急性淋巴细胞白血病诊疗常规

急性淋巴细胞白血病诊疗常规

一、急性淋巴细胞白血病(ALL)的诊断及分型

(一) ALL基本诊断依据

1、临床症状、体征:有发热、苍白、乏力、出血、骨关节疼痛,有肝、脾、淋巴结肿大等浸润灶表现。

2、血象改变:血红蛋白及红细胞计数降低,血小板减少,白细胞计数增高、正常或减低,分类可发现不等数量的原、幼淋巴细胞或未见原、幼淋巴细胞。

3、骨髓形态学改变:是确诊本病的主要依据。骨髓涂片中有核细胞大多呈明显增生或极度增生,仅少数呈增生低下,均以淋巴细胞增生为主,原始+幼稚淋巴细胞必须≥30%才可确诊为ALL。除了对骨髓涂片作瑞氏染色分类计数并观察细胞形态改变外,应该做过氧化酶(POX)、糖原(PAS) 、非特异性酯酶(NSE)等细胞化学染色检查,以进一步确定异常细胞性质并与其他类型的白血病鉴别。

(二) ALL的M IC分型

除了临床及细胞形态学(M)诊断以外,还应该用单克隆抗体作免疫分型(I)及细胞遗传学C)检查,即M I C分型诊断,尽可能作分子遗传学/融合基因(molecular genetics,M ) 检测, 即M ICM分型。

1、细胞形态学分型:淋巴细胞型按FAB分型标准分为L1、2 和L3 型,但L1、2 型之间已不具有明显的预后意义。

2、免疫分型:分为T、B型二大系列: (1) T系急性淋巴细胞白血病(T-ALL) :具有阳性的T淋巴细胞标志,如CD1、CD2、CyCD

3、CD

4、CD

5、CD7、CD8 以及TdT等。(2) B系急性淋巴细胞白血病(B系ALL) :根据其对B系淋巴细胞特异的单克隆抗体标志反应的表现临床分为3个亚型: ①早期前B型急性淋巴细胞白血病(early Pre B2ALL) , CD79a、CD19和(或) CyCD22、CD10及HLA2DR 阳性, Sm Ig、CyIg阴性; ②前B

型急性淋巴细胞白血病(Pre B2ALL) , CyIg阳性, Sm Ig阴性,其他B系标志CD79a、CD19、CD20、CD10、CyCD22以及HLA2DR常为阳性; ③成熟B型急性淋巴细胞白血病(B2ALL) , Sm Ig阳性, 其他B 系标志CD79a、CD19、CD22、CD10、CD20以及HLA2DR 常为阳性。

此外,尚可见伴有髓系标志的ALL (My 2ALL) :具淋巴系的形态学特征表现,以淋巴系特异的抗原标志表达为主,但伴有个别、次要的髓系特征的抗原标志(CD13、CD33或CD14等) 。

3、细胞遗传学改变: (1)染色体数量改变:有≤45条染色体的低二倍体和≥47条染色体的高二倍体。(2)染色体核型改变: 与ALL 预后有利的核型异常有: t (12; 21) / AML12TEL (ETV62CBFA2) 融合基因;与ALL预后不利的核型异常有: t(9; 22) /BCR2ABL融合基因; t(4; 11) /MLL2AF4融合基因及其他MLL基因重排。

(三)临床危险度分型

1、与儿童ALL 预后确切相关的危险因素:

(1)年龄在< 12个月的婴儿白血病或≥10岁的年长儿童。

(2)诊断时外周血白细胞计数≥50 ×10 /L。

(3)诊断时已发生中枢神经系统白血病(CNSL)或睾丸白血病(TL)者。

(4)免疫表型为T细胞白血病。

(5)不利的细胞遗传学特征:染色体数目为<45的低二倍体, t (4; 11) /MLL2AF4

融合基因或其他MLL基因重排,或t (9; 22) /BCR2ABL 融合基因异常。

(6) 早期治疗反应不佳者:泼尼松诱导试验60 mg/ (m ·d) , ×7 d，第8天外周

血幼稚淋巴细胞≥1 ×10 /L (1000/μl) ,定为泼尼松不良效应者(PPR) ,和(或)

