第七章 细胞信号转导异常与疾病-卢建

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第七章细胞信号转导异常与疾病

第一节细胞信号转导系统概述

一、受体介导的细胞信号转导通路

二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式

第二节信号转导异常发生的环节和机制

一、细胞外信号发放异常

二、受体或受体后信号转导异常

第三节与信号转导异常有关的疾病举例

一、胰岛素抵抗性糖尿病

二、肿瘤

三、心肌肥厚和心衰

第七章细胞信号转导异常与疾病

细胞信号转导系统(signal transduction system或cell signaling system)由能接收信号的特定受体、受体后的信号转导通路以及其作用的靶蛋白所组成。细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等作用，它们的异常与疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生发展密切相关。受体和细胞信号转导分子异常既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可在疾病的过程中发挥作用，促进疾病的发展。细胞信号转导异常可以局限于单一成分（如特定受体）或某一环节，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡。对信号转导系统与疾病关系的研究不仅有助于阐明疾病的发生发展机制，还能为新药设计和发展新的治疗方法提供思路和作用靶点。

第一节细胞信号转导系统概述

信号转导过程包括细胞对信号的接受，细胞内信号转导通路的激活和信号在细胞内的传递。激活的信号转导通路对其靶蛋白的表达或活性/功能的调节，如导致如离子通道的开闭、蛋白质可逆磷酸化反应以及基因表达改变等，导致一系列生物效应。

一、受体介导的细胞信号转导通路

细胞的信号包括化学信号和物理信号，物理信号包括射线、紫外线、光信号、电信号、机械信号(摩擦力、压力、牵张力以及血液在血管中流动所产生的切应力等)以及细胞的冷热刺激等。已证明物理信号能激活细胞内的信号转导通路，但是与化学信号相比，目前多数物理信号是如何被细胞接受和启动细胞内信号转导的尚不清楚。

化学信号又被称为配体(ligand)，它们包括：①可溶性的化学分子如激素、神经递质和神经肽、细胞生长因子和细胞因子、局部化学介质如前列腺素、细胞

的代谢产物，如ATP、活性氧、进入体内病原体产物、以及药物和毒物等；②气味分子；③细胞外基质成分和与质膜结合的分子（如细胞粘附分子等）。

能接受化学信号的细胞膜或细胞内蛋白称为受体。受体为膜受体和细胞内受体。膜受体占受体的大多数，细胞内受体主要是核受体。图7－1显示了真核细胞中细胞受体介导的信号转导通路。

(6版图7－1)

(一)膜受体介导的跨膜信号转导通路举例

膜受体一般为跨膜的糖蛋白，具有能与配体结合的膜外区，跨膜区和细胞内区，根据它们在结构上的同源性和信号转导模式上的类似性，可将它们分为不同的受体类型或家族。如G蛋白偶联受体（GPCR）家族、酪氨酸蛋白激酶（PTK）型受体或受体酪氨酸激酶（RTK）家族、细胞因子受体超家族、丝/苏氨酸蛋白激酶(PSTK) 型受体家族(如TGFβR等)、死亡受体家族(如TNFR，Fas等)、离子通道型受体以及粘附分子（如钙粘素，整合素）等。以下介绍主要膜受体介导的信号转导通路。

1．G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor, GPCR) 又称七次跨膜受体，其配体包括多种激素、神经递质、神经肽、趋化因子、前列腺素以及光、气味等，在细胞代谢和组织器官的功能调控中发挥重要作用。此外，GPCR还介导多种药物，如β肾上腺素受体阻断剂、组胺拮抗剂、抗胆碱能药物、阿片制剂等的作用。

G蛋白是信号跨膜转导过程中的“分子开关”。由α、β、γ三个亚基组成，Gα又分为Gs、Gi、Gq、G12 四个亚家族。G蛋白偶联受体与激动剂结合后，能使能Gα由与GDP结合的非活性形式转为与GTP结合的活性形式，并与G βγ解离，活化的G蛋白能激活以下多条信号转导通路：

（1）通过刺激型G蛋白（Gs），激活腺苷酸环化酶(AC)，并引发cAMP- PKA 通路。蛋白激酶A（PKA）能使多种蛋白磷酸化，并调节其功能。

（2）通过抑制型G蛋白（Gi），抑制AC活性，导致cAMP水平降低，导致

与Gs相反的效应。

（3）通过Gq蛋白，激活磷脂酶C（PLCβ），产生脂质双信使DAG和IP3。DAG可激活蛋白激酶C (PKC)，后者可通过多种机制促进基因表达和细胞增殖。如在血管平滑肌细胞中的PKC能使Ca2+通道磷酸化，激活电压依赖性的Ca2+通道，造成细胞外Ca2+内流。而IP3能激活平滑肌和心肌内质网/肌浆网上作为Ca2+通道的IP3受体，使内质网/肌浆网释放Ca2+，导致细胞内Ca2+浓度增高，从而增加平滑肌和心肌的收缩力。Ca2+还能激活Ca2+－钙调蛋白依赖性的蛋白激酶(CaM-K)。

（4）G蛋白-其他磷脂酶途径除激活PLC外，GPCR还能激活其他磷脂酶，

如激活磷脂酶A

2（PLA2），促进花生四烯酸、前列腺素、白三烯和TXA

2

的生成；

激活磷脂酶D（PLD），产生磷脂酸等，它们也是细胞内重要的脂质第二信使。

（5）PI-3K－PKB通路磷脂酰肌醇-3激酶( phosphatidylinositol 3-kinase，PI-3K) 能被包括激活G蛋白和小G蛋白在内的多种细胞外信号所激活。活化PI-3K能使磷脂酰肌醇分子中的3位羟基磷酸化, 其产物PI(3, 4)P2 和PI(3, 4, 5)P3能激活被称为PDK的蛋白激酶，后者再激活蛋白激酶B(PKB)/Akt。PI-3K- Akt /PKB通路能促进细胞存活和抗凋亡，并参与包括调节细胞的变形和运动在内的多种功能。

