变应性支气管肺曲霉菌病

变应性支气管肺曲霉菌病

变应性支气管肺曲霉病变应性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)是机体对寄生于支气管内曲霉菌(主要是烟曲霉菌)产生的变态反应性炎症。该病常在患有慢性哮喘或囊性纤维化（CF）患者的基础上发生。ABPA是1952年由英国学者Hinson等首先在哮喘患者中发现的。1968年由Patterson等报告了美国首例ABPA。过去认为ABPA是一种少见病，近年来由于血清学和影像学诊断方法的进展，ABPA的诊断率明显提高。Agarwal等最近报告在印度北部确诊的ABPA 126例。由于缺乏统一的诊断标准和标化的诊断试验，关于ABPA的发病率文献报道各异，在慢性持续性哮喘患者中发病率为1～2％，囊性纤维化患者中为2～15％。一些学者认为可将ABPA看作是哮喘的并发症。

一、发病机制

迄今为止，ABPA的发病机制尚不完全清楚。健康人由于有支气管粘膜－上皮屏障功能、粘液纤毛清除功能和肺泡巨噬细胞的吞噬作用，曲霉孢子经呼吸道吸入后即被清除，不会引起ABPA。仅特异体质者吸入曲霉孢子后才会导致ABPA。ABPA的发生也与宿主的基因表型有关。遗传学研究发现HLA-DR2和HLA-DR5基因型与易感者之间有密切关系。曲霉孢子吸入后黏附在气道上皮细胞表面或细胞之间发育生长成为菌丝。在此过程中释放蛋白水解酶和其它毒性物质，破坏气道上皮并激活上皮细胞。激活的上皮细胞释放一系列炎症前细胞因子和细胞趋化因子启动炎症反应，同时被蛋白水解酶破坏的上皮层增强了对曲霉抗原和其它变应原转运和递呈，进而诱导Th2型免疫反应，产生IL-4、IL-5、IL-13，其中IL-4和IL-13诱导B细胞产生IgE并激活肥大细胞，IL-5使嗜酸细胞脱颗粒。由特异性IgE介导的I型变态反应引起气道壁和周围组织的损害，出现支气管痉挛，腺体分泌增多，临床上表现为喘息、咳痰。此外抗原持续存在气道诱发了局部炎症，形成黏液栓，导致中心性支气管扩张，嗜酸细胞分泌多种致纤维化因子以及特异性IgG介导的Ⅲ型变态反应引起气道重构，最终致肺纤维化。

二、病理学特征

ABPA的病理改变早期主要表现为支气管壁大量单核细胞和嗜酸性细胞浸润，但不发生组织侵袭。以后出现黏液嵌塞、中心性支气管扩张和嗜酸细胞性肺炎，进一步发展为慢性细支气管炎和非干酪性支气管肉芽肿，晚期则出现广泛肺纤维化。

三、临床表现

1、症状和体征ABPA以儿童与青年人多发，患者常有哮喘或其他过敏性疾病史，儿童期间容易发病，糖皮质激素依赖的哮喘患者也易发生。临床可表现为急性或慢性过程。本病临床最常见症状为喘息，急性发作时可有发热、咳嗽、头痛、全身不适、咳白色或粘液泡沫痰，可有金棕色或墨绿色胶胨样痰栓，部分患者出现咳血。慢性期除有肺纤维化导致的呼吸困难、全身乏力和紫绀等症状外，还可出现支气管扩张合并感染的症状。体检时两肺可闻及哮鸣音，病程长的有肺气肿征象、杵状指(趾)

和持续发绀等表现。

2、影像学改变急性期的肺浸润可呈一过性、持续性，以肺上叶为多见。一过性改变主要为肺浸润、粘液填塞、或病变气道内的分泌物所致，表现为牙膏征、双轨征和手套征。慢性期可表现为永久性改变，包括中心性支气管扩张，常为近端支气管呈柱状或囊状扩张，远端支气管可正常，这种特征性的中心性支气管扩张对诊断ABPA有重要意义。后期改变可有空腔形成、局限性肺气肿、上叶肺不张以及肺纤维化等表现。

3、肺功能改变急性期肺功能表现为可逆性阻塞性通气功能障碍，慢性期则表现为混合性通气功能障碍和弥散功能降低。

4、实验室检查ABPA患者痰液检查涂片可发现曲霉菌菌丝，培养曲霉菌生长。但是大部分ABPA患者痰培养曲霉菌呈阴性。外周血嗜酸性细胞增高。血清总IgE 水平升高>1000ng／mL。血清抗烟曲霉沉淀抗体90％以上患者可呈阳性反应。血清特异性抗烟曲霉IgE、IgG抗体增高2倍以上有临床意义，可视为疾病活动的敏感指标。

四、诊断标准Greenberger和Patternson界定的ABPA诊断标准为：1、支气管哮喘；2、存在或以前曾有肺部浸润；3、中心性支气管扩张；4、外周血嗜酸性细胞增多（1000/mm3）；5、烟曲霉变应原速发性皮肤试验阴性；