标准方案联合化疗(包括泼尼松诱导试验)第19 天骨髓幼稚淋巴细胞> 5%者。

(7)初治诱导缓解治疗失败(标准诱导方案联合化疗6周未获完全缓解) 。

2、根据上述危险因素,临床危险度分型分为3型:

(1)低危ALL (LR2ALL) :不具备上述任何一项危险因素者。

(2)中危ALL (MR2ALL) :具备以下任何1项或多项者:

①年龄在≥10岁;

②②诊断时外周血白细胞计数≥50 ×10 /L;

③③诊断时已发生CNSL和(或) TL;

④④免疫表型为T细胞白血病;

⑤染色体数目为< 45的低二倍体,或t(12; 21)、t(9; 22)核型以外的其他异常

染色体核型,或t(4; 11)外的其他MLL基因重排。

(3)高危ALL (HR2ALL) :具备以下任何1项或多项者:

①年龄<12个月的婴儿白血病;

②诊断时外周血白细胞计数≥100 ×10 /L;

③染色体核型为t(9; 22) ,有BCR2ABL融合基因, t(4; 11) ,有MLL2AF4融合

基因;

④早期治疗反应不佳者;

⑤初治诱导缓解治疗失败。

二、中枢神经系统白血病的诊断标准

1、中枢神经系统白血病的表现: (1)诊断时或治疗过程中脑脊液(CSF)中白细胞计数≥5 ×10 /L (5/μl)。(2)同时在CSF沉淀制片标本中有形态学可确定的原、幼淋巴细胞。

(3)有或无中枢神经系统症状或体征。

2、排除其他病因引起的中枢神经系统病变。

三、睾丸白血病的诊断标准

睾丸单侧或双侧肿大,质地变硬或呈结节状缺乏弹性感,透光试验阴性,超声波检查可发现睾丸呈非均质性浸润

灶,活组织检查可见白血病细胞浸润。

四、儿童ALL的治疗

(一)治疗原则

按不同危险度分型选方案,采用早期连续适度化疗和分阶段长期规范治疗的方针。治疗程序依次是:诱导缓解治疗、巩固治疗、髓外白血病预防治疗、早期强化治疗、维持治疗和维持治疗期间的强化治疗(为了使ALL患儿经治疗后能获得更好的远期疗效,提高长期存活机率及存活质量,建议尽可能并尽早将患儿转送到有儿童血液肿瘤专业的大医院,以获得及时的、系统的规范诊治,不做无序的化疗)。

(二) HR-ALL

1、诱导缓解治疗:VDLP方案4周:长春新碱(VCR) 1.5 mg/m2.次(每次最大量不大于2 mg/m2.次)静脉注射,于d8、d15、d2

2、d29;柔红霉素( DNR ) 30 mg/m2.次,用5%葡萄糖液100 ml稀释快速静脉滴注(30 min) ,于d8～10, 共 3 次; 左旋门冬酰胺酶( L-ASP )6 000 U～10 000 U /m2.次,静脉滴注或肌注,于d11、d1

3、d15、d17、d19、d21、d23、d25、d27、d29 共10 次; 泼尼松(Pred) d1～7,为泼尼松试验, 60 mg/ (m 2·d) ,分次口服, d8～28为40 mg/ (m2 ·d) ,分次口服, d29起每2天减半, 1周内减停。

[说明] ①对于高白细胞血症(WBC≥100 ×109/L)者, 用戊羟脲20～30 mg/ (kg·d) ,口服,至白细胞<50 ×109/L 开始化疗。预防细胞溶解综合征,并服用别嘌呤醇