（6）离子通道途径，已证明多种G蛋白偶联受体与配体结合后，还能直接或间接地调节离子通道的活性，从而参与对神经和心血管组织的功能调节。

2．酪氨酸蛋白激酶型受体(receptor tyrosine kinase, RTK) 和与酪氨酸蛋白激酶连接的受体RTK包括近20种不同的受体家族，其中有胰岛素受体、多种生长因子受体以及与其有同源性的癌基因产物。它们在细胞的生长、分化、代谢及有机体的生长发育中发挥重要作用。受体的胞内区具有酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase, PTK）区。配体与受体结合可以诱导受体发生二聚化，并导致受体的PTK激活。激活的受体可以结合多种含有SH2区、磷酸化酪氨酸结合区(phosphotyrosine binding domain, PTB) 和SH3区的下游信号转导蛋白，并激活多种信号转导通路，如PLCγ-DAG-PKC与IP3-Ca2+通路，PI-3K-PKB/AKT通路，以及通过激活小G蛋白Ras，进而激活Raf →MEK →ERK通路。

与PTK连接的受体包括细胞因子受体超家族(cytokine receptor superfamily)、淋巴细胞抗原受体和部分细胞粘附分子。它们中的大多数参与调节造血、免疫和

炎症反应。这类受体的细胞内区无PTK活性，但它们与配体结合后，能通过受体的异源或同源寡聚化激活与它们连接的细胞内非受体型PTK，如JAK家族、Src家族和FAK家族的成员，启动不同的细胞内信号转导通路。如一些细胞因子受体可通过JAK家族的PTK，激活被称为信号转导子和转录激活子(STAT)的下游蛋白，后者能直接进入核内调节基因表达。此即JAK-STAT信号通路。此外，该家族受体也能激活由RTK激活的信号转导通路。

3．丝/苏氨酸蛋白激酶型受体转化生长因子β（TGFβ）受体超家族是具有丝/苏氨酸蛋白激酶（PSTK）活性的受体。该受体超家族有近20个成员，每种受体又分为Ⅰ型和Ⅱ型两种类型。它们的共同特征是细胞内区都有PSTK区。该家族的配体包括TGFβ家族、活化素（activin）家族和骨形态发生蛋白（BMPs）家族。受体与配体结合后，能磷酸化下游的Smad蛋白家族，后者以二聚体的形式转入核内，调节靶基因的转录。发挥促进细胞外基质的形成，抑制免疫功能，调节细胞的生长分化及激活细胞凋亡等作用。如如通过抑制细胞周期素依赖性激酶4（CDK4）的表达，诱导p21wafl、p27kip1和P15ink4b等CDK抑制因子的产生，将细胞阻滞于G1期。

4．肿瘤坏死因子(TNF)受体家族TNF受体家族迄今发现有十几个成员，迄今了解较多的是作为死亡受体(death receptor，DR)的该家族成员，如肿瘤坏死因子受体（TNFR1）、Fas和死亡受体3(DR3)等。这类受体的胞内区具有死亡区(death domain，DD)。当这类受体与其配体，如TNFRα、FasL和TNF受体相关蛋白（TNFrp）等结合后，能通过与胞内的多种接头蛋白结合，激活作为细胞凋亡执行器的caspase家族的酶，引发细胞凋亡。此外，TNFα与其受体结合后，还能激活多种磷脂酶(如PLC、PLD，PLA2和SMase)和应激激活的蛋白激酶信号转导通路，并激活转录因子NF-κB，触发使细胞免于凋亡的细胞保护反应。它们介导其配体对细胞增殖分化、细胞保护、细胞毒、抗病毒及诱导凋亡等作用。

5．离子通道型受体离子通道型受体(ionotropic receptor)分为质膜的和胞内的，前者主要存在于突触后膜和运动终板上，它们的配体通常是神经递质，亦称配体或递质门控离子通道，其作用是介导神经信号的快速转导。后者分布于质膜或内质网膜上，与配体(多为第二信使)结合部位在胞浆侧。由于这类受体既是受体又是离子通道，当它们与配体结合后，可直接导致通道的开放，通过离子的

跨膜流动转导信号。

（二）核受体介导的信号转导通路和效应

核受体nuclear receptor)本质上为一类配体依赖的转录调节因子，它们均为单亚基，具有N端区(A/B区)、居中高度保守的DNA结合区(C区)和C端的激素结合区(E区)。其配体为脂溶性分子，包括甾体激素、甲状腺激素、维甲酸、

1，25(OH)

2D

3

等。核受体与配体结合后被激活，以同源或异源二聚体的形式与靶

基因中的激素反应元件(hormone response elements, HREs)结合，之后募集共激活因子，一些共激活因子具有组蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferase, HAT)活性，能使组蛋白乙酰化，导致染色质结构的打开及DNA模板的裸露，使转录因子容易与DNA结合形成转录起始复合物，从而促进转录。一些核受体，如糖皮质激素受体(GR)等还能通过与负性HRE（nHRE）结合，或通过与其他转录因子，如AP-1或NF-κB的交互抑制或拮抗作用抑制靶基因的表达，从而发挥免疫抑制和抗炎作用。

