。 1 资料与方法 1.1一般资料 从人民医院肿瘤科择取36例晚期结直肠癌患者，病例均从2017年6月至2019年1月择取，将其随机分成两组，对照组18例患者中，男10例，女8例，病例择取年龄范围为58-75（63.16±3.49）岁;研究组18例患者中，男11例，女7例，病例择取年龄范围为59-76 （63.20±3.51）岁;从性别、年龄来看，组间并无统计学差异，可比。 1.2方法
雷替曲塞动脉灌注化疗分析威客yyhf5
雷替曲塞动脉灌注化疗分析（威客yyhf5） 梁军，元龙陈，潘慧娟，钱鹰，徐丹，李敏 无锡市惠山区人民医院肿瘤科，邮编214187，中国无锡市惠山区Abstract Objective: The aim of this study was to analysis raltitrexed by the safety and efficacy of intra-arterial infusion chemotherapy. Methods: Forty-seven cases in different parts of cancer patients, interventional methods, based on digital subtraction angiography (DSA) prompt, raltitrexed-based chemotherapy, the tumor nourish artery infusion chemotherapy. Patients with postoperative chemotherapy side effects and complications, and efficacy assessments. Results: Forty-seven patients, 2 patients had II–III degree of bone marrow suppression, the rate was 4.26%, 34 cases of I to II degree gastrointestinal reactions, 1 case of grade III gastrointestinal reactions, the incidence of 2.13%, and 1 case mild diarrhea. I degrees or more chemotherapy-related adverse reactions did not occur in this group of patients. All patients received at least 2 times arterial infusion chemotherapy, complete remission (CR) 3 cases, partial remission (PR) 11 cases, stable disease (SD) 17 cases, disease progression (PD) 6 cases, total effective rate of treatment 87.23%. Conclusion: Raltitrexed for intra-arterial chemotherapy is safe and effective. However, due to the small number of this group of patients, time is short, its safety, efficacy and long-term efficacy needs further observation and validation. 【摘要】目的：本研究的目的是分析由动脉灌注的雷替曲塞化疗方法安全性和有效性。方法：使用介入法，对47例癌症患者的不同部位，在数字减影血管造影（DSA）辅助下，使用以雷替曲塞为药物基础的肿瘤动脉灌注入化疗。患者术后化疗的毒副作用和并发症疗效评估：四十七例患者中，2例出现Ⅱ?Ⅲ度骨髓抑制，发生率为4.26％，出现34例Ⅰ?Ⅱ度胃肠道反应，1例Ⅲ级胃肠道反应，发病率为％2.13，1例轻度腹泻。在这组患者中没有出现1度以上化疗相关的不良反应。所有患者均接受至少2次动脉灌注化疗，完全缓解（CR）3例，部分缓解（PR）11例，疾病稳定（SD）17例，疾病恶化（PD）6例，治疗总有效率达87.23％。结论：雷替曲塞动脉灌注化疗是安全有效的。然而，由于本组中病例少，时间短，其安全性，疗效和远期疗效有待进一步观察和验证。 Key words raltitrexed; transcatheter arterial chemo-infusion; security; validity 关键词雷替曲塞;导管动脉化疗灌注;安全性;有效性 Raltitrexed to thymine synthetase inhibitor, is quinazoline folate analogs, are cytotoxic drugs, primarily for the treatment of colorectal cancer. According to foreign literature, raltitrexed has also been used in clinical treatment of gastric cancer,