200～300 mg/ (m ·d) ,预防高尿酸血症，水化和碱化尿液。DNR推迟到白细胞<50 ×109 /L时开始,连用3 d; ②于诱导缓解化疗的第19天必须复查骨髓涂片,可能出现3种不同的结果: (a)M1:骨髓明显抑制, 原淋+幼淋<5%; (b)、M2:骨髓呈不同程度抑制, 原淋+幼淋5% ～25%; ( c)、M3 :骨髓抑制或不抑制,原淋+幼淋> 25%。M1者提示疗效和预后良好; M2 者提示疗效较差,即改用CAM方案; M3 或不缓解者提示无效,属难治性白血病,必须及时改换更为强烈的化疗方案,如DAEL方案等。

DAEL 方案: 地塞米松( Dex ) 20mg/ (m2·d) ,分次口服或静注, d1～6, 阿糖胞苷(A ra-C)2 g/m 2.次, q12 h, ×5 次,静滴3 h, d1 ～3; 依托泊苷(VP16)100 mg/m2.次, q12 h. ×5 次,静滴3 h, d3 ～5; L-ASP 25 000 U /m2 ,静滴4 h, d6。第3天时VP16与A ra-C 间隔12 h。

2、巩固治疗:在诱导缓解治疗达CR时,尽早在诱导缓解治疗d36 ±7开始用CAM 方案:环磷酰胺(CTX) 1000 mg/m 2.次,置于019%氯化钠100 m l,快速静滴, d1;A ra-C 1 g/ (m 2·次) , q12 h ×6次, d2～4,或 2 g/ (m2·次) ,q12 h, ×4 次, d2 ～3, 静脉滴注, 6-巯基嘌呤(, 6-MP) 50 mg/ (m 2·d) ,晚间一次口服,d1～7。

3、髓外白血病的预防性治疗:

(1)三联鞘注( IT) :于诱导治疗的第3天起仅用甲氨蝶呤(MTX) +Dex。此后d8, d15, d22, d29用三联鞘注,诱导期间共5 次, 早期强化治疗末用1 次。大剂量甲氨蝶呤(HDMTX) +甲酰四氢叶酸钙(CF)后三联鞘注每8周1次,共22次。初次鞘注时应避免损伤。

(2) HDMTX + CF:于巩固治疗休息1～3周后,视血象恢复情况,待中性粒细胞(ANC) >1.5 ×10 /L,WBC≥3.0 ×109 /L,肝、肾功能无异常时尽早开始,每10天1个疗程,共3个疗程。每疗程MTX 3-5 g/m2.次, 1/6量(不超过500 mg/次)作为突击量在30 min 内快速静脉滴入,余量于24 h内均匀滴入。突击量MTX滴入后0.5～2 h内,行三联鞘注1次。开始滴注MTX 36 h后用CF解救,剂量为15 mg/m2.次,每6小时1次,首剂静脉注射,以后q6 h,口服或肌注,共6～8次。有条件者检测血浆MTX浓度( <0.1μmol为无毒性浓度,不需CF解救) ,以调整CF应用的次数和剂量。HDMTX治疗前、后 3 d口服碳酸氢钠1.0 g,每日3次,并在治疗当天给5%碳酸氢钠5 ml/kg静滴,保持尿pH≥7。用HDMTX 当天及后3 d需水化治疗[4000 ml/ (m2 ·d) ]。在用HDMTX同时,每晚顿服6-MP 50 mg/m 2.次,共7 d, HDMTX +CF连续3个疗程后每12周重复1 个疗程,共6 个疗程。如没有条件监测血浆MTX浓度的医院则建议用 3.0 g/m2.次的HDMTX + CF。但应创造条件监测血浆MTX浓度,尽量争取做5.0 g/m 2.次的HDMTX + CF,以提高高危ALL的远期疗效。