二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式

（一）通过可逆磷酸化快速调节效应蛋白的活性

多种信号转导通路中被激活的蛋白激酶（如PKA、PKB、PKC、MAPK等）和磷酸酶能通过对各种效应蛋白(如酶、离子通道、离子泵、运输蛋白、骨架蛋白、转录因子等)进行可逆的磷酸化修饰，快速调节它们的活性和功能，导致诸如神经的兴奋和抑制、肌肉的收缩、腺体的分泌、离子的转运、代谢等生物效应。磷酸化修饰还可以导致转录因子活化，如促进原存在于胞浆的转录因子STAT，NF- B核转位，增强核内转录因子AP-1、P53等与DNA的结合能力，或者提高转录因子的转录活性，进而调节基因表达。以激活的PKA为例：PKA能使心肌细胞膜上的L型Ca2+通道磷酸化，促进心肌钙转运，提高心肌收缩力；通过磷酸化而激活糖原磷酸化酶激酶，促进糖原分解；进入核内的PKA还能磷酸化作为转录因子的cAMP 反应元件结合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB），促进该蛋白与靶基因中的cAMP 反应元件（CRE）结合，激活靶基因转录。

磷酸化在细胞的信号转导过程中也发挥重要作用。典型例子是促分裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)家族的酶是通过磷酸化的级联反应被激活的。该家族的酶包括细胞外信号调节的蛋白激酶(extracellular-signal regulated kinase, ERK)、c-jun N端激酶(c-jun N-terminal kinase，JNK) /应激激活的蛋白激酶(stress activated protein kinase，SAPK)和p38MAPK。它们的激活都通过磷酸化的三级酶促级联反应(MAPKKK→ MAPKK → MAPK)。能激活ERK的有分裂原（如生长因子等），而激活JNK/SAPK和p38MAPK的主要是多种应激原和促炎细胞因子等（图7－2）。因此可以说，蛋白质的可逆磷酸化构成了不同胞外信号所启动的信号转导过程的共同通路，是细胞代谢、生长、发育、凋亡、癌变的调控中心。

（二）通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应

如上所述，信号转导通路可通过可逆磷酸化修饰快速调节转录因子的活性，这些转录因子调节表达的基因产物中有一些也是转录因子，它们可进一步调节基因表达。而核受体本身就是配体依赖性的转录调节因子，它们与配体结合后能直接进入核内调节靶基因表达。

此外，信号转导通路还能在翻译水平促进基因表达。受调节的产物使细胞发生分裂、分化、细胞结构和功能的变化和应激反应等。

以上举例说明了细胞信号系统的组成以及信号转导的一般模式。由上述可知，特定的信号转导通路由特定的受体和信号转导蛋白组成，这是构成信号转导通路特异性的基础。但不同的信号通路间不是相互独立的，而是存在相互联系和作用（cross-talk），形成高度有序的复杂的信号网络。一种刺激往往可同时激活细胞内的数条信号转导通路，它们相互调节、相互协同或制约，如Ca2+可以激活PKC信号通路，激活的PKC又可以激活ERK上游的Raf, 从而激活ERK信号通路，这是信号通路之间协同的例子。而细胞应激常可同时启动激活NF-κB的信号转导通路和激活caspases通路，前者产生细胞保护，后者导致细胞凋亡，这是相互拮抗的例子。此外，某些膜受体介导的信号转导通路和核受体信号通路之间也存在交互通话。因此，细胞的最终命运是多条信号转导通路间综合作用的结果。

第二节信号转导异常发生的环节和机制

由于从信号的发放、接受、信号在细胞内的传递直至作用靶蛋白出现效应是一整个过程，因此无论是信号、受体或受体后信号通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终的效应，进而造成与这种信号转导相关的细胞代谢和功能障碍，并由此引起疾病。已证明理化和生物学因素、以及遗传因素等都可以导致信号转导的异常。某些信号转导蛋白的基因突变或多态性虽然并不能导致疾病，但它们在决定疾病的严重程度以及疾病对药物的敏感性等方面起重要作用。

一、细胞外信号发放异常

（一）体内神经和体液因子发放的异常增多或减少

体内某种配体产生减少或配体的拮抗因素过多，不能充分激活相应的信号转导通路，可影响细胞的功能。如胰岛素分泌不足或体内产生抗胰岛素抗体会导致导致糖尿病。而生长激素过少可致侏儒症。

配体产生过多使受体和信号通路过度激活也能导致细胞功能和代谢的紊乱。如甲状腺素分泌过多可导致甲亢。另一个例子是脑内兴奋性神经递质谷氨酸/天冬氨酸释放增多造成神经兴奋性毒性作用。当脑缺血、缺氧或创伤时谷氨酸释放增加，重摄取减少，因而造成谷氨酸在脑内大量聚集。如有人观察到兔全脑缺血30分钟，谷氨酸可增高160倍，其结果导致谷氨酸/天冬氨酸受体（NMDA受体）的过度激活。NMDA受体对钙Ca2+具有高通透性，受体过度激活使Ca2+大量内流，细胞内增多的Ca2+可激活脂酶和蛋白酶等，导致细胞死亡。由谷氨酸增多对神经系统产生的兴奋性毒性作用在脑的缺血性损伤，癫痫形成以及神经退行性变等多种病理生理过程中发挥重要作用。

除了某一种信号发放异常外，在一些病理情况下（如缺血、缺氧、炎症、创伤等）体内可出现多种神经内分泌的改变，并进而造成细胞信号转导的改变。如已知心脏正常的功能离不开神经-内分泌系统的调控，当心脏泵血功能损害，心输出量不能满足组织代谢需要时，可激活神经-内分泌、体液系统，使交感神经兴奋、肾素-血管紧张素系统激活，导致儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、醛固酮，内皮素、血管升压素以及一些多肽生长因子和细胞因子等分泌增多。它们能通过各自的受体激活相应的信号转导通路，导致心收缩力增强，回心血流增多等效应，在维持心泵功能和维持血液动力学的稳态及重要脏器的灌流方面发挥重要作用。