避光药品目录(注射剂)
1.顺妥敏(色甘萘甲那敏鼻喷雾剂) 2.万托林(硫酸沙丁胺醇气雾剂) 3.妈咪爱(枯草杆菌二联活菌多维颗粒) 4.(铂龙)顺铂注射液 5.磷酸铝凝胶(洁维乐) 6.复方苦参注射液 7.(岩舒)复方苦参注射液 8.康艾注射液 9.止若(盐酸帕洛诺司琼注射液) 10.(欧宁)注射用胸腺五肽 11.注射用胸腺五肽 12.(辰荣)注射用胸腺五肽 13.艾迪注射液 14.斑蝥酸钠注射液 15.消癌平注射液 16.注射用雷替曲塞 17.西克(红花黄色素氯化钠注射液) 18.（贝瑞宁）氨甲环酸氯化钠注射液 19.(佳倍敏)复方甘草酸单铵S氯化钠注射液 20.苦参碱氯化钠注射液(迈清) 21.肾必安(复方肾氨基酸注射液) 22.(洛安命)5%复方氨基酸18AA注射液 23.参芪扶正注射液 24.(辰兰)复方氨基酸注射液18AA-Ⅴ 25.康得金(复方氨基酸18AA-Ⅳ注射液) 26.鹿胍多肽注射用 27.华蟾素注射液 28.(嘉倍康)注射用磺苄西林钠 29.阿米卡星注射液(丁胺卡那霉素) 30.(美之全)注射用头孢美唑钠 31.倍能(注射用美罗培南) 32.庆大霉素注射液 33.注射用头孢他啶0.5g 34.注射用头孢他啶1g
35.(新泰林)注射用五水头孢唑林钠0.5g 36.(新泰林)注射用五水头孢唑林钠1g 37.开林(注射用美洛西林舒巴坦) 38.益保世灵(注射用头孢唑肟) 39.安可欣(注射用头孢呋辛钠) 40.倍能(注射用美罗培南) 41.碘海醇注射液50ml 42.安射力320(碘佛醇预填充式) 43.百依达(依达拉奉注射液) 44.必存(依达拉奉注射液) 45.核黄素磷酸钠注射液(益然) 46.核黄素磷酸钠注射液(君亮) 47.佳乐同怡(多种微量元素Ⅱ注射液) 48.醒脑静注射液2ml 49.醒脑静注射液10ml 50.(ATP)三磷酸腺苷二钠注射液 51.疏血通注射液 52.绿谷(注射用丹参多酚酸盐) 53.丹参多酚酸盐注射用 54.舒血宁注射液2ml 55.舒血宁注射液(杏雪) 56.神威舒血宁注射液 57.丹红注射液 58.血必净注射液 59.大株红景天注射液 60.上善(注射用红花黄色素) 61.热毒宁注射液 62.喜炎平注射液2ml:50mg/支 63.喜炎平注射液5ml:125mg 64.痰热清注射液 65.依诺肝素钠注射液 66.开塞露 67.硫辛酸注射液 68.(欧迪美)脑苷肌肽注射液
注射用雷替曲塞说明书
Tomudex Summary of Product Characteristics Updated 04-Dec-2017 | Hospira UK Ltd 1. Name of the medicinal product 'Tomudex' 2. Qualitative and quantitative composition 'Tomudex' contains 2 mg raltitrexed in each vial. 3. Pharmaceutical form Powder for solution for infusion. 4. Clinical particulars 4.1 Therapeutic indications The palliative treatment of advanced colorectal cancer where 5-Fluorouracil and folinic acid based regimens are either not tolerated or inappropriate. 4.2 Posology and method of administration For instructions on reconstitution and dilution of the product before administration, see section 6.6 Instructions for use/handling. Adults: - The dose of 'Tomudex' is calculated on the basis of the body surface area. The recommended dose is 3 mg/m2 given intravenously, as a single short, intravenous infusion in 50 to 250 ml of either 0.9% sodium chloride solution or 5% dextrose (glucose) solution. It is recommended that the infusion is given over a 15 minute period. Other drugs should not be mixed with 'Tomudex' in the same infusion container. In