(3)颅脑放疗:原则上适用于4 岁以上的患儿。凡诊断时WBC 计数≥100 ×10 9/L 的T-ALL,诊断时有CNSL,在完成HDMTX +CF 4个疗程后,于CR后5～6个月后进行;因种种原因不宜作HDMTX治疗者也可作颅脑放疗。总剂量12Gy,分15次于3周内完成,同时每周鞘注1次。放疗第3周用VDex方案,VCR 1.5 mg/m ,静注1次; Dex 8 mg/ (m 2·d) , d1～7,口服。

不同年龄三联鞘注的药物剂量

年龄(月) MTX Ara-C Dex

- -

< 12 5.0 mg/ 3 ml 12 mg/2 ml 2 mg

12～24 7.5 mg/ 4 ml 15 mg/2 ml 2 mg

25～35 10.0 mg/5 ml 25 mg/2 ml 5 mg

≥36 12.5 mg/5 ml 35 mg/2 ml 5 mg

注: MTX和Ara-C制剂均需有合适的冲配浓度,太浓时易引起化学性鞘膜炎

4、早期强化治疗:

( 1) VDLDex方案: VCR、DNR 均于d1, d8,剂量和用法同诱导治疗方案; L-ASP 6000 ～10 000U /m2.次, d1、d3、d5、d7、d9、d11、d13 和d15, 共为8 次; Dex6 mg/ (m2·d) , d1～14,第3周减停。休疗1～2周(待血象恢复,肝肾功能无异常)后用VP16 +Ara-C 3次(剂量与用法见下述)。

(2) 替尼泊苷(VM26) +Ara-C:

VM26 ：200 mg/m2.次, 静脉滴注 3 h; A ra-C 300mg/m2.次, d1, d4, d8,静脉滴注2 h (每次均是VM26在先, A ra-C在后)。

5. 维持及加强治疗:

(1)维持治疗: 6-MP +MTX: 6-MP75 mg/ (m2·d) ,夜间睡前顿服, d1～21; MTX 20 mg/ (m2·次) ,肌注,每周1次,连用3周。接着VDex(VCR +Dex)用1周,如此反复序贯用药,遇强化治疗时暂停。在6-MP +MTX用药3周末WBC计数保持3 ×109/L左右,ANC (1.0～1.5) ×109/L。根据WBC、ANC 计数和肝功能状况,调整6-MP和MTX 剂量。

(2)加强治疗: COADex:自维持治疗起,每年第3、第9个月各用1个疗程。CTX为600 mg/m 2.次, d1; VCR 1.5 mg/m , d1; A ra-C 100 mg/m 2.次,分2次, q12 h,皮下或肌注, d1～5; Dex 6 mg/ (m 2·d) , d1～7。

(3)加强强化疗:维持治疗期每年第6个月用VDLDex(用法同早期强化治疗)。每年第12个月用. VM26. + Ara-C 1个疗程[用法同早期强化治疗(2) ]。

(4) 在连续3 个疗程HDMTX + CF后3个月重复进行HDMTX + CF治疗,每3个月1个疗程,共3个疗程。此后,每8周三联鞘注1次,共22次。作过颅脑放疗者,不能再作HDMTX +CF治疗,只能采用三联鞘注,每8周1次。

6、总疗程:女孩2.5年,男孩3.0年。

(三)MR-ALL化疗

1、诱导缓解治疗:同HR-ALL 的VDLP方案,但L-ASP减为8次。

2、巩固治疗方案: CAM: CTX 1000 mg/m 2,快速静滴,d1; A ra-C 1 g/ (m2 ·次) , q12 h静滴,共6次, d1～3; 6-MP50 mg/ (m2 ·d) ,晚间顿服, d1～7。

3、髓外白血病的预防:三联鞘注及HD-MTX + CF疗法同HR-ALL。HDMTX +CF每3个月1个疗程, ×2个疗程,完成HDMTX +CF治疗共5个疗程后三联鞘注每8周1次,共20次。