但这些神经-体液因子对细胞信号转导通路的过度激活也会产生有害作用，如导致心脏的收缩或舒张功能降低，甚至对心肌细胞还有毒性作用，可诱导心肌细胞凋亡，从而促进心力衰竭的发生和发展（详细见第三节）。

配体产生异常不仅可直接导致信号转导障碍，还能继发性地导致受体或受体后信号转导通路中蛋白数量或功能的变化，结果导致细胞对配体的反应性过度增高或者降低，使得细胞的代谢或者功能异常。

（二）病理性或者损伤性信号

一些信号对细胞具有损伤作用，它们又被称为应激原，可导致细胞应激反应。这些信号包括：

1．病原体及其产物的刺激；某些病原体及其产物感染人体后，可通过宿主细胞表面的病原体受体或相关的膜表面分子激活细胞内的信号转导通路，在病原体感染引起的免疫和炎症反应中其重要作用。如已证实Toll样受体(Toll like receptor，TLR) 是一类病原体识别相关的受体，在哺乳动物细胞中已鉴定了至少10个同源物。多种病原体及其产物感染人体后，可通过该受体家族成员激活细胞内的信号转导通路，在病原体感染引起的免疫和炎症反应中其重要作用。目前了解较多的是脂多糖（LPS）通过其受体启动激活炎细胞的信号转导通路。LPS 的的受体是TLR4、CD14和MD-2组成的复合物。LPS与单核巨噬细胞和中性粒细胞等细胞表面的受体结合后，通过与TLR4胞内区的连接蛋白（如MyD88），激活IL-1受体连接的蛋白激酶（IL-1 receptor associated kinase, IRAK）, 启动炎细胞内的多条信号转导通路，包括：

（1）激活转录因子NF-κB NF-κB是参与免疫与炎症反应的重要的转录因子。静息时NF-κB的二聚体与其抑制性蛋白IκB结合，以无活性的形式存在于胞浆中。LPS、促炎细胞因子（IL－1，TNFα等）等能通过各自的受体激活IκB 激酶(IKK或IκK)，后者可使IκB磷酸化，导致IκB与NF-κB解离并被降解, NF-κB得以进入核内调节多种基因，包括多种细胞因子(IL-2、6、8, TNFα、GM-CSF, IFN-β等)、趋化因子、某些粘附分子以及诱导性NO合酶等的表达，参与炎症反应（图7-3）。

（2）激活多种磷脂酶信号转导通路，如PLC－PKC信号通路、钙信号通路。还能激活磷脂酶A2(PLA2)，产生花生四烯酸及其衍生物脂质炎症介质。

（3）激活MAPK家族成员LPS和促炎细胞因子与受体结合后，还能激活MAPK家族的JNK和P38MAPK，它们又可磷酸化并激活一系列转录因子，进一步调节能对LPS反应的细胞因子的表达。

总之，LPS能通过激活多条细胞内的信号转导通路，激活巨噬细胞等，启动炎症反应。激活的炎细胞能释放促炎细胞因子（如IL-1β和TNF-α等）、趋化因子、脂质炎症介质和活性氧等，它们与与炎症反应细胞膜上各自的受体结合后，可导致炎细胞的进一步激活和炎症反应的扩大，引起炎症级联反应(inflammatory cascade)。

IL-1RAcP ：IL-1R辅助蛋白；IRAK ：IL-1R连接蛋白激酶；RIP：受体相互作用蛋白；

TRAF2，TRAF6，MyD88：均为接头蛋白；NIK：NF-κB诱导激酶

2. 导致细胞损伤的理化刺激如紫外线、离子射线、过多的活性氧以及化学致畸和致癌物等可以损伤DNA；一些DNA非损伤性的刺激，如切应力、创伤、营养剥夺、渗透压改变和缺氧等也能损伤细胞。细胞能通过不同方式识别或感受上述刺激信号，诱发细胞内信号转导，如已证实多种应激原能激活MAPK家族信号转导通路中的JNK和p38MAPK通路（图7－2），并导致基因表达改变和特定蛋白质数量或功能改变，对细胞产生特异或非特异性保护作用。但如果应激原作用过强或作用时间过长时，可损伤细胞，诱导细胞凋亡或造成细胞坏死。

二、受体或受体后信号转导异常

受体异常是最早发现的信号转导蛋白异常。上世纪70年代初Brown和Goldstein首先报道低密度脂蛋白（LDL）受体缺陷，可以使细胞对外源性的胆固醇摄取障碍，结果可致家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolaemia，FH)。二人因在受体病理学研究方面开创性的工作，而双双荣获1985年诺贝尔医学奖。自此随着研究的进展，越来越多的受体和受体后信号转导蛋白异常与疾病的关系得到阐明。

（一）受体异常

受体的异常可由编码受体的基因突变、免疫学因素和继发性改变所致。基因突变可使受体数量改变或功能（如受体与配体结合功能、受体激酶的活性、核受体的转录调节功能等）异常，后者又分为失活性突变和激活性突变。还有一种情况是受体本身没有异常，但受体功能所需的相关因子或辅助因子缺陷，也可导致受体功能异常。基因突变发生在生殖细胞可导致遗传性受体病，而发生在体细胞的突变与肿瘤的发生发展有关。