the absence of toxicity, treatment may be repeated every 3 weeks. Dose escalation above 3 mg/m2 is not recommended, since higher doses have been associated with an increased incidence of life-threatening or fatal toxicity. Prior to the initiation of treatment and before each subsequent treatment a full blood count (including a differential count and platelets), liver transaminases, serum bilirubin and serum creatinine measurements should be performed. The total white cell count should be greater than 4,000/mm3, the neutrophil count greater than 2,000/mm3 and the platelet count greater than 100,000/mm3 prior to treatment. In the event of toxicity the next scheduled dose should be withheld until signs of toxic effects regress. In particular, signs of gastrointestinal toxicity (diarrhoea or mucositis) and haematological toxicity (neutropenia or thrombocytopenia) should have completely resolved before subsequent treatment is allowed. Patients who develop signs of gastrointestinal toxicity should have their full blood counts monitored at least weekly for signs of haematological toxicity. Based on the worst grade of gastrointestinal and haematological toxicity observed on the previous treatment and provided that such toxicity has completely resolved, the following dose reductions are recommended for subsequent treatment: ● 25% dose reduction: in patients with WHO grade 3 haematological toxicity (neutropenia or thrombocytopenia) or WHO grade 2 gastrointestinal toxicity (diarrhoea or mucositis). ● 50% dose reduction: in patients with WHO grade 4 haematological toxicity (neutropenia or thrombocytopenia) or WHO grade 3 gastrointestinal toxicity (diarrhoea or mucositis). Once a dose reduction has been made, all subsequent doses should be given at the reduced dose. Treatment should be discontinued in the event of any WHO grade 4 gastrointestinal toxicity (diarrhoea or mucositis) or in the event of a WHO grade 3 gastrointestinal toxicity associated with WHO grade 4 haematological toxicity. Patients with such toxicity should be managed promptly with standard supportive care measures including i.v. hydration and bone marrow support. In addition, preclinical data suggest that consideration