4、早期强化治疗: (1)除了L-ASP 减为6次外,其余同HR-ALL。(2) DVL +中剂量阿糖胞苷( IDA ra-C) (8 d为1个疗程) :Dex 8 mg/ (m2·d) , tid口服, d1～8; VCR 1.5 mg/m2 (最大量2.0 mg/次) , 静注, d1、d8; L-ASP 6000 ～10 000U /m2 次,静滴3～4 h, d4, d5; A ra-C 1 g/ (m2·次) , q12 h, d1～3(共6次) , 静滴3 h。

5、维持治疗及加强治疗: (1)维持治疗: 6-MP +MTX及VDex序贯维持用药(用法及剂量同HR-ALL)。(2)强化治疗:维持治疗期间每年强化1次,第1、3年末选用VDLDex。第2年末选用DVL + IDAra-C。(3) HDMTX +CF同H-ALL,但比HR-ALL减少1个疗程HDMTX,共用5个疗程。

6、总疗程时间:女孩2年半,男孩3年。

(四) LR-ALL

1、诱导缓解治疗:同HR-ALL的VDLP方案,但DNR减为2次, d8, d9;L-ASP 从d10起,并减为6次。

2、巩固治疗: CAM: CTX剂量1000 mg/m2次,快速静滴,d1; A ra-C 75 mg/

(m2·d) ,每天分2次, q12 h,肌注, d1～4, d8～11; 6-MP 50 mg/ (m2·d) ,晚间顿服, d1～14。

3、髓外白血病的预防: 三联鞘注在诱导治疗期间用4次。HDMTX + CF疗法,剂量是3 g/m 2 (与HR-ALL相比) ,总疗程减少2次,共为4次。HDMTX + CF后三联鞘注每8周1次,共18次。

4、早期强化治疗: (1) VDLDex: VCR、DNR均于d1, d8,剂量同前, L-ASP 6000 ～10 000 U /m 2.次, d1, d3, d5, d7, d9,d11,共为6 次; Dex 6mg/ (m 2·d) , d1 ～14,第3 周减停。(2) DVL + IDA ra-C (8 d为1个疗程) : Dex 8 mg/ (m2·d) ,分3次口服, d1～8;VCR 1.5 mg/m (最大量2.0 mg/次) ,静推, d1, d8; L-ASP 10 000 U /m 2.次,静滴3～4 h, d4, d5; Ara-C 1 g/m 2.次, q12 h, d1～3 (共6次) ,静滴3 h。

5、维持及加强治疗:

(1)维持治疗: 6-MP +MTX: 6-MP75 mg/ (m2·d) ,夜间睡前顿服, d1～21; MTX 20 mg/ (m 2·次) ,肌注,每周1次,连用3周。接着VDex,如此反复序贯用药,遇强化治疗时暂停。在6-MP +MTX用药3周末保持WBC计数3 ×109 /L 左右, ANC (1.0～1.5) ×109 /L。根据WBC、ANC计数和肝功能状况,调整6-MP 和MTX 剂量。

(2)加强强化治疗: CCR 12个月时用VDLDex[用法同早期强化治疗(1) ]。强化治疗1次。

6、总疗程:女孩2.0年,男孩2.5年

(五)初诊时CNSL的治疗

在进行诱导化疗的同时,三联鞘注第1周3次,第2、3周各2次,第4周1次,共8次。一般在鞘注化疗2～3次后CSF常转阴。然后在完成早期强化治疗后(诱导、巩固、髓外白血病防治和早期强化后,第6个月) ,作颅脑放疗18Gy。作完放疗后不能再作HDMTX +CF治疗,但三联鞘注必须每8周1次,直至终止治疗。CR后发生CNSL复发的患儿也可按这一方法治疗,但在完成三联鞘注第 5 次后,必须用VDLDex和VM26 + A ra-C各1个疗程作全身强化治疗,以免由CNSL引发骨髓复发,并继续完成总共8次的三联鞘注。颅脑放疗紧接全身强化治疗之后。此后三联鞘注每8周1次,直至终止治疗。