1.遗传性受体病

(1) 受体缺陷导致的疾病受体数量减少或功能丧失可导致靶细胞对相关配体不敏感。在临床上了解最多的是激素抵抗征。这类疾病的特点是患者体内的相应激素水平并无明显降低，但由于细胞受体缺陷，使患者表现出该激素减少的症状和体征。如已证明中枢性尿崩症病因是由于抗利尿激素（ADH）分泌减少，而家族型肾性尿崩症(nephrogenic diabetes insipidus，NDI)患者血中ADH水平正常或高于正常，患者发生尿崩症是由于其肾远曲小管和集合管上皮细胞对ADH 的反应性降低所致。已发现部分肾性尿崩症患者肾小管上皮细胞膜上的2型ADH 受体（V2R）减少或者有功能缺陷，使得抗利尿激素不能通过受体发挥作用。此外，属于这类疾病还有雄激素抵抗征/雄激素不敏感综合征（androgen insensitivity syndrome, AIS）。雄激素具有促进男性性分化发育的作用，这些作用通过雄激素受体（AR）介导。当AR减少或者因基因突变等原因导致其功能低下时，患者可出现不同程度的性分化发育障碍，表现为男性假两性畸形或特发性无精症和少精症。

(2)受体过度激活导致的疾病由于某些受体蛋白的过度表达，或受体功能获得性突变，即基因突变使受体成为异常的不受控制的激活状态，又称组成型激活（constitutive activation）状态，或者受体的抑制性成分缺陷，都能使细胞内特定信号转导通路过度激活。最典型的例子是促甲状腺激素受体（TSHR）激活型突变导致的甲状腺机能亢进。TSHR存在于甲状腺滤泡上皮的细胞膜上，属G蛋白偶联受体。与TSH结合后，能激活Gs－AC－cAMP－PKA通路、Gq－PLC －DAG－PKC通路及ERK通路等，导致甲状腺素分泌和促进甲状腺增殖效应。已证实TSHR具有失活性突变和功能获得性突变，前者使甲状腺细胞对TSH不敏感，造成TSH抵抗征，患者表现为甲状腺机能减退，而后者导致甲状腺机能亢进。如已在Plummer病、常染色体显性遗传的甲状腺机能亢进、先天性甲状

腺机能亢进症患者的甲状腺细胞上发现TSHR的激活型突变，导致细胞内cAMP 增高，甲状腺激素分泌过高而使患者出现甲亢症状。

2．自身免疫性受体病自身免疫性受体病是体内产生了针对自身受体的抗体所致。抗受体抗体的产生机制至今尚未阐明。现认为与遗传和环境因素共同作用有关。如由于基因突变导致受体一级结构改变使受体具有抗原性，或受体原来隐蔽的抗原决定簇暴露，或某一受体蛋白与外来抗原（如感染的病原体）有共同的抗原决定簇，使细胞在对外来抗原产生抗体和致敏淋巴细胞的同时，也对相应受体产生交叉免疫反应。此外，由于遗传因素和环境因素导致机体免疫功能紊乱时，将自我当成非我，都有可能导致抗自身受体抗体的产生。

抗受体抗体分为阻断型和刺激型。前者与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体的信号转导通路和效应，导致靶细胞功能低下。后者可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。如已证明自身免疫性甲状腺病分为Graves病(又称Basedow病或毒性甲状腺肿)和桥本病(慢性淋巴细胞性甲状腺炎)两种。前者表现为甲状腺功能亢进，后者表现为甲状腺功能低下。这类患者体内至少有3种抗体：①甲状腺刺激型抗体（TSAb）或甲状腺刺激型免疫球蛋白（TSI），该抗体能模拟TSH的作用，结果使甲状腺素持续升高引起甲亢；②甲状腺抑制型抗体；与TSHR结合后可阻断TSH与受体结合，并抑制甲状腺的功能；③促甲状腺生长免疫球蛋白（TGI），主要刺激甲状腺腺体的生长，与患者的甲状腺肿发生有关。Graves病患者甲亢的发生与体内存在TSAb有关；伴有甲状腺肿大时，可同时存在TGI；而桥本病患者体内则以抑制型抗体为主。

此外，在重症肌无力患者体内发现有抗N型乙酰胆碱受体(nAChR)的抗体，该抗体能阻断运动终板上的nAChR与乙酰胆碱结合，导致肌肉收缩障碍。

3．继发性受体异常当体内配体浓度发生明显而持续变化时，可以改变自身受体或其他受体的数量和亲和力。使受体数量减少的，称向下调节（down regulation），反之则称为向上调节（up regulation）。这种配体对受体的自身调节（autoregulation）具有配体浓度和时间依赖性以及可逆性。已知多种与配体结合的膜受体会被细胞内化（internalization）或内吞。如肾上腺素 2受体与配体结合后，细胞内激活的蛋白激酶A（PKA）和G蛋白偶联受体激酶(G-protein-coupled receptor kinases, GRK)能依次磷酸化该受体，结果使受体与G蛋白解偶联，并与

抑制蛋白(arrestin )结合，促进受体被内吞。内吞后部分受体被降解，剩余的受体通过再循环重新回到细胞膜被利用(图7-4)。在高浓度激动剂长时间作用下，由于膜受体内化降解增多可导致其数量减少，使靶组织细胞对激动剂的敏感性降低。

(引自Lefkowitz RJ，J Biol Chem, 1998，略修改)

6版图7－3

靶细胞对配体反应性的改变会影响细胞的代谢和功能，并可导致疾病的发生或促进疾病的发展。已有实验表明心衰时血中去甲肾上腺素浓度过高可使β受体下调以及受体与G蛋白解偶联，使细胞内cAMP生成减少，导致去甲肾上腺素的正性肌力作用减弱，从而促进心衰的发展。受体调节性变化还与机体对药物的敏感性有关。长时间使用某些药物可致相应受体下调，使组织细胞对药物不敏感。如给哮喘患者长时间用异丙肾上腺素。可使支气管平滑肌上的β受体减少或与G蛋白解偶联，造成支气管平滑肌对药物的反应性降低。