should be given to the administration of leucovorin (folinic acid). From clinical experience with other antifolates, leucovorin may be given at a dose of 25 mg/m2 i.v. every 6 hours until the resolution of symptoms. Further use of 'Tomudex' in such patients is not recommended. It is essential that the dose reduction scheme should be adhered to since the potential for life threatening and fatal toxicity increases if the dose is not reduced or treatment not stopped as appropriate. Elderly: - Dosage and administration as for adults. However, 'Tomudex' should be used with caution in elderly patients (see section 4.4 Special warnings and precautions for use). Children: - 'Tomudex' is not recommended for use in children as safety and efficacy have not been established in this group of patients. Renal impairment:- For patients with abnormal serum creatinine, before the first or any subsequent treatment, a creatinine clearance should be performed or calculated.
雷替曲塞临床研究者手册
化学药品注册分类3.1 资料编号30 注射用雷替曲塞 临床研究者手册 研究机构名称（盖章）： 研究机构地址： 研究机构电话： 资料整理者： 原始资料保存地点： 联系人： 联系电话： 申请机构（盖章）：XXXXXXXXXX制药有限公司
一、注射用雷替曲塞（Raltitrexed） 化学名：N-〔5-〔N-甲基-N-（2-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基甲基）氨基〕-2-噻吩基〕-L-谷氨酸 二、命名依据 雷替曲塞的英文名称为Raltitrexed，中文译文为雷替曲塞。我们研制的为其注射用无菌冷冻干燥产品，依据我国药典委员会和《新药审批办法》的命名原则，将本品的正式名称定为注射用雷替曲塞。 三、分类依据 根据国家新药审批办法规定，本品应为化学药品3.1类。 四、选题目的与依据 结肠直肠癌是世界上第四大常见肿瘤，并且新增病例数从1975年开始快速增长。在1990年估计的新增病例数为783000，而在1975年，世界范围内只有500000例新病例。研究者指出，“它对那性和女性的影响几乎是一致的”。结肠直肠癌发病在世界各个地方是不同的。在西方国家（北美、欧洲的大部分地区、澳大利亚和新西兰），结肠直肠癌占全部男性癌症的12.6%，女性的14.1%，而在别的地方，分别表现为7.7%和7.9%。生存率有很大差异，这主要依赖于疾病的分期。世界上估计每年有394000人因此丧生，在欧盟国家，它占男性癌症死因的第二位。国内大肠癌的发病率仅次于胃癌和食管癌，而且随着人民生活水平的提高，本病的发病率有逐年上升的趋势，所以值得重视。 结肠直肠癌在人类癌症常见死因中居第三位。结肠直肠癌的治疗是以手术为主的综合治疗，根治术后的化疗即辅助化疗是结肠直肠癌综合治疗的一个重要组成部分。辅助化疗的机理在于化疗控制减灭根治术后的残留病灶。术后机体荷瘤减轻，远处微小转移灶的增值导致其对化疗的敏感性增高，同时化疗也有利于减少抗药克隆产生。5-FU应用于结肠直肠癌临床治疗已有40余年，是治疗结肠直肠癌的一线用药。以5-FU为主的联合化疗需每4周给药一次，每次连续5天给药。 雷替曲塞，代码ZD-1694，是由英国的Royal Marsden医院的癌症研究署与Zeneca药厂共同合作发展的药物。它是一种叶酸的衍生物，可以与胸腺嘧啶合成酶（Thymidine synthetase，TS）结合而抑制其作用。此药在1991年开始陆续进行各种基础药理22研究及细胞或动物抗癌试验，由于初步疗效不错，在1992年底开始广泛进行对各种癌症的疗效的临床试验，发现对转移性大肠直肠癌有显著的疗效，单一药物的缓解率可达26%，同时其药物毒性似又比传统的5-FU来的低，所以在1993年开始了三个直接与传统疗法作比较的大型的随机试验。
肿瘤护理 药物输注注意事项：时间、速度、途径、顺序
