南开大学药物化学实验

实验一硝苯地平（Nifedipine）的合成

一、实验目的

1.了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成，以及汉斯（Hanstzch）反应在此类药

物合成的应用。

2.通过硝苯地平的合成，学习环合反应的种类、特点及操作条件。

3.熟练掌握有机反应基本操作。

二、实验原理

硝苯地平（nifedipine），是20世纪80年代末出现的第一个二氢吡啶类钙拮抗剂，是广泛应用的抗心绞痛和降压药物。

化学名：2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶

结构式：

分子式和分子量：C17H18N2O6，346.34

硝苯地平为黄色结晶性粉末，无嗅，无味；遇光不稳定。在丙酮或氯仿中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。熔点171-175℃。

（一）合成路线

（二）反应原理

硝苯地平的合成采用Hantzsch二氢吡啶合成法制备，反应通式：

反应机理

三、实验方法

在100 mL 圆底烧瓶中，依次加入邻硝基苯甲醛7.7 g （0.05 mol）、乙酰乙酸甲酯13 mL （13.9 g，0.12 mol）、甲醇13 mL和氨水（25%）6.0 mL，搅拌下油浴加热回流4小时，反应结束后冷却至室温，冰水浴中冷却一小时，抽滤，滤饼以氯仿重结晶，得黄色固体，干燥后，称重，测熔点，计算收率。

注释：

1、氨水具有强烈刺激性气味，操作时应在通风橱内进行；氯仿主要作用于中枢神经系统，重结晶时应在通风橱内进行。

2、反应结束后的混合物冷却放置时间越长，析出的结晶越多，收率越高

四、思考题

1. 重结晶的基本操作以及注意事项。

2. 汉斯反应的基本原理。

实验二苯妥英钠（Phenytoin Sodium）的合成

一、实验目的

学习安息香缩合反应的原理及维生素B1为催化剂进行反应的实验方法。二、实验原理

苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。

化学名为5，5-二苯基乙内酰脲，

化学结构式为：

苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。微有吸湿性，易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。

（一）合成路线如下：

（二）反应机理：

1. 安息香缩合

芳醛在含水乙醇中，以氰化钠为催化剂，加热后发生双分子缩合生产α-羟基酮的反应称为安息香缩合（Benzoin condensation）。

机理

由于氰化钠剧毒，因此发展了一系列对环境友好的反应催化剂，如N-烷基-噻吩鎓盐，咪唑鎓盐等。

VB1结构式：

VB1 催化反应机理如下：

2. 二苯基乙二酮----二苯基乙醇酸型重排（Benzil-Benzilic acid）重排

α-二酮类化合物用碱处理发生重排，生成α-羟基酸盐的反应，成为二苯基乙二酮---二苯基乙醇酸重排。

该重排为亲核重排反应机理。首先碱对羰基进行亲核加成，接着发生重排，重排产物进行侄子转移，生成羧酸盐而使反应不可逆。对称或不对称的芳基乙二酮化合物重排时，不论哪个基团迁移，都生成同样的二芳基乙醇酸。

三、实验方法

1. 安息香的制备

在100mL锥形瓶内加入VB1 2.7 g （8 mmol）、水10 mL、95% 乙醇20 mL。室温搅拌，待VB1溶解，加入2M NaOH 7.5 mL （pH约为9），充分搅拌，溶液渐渐变为黄绿色，加入苯甲醛7.5 mL （74mmol），搅拌反应1-1.5小时，放置一周。抽滤得淡黄色结晶，用冷水洗，得安息香粗品。

2.二苯基乙二酮的制备

在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，一次加入FeCl3.6H2O (14 g，52 mmol)，冰醋酸（15 mL），水（6 mL）及沸石两粒，加热回流10 min，稍冷，加入上步所得的安息香，继续回流50min，稍冷，加水50 mL，加热至沸腾后，将反应液倾入250 mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，过滤，滤饼用少量水洗，干燥，得二苯基乙二酮，测熔点，计算收率。

3.苯妥英的制备

在装有球形冷凝器的250 mL三颈瓶中，投入二苯基乙二酮4 g（19 mmol），脲素1.4 g （23 mmol），20% NaOH 12 mL，50% 乙醇25 mL，加热回流反应30 min。反应完毕，反应液倾入到100 mL沸水中，加入活性碳0.1 g，煮沸10 min，

冷却，抽滤。滤液用10% 盐酸调至pH 6，放置析出结晶，抽滤，滤饼用少量水洗，得苯妥英粗品。

4.苯妥英钠的制备与精制

将苯妥英粗品置100 mL锥形瓶中，按粗品与水为1：4之比例加入水，水浴加热至40-50℃，缓慢加入20% NaOH至全溶，加活性碳0.1 g，在搅拌下加热10 min，趁热抽滤，滤液于冰浴中冷却，析出结晶，抽滤，干燥得苯妥英钠，称重，计算收率。