（二）受体后的信号转导通路成分异常

受体后的信号转导通路成分异常可以由基因突变所致，主要见于遗传病或者肿瘤（详见第三节）。也可以由于配体异常或者病理性刺激所致，如霍乱弧菌分

201核糖基泌的霍乱肠毒素能选择性催化小肠粘膜上皮细胞中的G s

α亚基精氨酸

化，导致G s

α的GTP酶活性丧失，不能将结合的GTP水解成GDP，从而使G sα处于不可逆性激活状态，持续刺激腺苷酸环化酶(AC)，大量生成cAMP，并激活PKA，后者通过使蛋白质磷酸化，促进肠细胞对Cl-、K+的分泌，使水分不断进入肠腔，引起严重的腹泻和脱水，患者可因循环衰竭而死亡。

第三节与信号转导异常有关的疾病举例

受体和细胞信号转导分子异常既可以作为疾病的直接原因，亦可在疾病的过程中发挥作用，促进疾病的发展。细胞信号转导异常可以局限于单个信号或信号转导成分，如上述的遗传性疾病和自身免疫性疾病，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡，使细胞增殖、分化、

凋亡、代谢或功能调控失常，并导致疾病。已有较多研究表明肿瘤、炎症和心血管病等通常具有多环节的复杂的信号转导的改变和异常。

一、胰岛素抵抗性糖尿病

由于受体数量减少、亲和力降低、受体阻断型抗体的作用、受体功能缺陷及受体后信号转导蛋白的缺陷（如失活性突变等），可使特定信号转导过程减弱或中断，造成靶细胞对该信号的敏感性降低或丧失，进而造成与这种信号转导相关的细胞代谢和功能障碍，并由此引起疾病。如上述的肾性尿崩症和雄激素抵抗征。糖尿病分为I型和II型，I型主要是胰岛素水平降低所致。II型的发病率明显高于I型，主要表现为靶细胞对胰岛素的不敏感或者抵抗，故又称为胰岛素抵抗性糖尿病。目前该病发病的原因还不清楚，胰岛素受体、受体后的信号转导通路和其效应蛋白的改变是当前该病研究中关注的热点。

胰岛素受体(insulin receptor, IR)为酪氨酸蛋白激酶（PTK）型受体（图7－2）。胰岛素与IR结合导致受体的PTK激活，该酶通过胰岛素受体底物（IRS）激活PI-3K及Ras－Raf－MEK－ERK等多条信号转导通路：①促进葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)转位到膜上，从而增加外周组织摄取葡萄糖的能力；②使无活性的糖原合酶转为激活的形式，增加糖原的合成；③使基因表达增强，蛋白质合成增加、促进细胞的增殖等。

1. 遗传性胰岛素抵抗性糖尿病遗传性的胰岛素抵抗性糖尿病包括Leprechaunism综合征、Rabson-Mendenhall 综合征和A型胰岛素抵抗症。患者一般有家族史，除有严重高血糖和高胰岛素血症外，多数患者还伴有黑色棘皮及多毛症，面容丑陋。迄今全世界已报道了发生在该病患者中约50多种胰岛素受体的基因突变，突变呈明显的异质性，以点突变为主，分布于受体的胞外区和PTK区。突变可导致受体合成障碍、受体往细胞膜运输受阻、受体与胰岛素亲和力下降、PTK活性降低及受体降解加快等，使得靶细胞对胰岛素反应丧失。

2. 自身免疫性胰岛素抵抗性糖尿病患者多为女性，亦有黑皮及多毛症，除糖尿病外，还合并其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮等。患者血中可测到抗胰岛素受体的抗体，以阻断型为主，与受体结合后可阻断胰岛素与受体的结合及效应。

3. 继发性胰岛素抵抗已证明体内胰岛素水平持续性增高可以下调IR，导致靶细胞对胰岛素的反应性下降。如发现部分肥胖者有高胰岛素血症及糖耐量的

异常，并伴细胞表面的IR减少。其原因是肥胖患者通常摄入过多，使餐后血糖浓度明显增高，进而引起血中胰岛素浓度升高，长时间增高的胰岛素可通过下调作用使IR减少，导致靶细胞对胰岛素的敏感性降低，从而出现糖尿病的症状。节制饮食可阻断这一恶性循环，使胰岛素及受体水平趋向正常。除肥胖外，高血糖和运动不足等也可引起胰岛素抵抗性糖尿病。有报道高葡萄糖的毒性作用可使IR的PTK活性降低，但其机制尚不清楚。

除了受体的异常外，已证明在严重的创伤、应激、感染时，大量产生的应激激素（如糖皮质激素）和细胞因子（如TNF-α）等可通过干扰胰岛素受体后的信号转导途径及细胞内的代谢，导致组织细胞对胰岛素的抵抗并造成糖代谢的紊乱。

二、肿瘤

恶性肿瘤的特征是高增殖、低分化，并具有转移能力。多种致瘤因素，如病毒感染可以导致基因突变，使得原癌基因激活或者抑癌基因失活。而它们的产物中有相当部分是生长因子、受体，或者细胞内的信号转导蛋白，因此肿瘤的信号转导的改变是多成分、多环节的。肿瘤的早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因改变，造成调控细胞生长、分化和凋亡信号转导异常，使细胞出现增殖失控、分化受阻和/或凋亡障碍。而晚期则是控制细胞粘附和运动性的基因发生变化，使肿瘤细胞获得了转移性。这里只讨论导致肿瘤细胞过度增殖的信号转导。