肿瘤护理药物输注注意事项：时间、速度、途径、顺序 药物输注时间和速度注意事项 目前，关于抗肿瘤药物输注时间和速度还未有统一的要求，细胞周期非特异性药物宜静脉一次推注，而细胞周期特异性药物则以缓慢静脉滴注。药物原则上应慢速输注，以减少不良反应，吉西他滨除外。 1. 吉西他滨滴注时间一般限制在30-60分，超过60分会导致不良反应加重。 2. 奥沙利铂应滴注至少2小时，若出现不良反应如喉痉挛，在下次滴注时应减缓至6小时。 3. 顺铂的常规输注应在1～2h以上，但是注册药品信息常推荐6～8h更长时间输注，以减少肾脏和胃肠道毒性。 4. 雷替曲塞静脉输注15分钟。 5. 长春瑞滨短时间（10min）静脉输入。 6. 米托恩醌、多柔比星、依托泊苷的输注时间均要大于 30min。 7. 伊立替康、替尼泊苷缓慢静脉输注至少30～60min。 8. 多柔比星脂质体禁止使用精密过滤器。起始给药速率不大于1mg/ml，无过敏反应可在60分钟完成。有过敏反应者，总剂量的5%缓慢滴注15分钟，如患者耐受，滴速加倍继续输注15min，余下药物在1小时内输注完毕。
9. 紫杉醇普通制剂输注时间大于3小时，使用不含PVC的输液器，使用过滤装置，微孔膜孔径不超过0.22微米。紫杉醇脂质体静脉滴注3小时。紫杉醇白蛋白结合型滴注0.5小时，输液管中无需过滤器。 10. 西妥昔单抗首次使用时静脉输注2小时，以后维持剂量静脉输注1小时，最大滴速不超过10mg/min。 11. 利妥昔单抗首次使用时滴速50mg/h，耐受性好的患者可以加快滴速，最高可达400mg/h。 12. 尼妥珠单抗静脉输注60分钟以上药物输注给药途径注 意事项 1.阿糖胞苷在使用含防腐剂苯甲醇溶酶稀释时禁止儿童肌肉注射，采用鞘内注射给药时不应使用含苯甲醇的溶酶。 2.环磷酰胺是前体药物，通常使用静脉注射，不要局部用药。 3.长春碱类药物禁止鞘内注射。 4.甲氨蝶呤用于鞘内注射时，应仔细阅读药品说明书，如果说明书中有关给药途径的表述未提及鞘内注射，则不推荐鞘内使用该种药品。药物输注给药顺序注意事项 联合用药时给药顺序应综合考虑药物间相互作用对药代、药理、药效及不良反应等的影响。有一些体外细胞培养的实验研究表明，给药顺序对细胞周期有影响，但是否有临床意义未见报道。 例如顺铂联合紫杉醇方案中，如果先使用顺铂将会导致紫杉
抗癌药雷替曲塞的合成
收稿日期:2007-05-28 作者简介:郝明春(1982-),男(汉族),吉林延边人,硕士研究生,E mail:hmc19820113@https://www.360docs.net/doc/e84566931.html,;董金华 (1966-),男(汉族),江苏宝应人,研究员,博士生导师,主要从事药物化学研究,T el(024)23986402,E mail:dongjh66@https://www.360docs.net/doc/e84566931.html, 。 文章编号:1005-0108(2007)06-0368-04 抗癌药雷替曲塞的合成 郝明春,殷学治,王辉,徐莉英,董金华 (沈阳药科大学制药工程学院,辽宁沈阳110016) 摘 要:目的研究抗癌药雷替曲塞的合成。方法以2 噻吩甲醛为起始原料,经硝化、氧化、酯化、还原、氨基 保护、N 甲基化、水解、缩合、脱保护、N 烷基化、水解11步反应合成雷替曲塞。结果与结论总收率为12 9%,其结构经核磁共振氢谱、质谱确证。关键词:药物制备;化学合成;雷替曲塞中图分类号:R914.5 文献标志码:A Synthesis of anticancer drug raltitrexed HAO M ing chun,YIN Xue zhi,WANG Hui,XU Li ying,DONG Jin hua (School of Phar maceutical E ngineering ,Shenyang Phar maceutical Univer sity ,Shenyang 110016,China )Abstract :Aim To study the sy nthesis of raltitrex ed.Methods Raltitrexed w as synthesized from 2 thiophe nealdehyde via eleven steps of reaction,i.e .,nitration,oxidation,esterific ation,reduction,amino protec tion,N methylation,hydrolysis,condensation,deprotection,N alkylation,and hydrolysis.Results and conclusion The total yield w as 12 9%.T he structure of the target compound w as confirmed by 1 H NM R and MS spectra.Key words:drug preparation;chemical synthesis;raltitrexed 雷替曲塞(raltitrexed,1)是一种特异性胸苷酸合成酶抑制剂,它可在微分子水平高度专一性地直接抑制胸苷酸合成酶,从而抑制脱氧胸苷三磷酸盐的合成,进而特异性地干扰DNA 的合成。