注释；

由苯妥英制备苯妥英钠时，加入20%NaOH溶液的操作应在40-50℃下进行。将滤液加入氯化钠至饱和后，再冷却有助于析出结晶。

四．思考题：

1. 试述VB1在安息香缩合反应中的作用（催化机理）。

2. 本品精制的原理是什么？

实验三 苯佐卡因（Benzocaine ）的合成

一、实验目的

1. 通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。

2. 掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。

二、实验原理

苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等。苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为：

苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻；mp.88~90℃；易溶于乙醇，极微溶于水。

合成路线如下：

三、实验方法

1. 对硝基苯甲酸的制备

在装有搅拌棒和球型冷凝器的250 mL 三颈瓶中，加入重铬酸钠（含两个结

COOC 2H 52

CH 3

2COOH

2COOH

22COOC 2H 5

2

COOC 2H 5

COOC 2H 5

2

H 2SO 424

Na 2Cr 2O 7Na 2SO 4Cr 2(SO 4)3H 2O

H 2O

H 2O

Fe Fe 3O 4

++++++++C 2H 5OH

++

晶水）23.6 g，水50 mL，开动搅拌，待重铬酸钠溶解后，加入对硝基甲苯8 g，用滴液漏斗滴加32 mL浓硫酸。滴加完毕，加热，保持反应液微沸60-90 min（反应中，球型冷凝器中可能有白色针状的对硝基苯甲酸析出，可适当关小冷凝水，使其熔融）。冷却后，将反应液倾入80 mL冷水中，抽滤。残渣用45 mL水分三次洗涤。将滤渣转移到烧杯中，加入5% 硫酸35 mL，在沸水浴上加热10 min，并不时搅拌，冷却后抽滤，滤渣溶于温热的5% 氢氧化钠溶液70 mL中，在50℃左右抽滤，滤液加入活性碳0.5 g脱色（5~10 min），趁热抽滤。冷却，在充分搅拌下，将滤液慢慢倒入15% 硫酸50 mL中，抽滤，洗涤，干燥得本品，计算收率。

2. 对硝基苯甲酸乙酯的制备

在干燥的100 mL圆底瓶中加入对硝基苯甲酸6 g，无水乙醇24 mL，逐渐加入浓硫酸2 mL，振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器，油浴加热回流80 min（油浴温度控制在100~120℃）；稍冷，将反应液倾入到100 mL 水中，抽滤；滤渣移至乳钵中，研细，加入5%碳酸钠溶液10 mL（由0.5 g碳酸钠和10 mL水配成），研磨5 min，测pH值（检查反应物是否呈碱性），抽滤，用少量水洗涤，干燥，计算收率。

3. 对氨基苯甲酸乙酯的制备

在装有搅拌棒及球型冷凝器的250 mL三颈瓶中，加入35 mL水，2.5 mL冰醋酸和已经处理过的铁粉8.6 g，开动搅拌，加热至95~98℃反应5 min，稍冷，加入对硝基苯甲酸乙酯6 g和95% 乙醇35 mL，在激烈搅拌下，回流反应90 min。稍冷，在搅拌下，分次加入温热的碳酸钠饱和溶液（由碳酸钠3 g和水30 mL配成），搅拌片刻，立即抽滤（布氏漏斗需预热），滤液冷却后析出结晶，抽滤，产品用稀乙醇洗涤，干燥得粗品。

4.精制

将粗品置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10~15倍（mL/g）50% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流20 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧

杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，用少量50% 乙醇洗涤两次，压干，干燥，测熔点，计算收率。

注释：

1. 氧化反应一步在用5% 氢氧化钠处理滤渣时，温度应保持在50℃左右，若温度过低，对硝基苯甲酸钠会析出而被滤去。

2. 酯化反应须在无水条件下进行，如有水进入反应系统中，收率将降低。无水操作的要点是：原料干燥无水；所用仪器、量具干燥无水；反应期间避免水进入反应瓶。

3. 对硝基苯甲酸乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇，但均不溶于水。反应完毕，将反应液倾入水中，乙醇的浓度降低，对硝基苯甲酸乙酯及对硝基苯甲酸便会析出。这种分离产物的方法称为稀释法。

4. 还原反应中，因铁粉比重大，沉于瓶底，必须将其搅拌起来，才能使反应顺利进行，故充分激烈搅拌是铁酸还原反应的重要因素。A法中所用的铁粉需预处理，方法为：称取铁粉10 g置于烧杯中，加入2% 盐酸25 mL，在石棉网上加热至微沸，抽滤，水洗至pH 5~6，烘干，备用。

四．思考题：

1. 氧化反应完毕，将对硝基苯甲酸从混合物中分离出来的原理是什么？

2. 酯化反应为什么需要无水操作？

3. 铁粉还原反应的机理是什么？