（一）促细胞增殖的信号转导过强

1．生长因子产生增多自分泌机制在肿瘤发生发展过程中发挥重要作用。已证明多种肿瘤组织能分泌生长因子，如转化生长因子α（TGFα）、血小板衍生性生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）等。而肿瘤细胞通常具有上述生长因子的受体。因此肿瘤细胞可通过自分泌机制导致自身的增殖。

2．受体的改变

（1）某些生长因子受体表达异常增多大量实验表明恶性肿瘤常伴有某些生长因子受体表达的异常增多，且其表达量与肿瘤的生长速度密切相关。酪氨酸蛋白激酶受体（RTK）是多种生长因子受体以及与其有同源性的癌基因产物。它们与生长因子结合后，可启动Ras-Raf-MEK-ERK通路、PLCγ-DAG-PKC通路、PI-3K-PKB通路等多条信号转导通路，促进基因表达和细胞周期的运行，

导致细胞增殖。如已在多种人的肿瘤细胞，如前列腺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤、卵巢癌中发现有编码表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）的原癌基因c-erb-B的扩增及EGFR的过度表达。EGFR既是表皮生长因子（EGF）的受体，也是TGFα的受体。EGFR增多使肿瘤细胞对TGFα和EGF的反应性增强，促增殖效应更为明显。还有报道神经胶质细胞瘤中神经生长因子受体（NGFR）明显增多，人多发性骨髓瘤细胞及成人T细胞白血病(ATL)细胞膜上的IL-2受体及IL-6受体表达异常增高，且增高值与病情的严重程度呈正相关。

此外，已在脑胶质瘤、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌等多种肿瘤组织中证实有血管内皮细胞生长因子(VEGF) 受体、FGF受体以及PDGF受体的高表达。这些生长因子受体能介导相应生长因子促进血管生成的作用，在肿瘤的进展过程中也起着重要作用。

（2）突变使受体组成型激活已在多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活突变。如在肺癌、乳腺癌、卵巢癌中发现一种缺失了N端配体结合区的头部截短的EGFR，这种受体处于配体非依赖性的持续激活状态，能持续刺激细胞的增殖和转化。

3．细胞内信号转导蛋白的改变已发现肿瘤中有多种促进增殖的细胞内的信号转导蛋白改变，在人类肿瘤中发生频率最高的突变是小G蛋白Ras的激活型突变。Ras由单亚基组成，与GTP结合（RasGTP）是其活性形式，而RasGDP 是其非活性形式。生长因子与其受体结合后，能通过接头蛋白(adapter, 如GRB2, Shc)与作为鸟苷酸交换因子（GEF）的SOS形成复合物，SOS促使Ras与GDP 解离，而结合GTP，激活的RasGTP进一步激活Raf－MEK－MAPK/ERK信号转导通路（图7－5），促进细胞增殖。之后Ras通过其内在GTP酶分解GTP，转变为RasGDP，从而终止活性。在肿瘤中最常发现的Ras突变是第12位甘氨酸、13位甘氨酸或61位谷氨酰胺为其他氨基酸残基所取代。导致Ras自身GTP 酶活性下降，使RasGTP不能转变成RasGDP而始终处于GTP结合的活性态，造成Ras－Raf－MEK－ERK通路的过度激活，从而导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。此外，已在一些肿瘤细胞中发现src癌基因的表达增加，src的产物是一种细胞内的酪氨酸蛋白激酶（PTK），可催化下游信号转导蛋白的酪氨酸残基磷酸化，如磷酸化作为Ras正调控因子的鸟苷酸交换因子(GEF)，使Ras转为与GTP结合的激活的形式，RasGTP通过激活Ras－Raf－MEK－ERK通路，促进

细胞异常增殖和肿瘤的发生。

(二）抑制细胞增殖的信号转导过弱

细胞癌变过程不仅可由促进细胞增殖的信号转导通路过强所致，还可能由生长抑制因子受体的减少、丧失以及受体后的信号转导通路异常，使细胞的生长负调控机制减弱或丧失。转化生长因子β（transforming growth factorβ, TGFβ）对多种肿瘤细胞具有抑制增殖及激活凋亡的作用，TGFβ受体（TβR）是具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性的受体，受体与配体结合后，能磷酸化下游的Smad蛋白家族，后者以二聚体的形式转入核内，调节靶基因的转录（图7－1），通过抑制细胞周期素依赖性激酶4（CDK4）的表达，诱导p21wafl、p27kip1和P15ink4b等CDK 抑制因子的产生，将细胞阻滞于G1期。

已发现在肿瘤细胞中，如胃肠癌、肝癌及淋巴瘤中有TGFβⅡ型受体（TβR Ⅱ）的突变，并在多种肿瘤中证实有Smad4的失活、突变或缺失。受体和Smad 的突变可使TGFβ的信号转导障碍，使细胞逃脱TGFβ的增殖负调控从而发生肿瘤。此外，还表明TGFβ可通过促进细胞外基质的生成和刺激肿瘤组织血管的增生，促进肿瘤的发生和发展。

三、心肌肥厚和心衰

当高血压和瓣膜病时，心肌细胞受到的机械和化学刺激增多。机械刺激主要表现为心肌负荷过重时，心肌细胞受到的牵拉刺激增多；这种牵拉刺激以及由于心泵功能损害，心输出量减少又可以导致神经-内分泌和体液系统激活，使得化学刺激/信号，如儿茶酚胺、血管紧张素II、醛固酮、加压素、内皮素以及心肌细胞内一些细胞因子和生长因子等发放增多。它们能通过各自的受体激活相应的信号转导通路，导致心收缩力增强，回心血流增多。牵拉刺激以及化学信号的长时间作用还与心肌肥厚和心肌重构的发生密切相关。此外，上述机械的和化学信号的过度增多或者长时间作用对机体也有有害的作用，表现在可以减弱心肌收缩力，导致心肌细胞的凋亡，从而参与心衰的发生和发展。