该药于1996年首次在英国上市以来,已在法国、澳大利亚、西班牙、加拿大等国上市,用于治疗晚期结肠癌。临床试验表明雷替曲塞的疗效优于或相当于5 氟尿嘧啶与甲酰四氢叶酸合用,且避免了5 氟尿嘧啶的不良反应和复杂的给药方法,在英国等西欧国家现已成为治疗晚期结肠癌的一线药物。该药对其他癌症如头颈部肿瘤、前列腺癌、肺癌等也有一定的疗效。 雷替曲塞的合成主要有两种方法:方法1以2 噻吩甲酸为起始原料[1-2];方法2以5 硝基 2 噻吩甲酸为起始原料[3-4]。方法1需用丁基锂等试剂,反应条件苛刻,生产成本高,反应时间长;方 法2反应条件温和,操作方便,但在实验中发现,在N 甲基化反应过程中很难控制得到单一的甲基化产物,而且单甲基化产物分离困难。 作者结合方法2和文献[5-7],以2 噻吩甲醛(2)为原料,经11步反应合成了雷替曲塞(见图1)。文献[6]报道化合物2在氯化亚锡的作用下先与乙酸酐反应,然后再与发烟硝酸反应制得5 硝基 2 噻吩甲醛(3),作者经考察直接将化合物2与发烟硝酸反应制得化合物3,不仅收率比文献高,而且操作简便。文献[4]报道用过氧化氢制得5 硝基 2 噻吩甲酸(4),作者经实验发现使用过氧化氢为氧化剂时效果不明显,收率很低,后改用高锰酸钾为氧化剂,不仅缩短了反应时间,而且收率有很大的提高。文献[7]报道化合物4在甲醇中与氯化亚砜在室温反应制得化合物5,反应时间较长,作者经考察在甲醇中与氯化亚砜在回流条 第 17卷 第6期2007年12月 总80期 中国药物化学杂志Chinese Journal o f M edicinal Chemistry Vol 17 No 6 p.368Dec 2007 Sum 80
注射用雷替曲塞说明书
注射用雷替曲塞说明书 说明书来源：南京正大天晴制药有限公司 【药品名称】 通用名称：注射用雷替曲塞英文名称：RaltitrexedforInjection 商品名称：赛维健【成份】 本品活性成份为雷替曲塞 辅料：甘露醇、磷酸氢二钠及氢氧化钠。 【性状】 本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。 【适应症】 在患者无法接受联合化疗时，本品可单药用于治疗不适合5-Fu/亚叶酸钙的晚期结直肠癌患者。 【规格】 2mg。 【用法用量】 成人：推荐剂量为3mg/m2，用50-250ml 0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液溶解稀释后静脉输注，给药时间15分钟，如果未出现毒性，可考虑按上述治疗每3周重复给药1次。本药应避免与其它药物混合输注。增加剂量会致使危及生命或致死性毒性反应的发生率升高，所以不推荐剂量大于3mg/m2。每次用药治疗前需检查全血细胞计数（包括白细胞分类计数和血小板计数）和肝、肾功能。治疗前应该白细胞计数＞4.0×108/L、中性粒细胞计数＞2.0×109/L和血小板计数＞1.0×1011/L。出现毒性反应时，
下一周期用药需延迟至不良反应消退；尤其是胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎）及血液学毒性（中性粒细胞减少或血小板减少）需完全恢复才可进行后续治疗，出现胃肠道毒性者应至少每周检查一次全血细胞计数以监测血液学毒性。根据前一治疗周期观察到的最严重的胃肠道及血液学毒性等级，如果此类毒性已完全缓解，推荐按前一周期最严重的胃肠道、血液学毒性（以下毒性均按WHO标准分级）进行剂量调整：剂量减少25%：血液学毒性（中性粒细胞减少或者血小板减少）3级或胃肠道毒性2级（腹泻或粘膜炎）；剂量减少50%：血液学毒性（中性粒细胞减少或者血小板减少）4级或胃肠道毒性3 级（腹泻或粘膜炎）。一旦减量，后续治疗的剂量也须按减量后给药。出现4级胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎），或3级胃肠道毒性伴4级血液学毒性时必须中止治疗；同时迅速给予标准支持治疗，包括静脉补水和造血功能支持。临床前研究提示可以使用亚叶酸治疗，按照临床经验需每6小时静脉注射25mg/m2亚叶酸直至症状缓解。对于此类患者建议停用本药。肾功能不全：血清肌酐异常者，每次用药治疗前应监测肌酐清除率。对于因年龄或体重下降等因素使血清肌酐可能与肌酐清除率相关性不好而血清肌酐正 常的患者，应按相同程序操作。如果肌酐清除率＜65ml/min，作如下剂量调整：肝功能不全：对于轻到中度的肝功能损害患者不需调整剂量，但是因为部分药物经粪便排出（见药代动力学），且这些患者预后较差，故应慎用本药。本药未在重度肝功能损害患者中进行研究，因此对于显性黄疸或肝功能失代偿的患者不推荐使用。 【不良反应】 国外临床试验信息与其他细胞毒性药物相似，雷替曲塞的主要不良反应包括对胃肠道、血液系统及肝酶的可逆性影响。胃肠道系统最常见的不良反应为恶心(58%)、呕吐(37%)、腹泻(38%)和食欲不振(28%)。较少见的不良反应包括粘膜炎、口炎（包括口腔溃疡）、消化不良和便秘，有报道胃肠道出血可能与粘膜炎和/或血小板减少有关。腹泻通常为