(六)初诊时睾丸白血病( TL)的治疗

在确诊TL后,若是双侧TL,则作双侧睾丸放疗,总剂量为24～30Gy;若是单侧TL,也可作双侧睾丸放疗(因为目前尚无作单侧睾丸放疗的方法)或病侧睾丸切除,另一侧作睾丸活检,若阳性则再作放疗。在作TL治疗的同时继续进行巩固、髓外白血病防治和早期强化治疗。若CR后发生TL的患儿,先作上述TL的治疗,紧接着VDLDex和HDMTX +CF方案各1个疗程,作全身治疗,以免由TL引发骨髓复发。

五、支持治疗及积极防治感染的要点

(一)尽可能清除急、慢性感染灶。对疑似结核病者需用抗结核等保护性治疗。

(二)加强营养,不能进食或进食极少者可用静脉营养;加强口腔、皮肤和肛周的清洁护理;加强保护隔离;预防和避免院内交叉感染。

(三)强烈化疗期间可酌情用成分输血,用少浆红细胞悬液或单采血小板悬液;有条件者还可预防性应用大剂量静脉丙种球蛋白输注;还可酌情应用粒细胞集落刺激因子( GCSF或GMCSF)等。

(四)骨髓抑制时应用SMZco 25 mg/ ( kg·d) ,每周连用3 d预防卡氏囊虫肺炎,积极治疗细菌、病毒、真菌等感染。

(五)预防高尿酸血症。在诱导化疗期间充分水化及碱化尿液, WBC > 25 ×109 /L 时

必须要同时服用别嘌呤醇200～300 mg/ (m 2·d) ,共7～10 d。

六、化疗注意事项

(一)每1个疗程化疗完成后,一旦血象恢复(WBC≥3 ×10 9/L,ANC > 1.5 ×10 9 /L) ,肝肾功能无异常,须及时作下一阶段化疗,尽量缩短二个疗程之间间隙时间(一般是2～3周) 。

(二)在每一化疗疗程中,一旦疗程未完成时出现WBC低下,尤其是诱导过程中出现骨髓抑制时,不能轻易终止化疗,应该作积极支持治疗的同时,继续完成化疗。一旦出现

严重感染,应减缓或暂时中断化疗,待积极控制感染后继续尽快完成化疗。

(三)维持化疗期间,尤其是维持化疗早期,应根据WBC控制在3 ×109 /L、ANC 1.5 ×109 /L 左右,及时调整(增或减)MTX和6-MP的剂量;若WBC始终> 4 ×109 /L,不能下降者,易复发;若ANC过早或长时间< 1 ×10 9/L,则易发生严重感染。

(四)遇严重出血时,及时大力止血,注意防治DIC,血小板极低( <20 ×109 /L)时,及时输注足量单采血小板悬液,以免发生致死性颅内出血。

(五)每1 个疗程前后必须检查肝肾功能,尤其是做HDMTX和HDA ra-C治疗前后。肝肾功能异常时,须及时积极治疗,以期尽早恢复。>10岁的年长患儿在做HDMTX治疗前宜作肾图检查,以排除肾脏隐匿性的分泌和排泄功能障碍。

(六)在缓解后治疗过程中,如遇不能用与化疗相关、感染相关解释的不明原因的白细胞和(或)血小板低下时,并迟迟不能恢复者,要警惕早期复发,应及时作骨髓涂片检查, 追查原因。不能盲目等待和延长休疗时间。

(七)用DNR前后必须作心电图检查,注意维护心功能正常。须密切注意DNR累积量不得>300 mg/m 2 ,以避免不可回逆性的心肌损害。CTX累计剂量不宜>6.0 g/m2 ,以免发生继发性肿瘤和影响生育功能。