（一）参与心肌肥厚发生的信号转导通路

导致心肌肥厚发生的既有上述的化学信号(激素、生长因子等)，又有机械信号，它们通过引发心肌细胞内复杂的信号转导通路，激活转录因子，导致基因表达的改变，诱导心肌细胞RNA和蛋白质的合成，并最终导致心肌肥大和心室重构的发生。下面举例说明激活的一些信号转导通路。

1．激活PLC-PKC通路去甲肾上腺素、血管紧张素II以及在心血管疾病中体内增多的神经体液因子和生长因子/细胞因子等可以激活磷脂酶C（PLC），产生脂质双信使DAG和IP3。DAG可激活蛋白激酶C (PKC)。此外，牵拉刺激也激活PKC。如将自发性高血压大鼠(SHR)腹主动脉缩窄8小时后，心肌的PKC 活性及IP3明显增高。将心肌细胞培养在硅胶膜上，牵拉膜使心肌细胞伸展，早期即出现磷脂酶C（PLC）的活性增高和PKC的激活。激活的PKC可通过多种机制促进基因表达，刺激细胞的增殖，故在高血压心肌肥厚的形成中发挥重要作用。

2．激活cAMP- PKA通路去甲肾上腺素等配体与G蛋白耦联受体结合后，可以通过刺激型G蛋白（Gs），激活腺苷酸环化酶(AC)，并引发cAMP- PKA通路。蛋白激酶A（PKA）能使多种蛋白磷酸化，并调节其功能。

3．激活MAPK家族的信号通路生长因子、肾上腺素和血管紧张素等化学信号以及牵拉刺激等力学信号还能激活MAPK家族的ERK、JNK和p38。激活的MAPK家族成员能转入核中，通过使转录因子磷酸化调节基因表达，促进心肌细胞的增殖，参与心肌肥大的形成。

4．其他一些信号转导通路牵拉刺激和化学信号（如心肌组织中生长因子和细胞因子等）还能激活心肌细胞中PI-3K－AKT通路和JAK－STAT通路（图7－1），促进心肌细胞的增殖和基质成分(如胶原纤维)的增多和沉积。此外牵拉刺激和多种化学信号不仅能改变心肌细胞离子通道的开放状态，使细胞内Na+、Ca2+ 等阳离子浓度增高，心肌细胞上的钙受体密度升高，其增加幅度与心肌细胞的肥厚程度呈正相关；

心肌肥大能增加心肌的收缩力，有代偿作用。但如心肌过度肥大，可使心肌组织发生不同程度的缺血缺氧，能量生成障碍；而心肌基质成分（如胶原纤维）的增多和沉积则可造成心室重构，降低心肌的收缩性和顺应性。

（二）信号转导在心力衰竭发生中的作用

由于持续的心肌负荷过重、心肌梗死、感染、瓣膜疾病等使心肌收缩性降低，导致组织长期灌注不足，会造成循环中诸如去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ等神经激素大量分泌及心肌TNF-α等促炎细胞因子的过度表达，这些长期过度增加的体液因素所导致的信号转导改变可以导致以下结果：

1．β-肾上腺素信号转导缺陷继发性异常儿茶酚胺对心脏有正性肌力作用，因此心输出量减少可致交感神经兴奋，血中去甲肾上腺素浓度增高，这种增高可增加心肌收缩力，具有代偿意义。但如长期过度增高，可使β-受体下调以及受体与G蛋白解偶联，形成信号转导缺陷，造成去甲肾上腺素的正性肌力作用减弱，可促进心衰的发展。

2．诱发促心肌细胞凋亡的信号转导由于心肌是不分裂的细胞，故心肌细胞凋亡在心衰的发生发展中起重要作用。已证明心力衰竭发生时不但有心肌细胞功能异常，而且还有心肌细胞数量的减少。能导致心肌细胞凋亡的因素有过度增多的体液因素，如去甲肾上腺素、血管紧张素以及衰竭心脏表达增多的TNF-α等。近年来的研究还发现β-肾上腺素受体（β-AR）不同亚型介导的信号转导通路

-AR通路在心肌细胞有的最终效应是不同的。当去甲肾上腺素作用于心脏时，β

1

促进细胞凋亡的作用，而β

-AR通路在心肌细胞中的作用则相反，是对抗细胞

2

凋亡的。TNF-α与心肌细胞的TNF-α受体1（TNFR-1）结合后，可激活作为细胞凋亡执行器的caspase酶家族，从而引发凋亡。此外在感染和缺血再灌注损伤时，大量生成的活性氧也能导致细胞凋亡。

20多年来细胞信号转导系统的研究取得了很多激动人心的进展，这些进展不仅进一步阐明了细胞生长、分化、凋亡以及功能和代谢的调控机制，揭示了信号转导异常与疾病的关联，还为新疗法和新一代药物的设计提供了新思路和作用的新靶点。以纠正信号转导异常为目的的生物疗法和药物设计已成为近年来一个新的研究热点。迄今为止，已研制了多种受体的激动剂和拮抗剂、离子通道的阻滞剂、以及蛋白激酶，如PTK、PKC、PKA、p38MAPK的抑制剂等。它们中有些在临床应用时已取得明确的疗效，有些也已显示出一定的应用前景。

(卢建)

主要参考文献

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3.金惠铭、卢建、殷莲华主编. 细胞分子病理生理学. 郑州：郑州大学出版社.

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