6、烟曲霉变应原沉淀抗体阳性；

7、血清抗曲霉特异性IgE、IgG抗体增高；

8、血清总IgE浓度增高（＞1000ng/ml）。上述第6、7、8条指标阳性则可定为ABPA的血清学诊断。烟曲霉皮试阳性是诊断ABPA的必要条件。若皮试阴性，则可以排除ABPA。皮试包括皮肤点刺试验和皮内试验，组胺作为阳性对照，生理盐水为阴性对照。皮肤点刺试验敏感性稍差但安全性好。先进行皮肤点刺试验，若阴性再进行皮内试验，仍然阴性者则可排除ABPA。皮试阳性则应进一步作血清学检查。诊断未明的可疑患者6～12月后或症状发作时再次进行血清学检测。诊断尚有疑问时不必急于治疗。根据患者是否出现支气管扩张将ABPA分为两个亚型：即有支气管扩张的ABPA（ABPA-CB）和无中心性支气管扩张的ABPA，称为ABPA一血清阳性型（ABPA-S）。五、临床分期为了指导ABPA的治疗，将ABPA的临床病程分为5期，但每个病例的分期可能并不十分清晰，也并非所有患者都要经过5期的临床病程。第I期（急性期）：主要特点为哮喘发作症状，IgE水平显著升高，嗜酸性细胞增多，肺部浸润影，血清IgE—Af和IgG—Af阳性。个别病例可无哮喘。此期诊断的病例极少。第II期（缓解期）：哮喘症状靠支气管扩张剂及吸入糖皮质激素可控制。血清IgE水平降低但未恢复正常，无嗜酸性细胞增多，X线胸片正常，血清IgE—Af和IgG-Af无明显升高或轻度升高。患者以往若未得到诊断，此期发现仍较困难。第Ⅲ期(加重期)：只有以往确诊的患者通过检查才可能明确。多数患者表现为急性发作症状，部分患者复发是无症状的，仅出现血清总IgE的升高2倍以上或肺部出现新的浸润影，因此该期需密切监测。第Ⅳ期(激素依赖的哮喘期)：表现为激素依赖型哮喘，哮喘症状必须靠口服糖皮质激素才能控制，激素减量时哮喘加重，即使哮喘缓解也难以停药。血清IgE水平升高或正常。通常X线没有肺部浸润影，但少数患者胸片表现多样性，可伴有中心性支气管扩张。绝大部分病例

在此期得到诊断。第V期(肺间质纤维化期)：临床表现为肺纤维化的症状，可有胸闷，气急，呼吸困难，发绀和呼吸衰竭，可见杵状指。患者血清学检查可有或缺乏活动期的表现。常现不可逆性的肺损害，预后较差。六、与真菌致敏的严重哮喘区别真菌孢子作为变应原吸入后可使哮喘发作，或导致慢性持续性哮喘，真菌包括链格孢菌、曲霉菌、枝孢菌和青霉菌等。许多作者将此称为真菌致敏的严重哮喘（severe asthma with fungal sensitisation，SAFS）。SAFS与ABPA的临床表现与实验室检查有些相似之处，但又有许多不同，Denning等将两者的临床特征总结为表1。关于SAFS与ABPA之间的关系，目前尚不清楚，包括基因表型等还需作深入研究。七、治疗1、糖皮质激素目前仍认为口服糖皮质激素是ABPA 的基本治疗药物。治疗目标是抑制炎症反应和机体对曲霉菌抗原发生的免疫反应。在急性期应用糖皮质激素可以迅速缓解哮喘症状，降低血清IgE水平，清除肺部浸润阴影，防止病情加重。但单纯IgE升高而全身情况良好者可不必采用激素治疗。有肺浸润的I和III期的患者对糖皮质激素有效，常在1～2个月后肺浸润完全消失，呼吸道症状缓解。6周后血清总IgE可下降至少35％。但多数患者血清总IgE是很难恢复到正常的。ABPA的治疗取决于患者的分期，对于急性期(I期)患者，泼尼松0.5mg ／kg·d持续4～6周至肺浸润影吸收、哮喘症状控制、血清总IgE降低，疾病进入缓解期，然后糖皮质激素改为隔日疗法，并逐渐减量，直至停用。对于缓解期(II期)患者，患者可稳定数月至数年，但会有发作，表现为血清总IgE升高、临床症状复发、X线出现肺浸润影以及外周血嗜酸性细胞增加，此时需要短程糖皮质激素疗法。对于Ⅳ期患者，需长期应用糖皮质激素控制哮喘，通常应用较低的糖皮质激素剂量的隔日疗法。对于第V期患者，则不需要使用大剂量糖皮质激素，治疗原则为控制感染与对症疗法。目前，激素治疗方案尚不统一，Greenberger等提出的方案为：开始用泼尼松0.5mg/kg，每日1次，共2周；继以0.5mg/kg/d，隔日1次，共6～8周，然后试行减量，一般为每2周减5～l0 mg，直至停药。需注意的是，糖皮质激素不能长期大量应用，通常应用二个月后开始减量至最低维持量，甚至停用。如患者持续六个月未再出现ABPA发作，说明患者已进入缓解期。而患者因哮喘需持续应用糖皮质激素治疗则表明患者进入Ⅳ期。2、抗真菌药物气道内曲霉菌的持续存在与ABPA的发生、发展密切相关，使用抗曲霉菌的药物治疗可以清除或者减少支气管内定植的曲霉菌，减轻免疫反应，缓解哮喘症状，并能减少糖皮质激素的用量。伊曲康唑可以抑制皮质激素在肝脏的代谢，增加激素的作用。Salez等报道，采用伊曲康唑治疗l4例ABPA，单用激素治疗，ABPA加重平均为2.4±0.2次／年，4例加重≥3次／年。联合伊曲康唑口服200mg，每日1次，共一年，临床症状显著改善，ABPA加重降至0.9±0.4次／年(P<0.01)。平均口服激素剂量从22.0±3.3mg／d减少至6.5±2.3mg／d，伊曲康唑结束治疗时停止口服激素7例。伊曲康唑治疗期间肺功能显著改善，FEV1从1433±185ml增加至1785±246ml(P<0．01)；血液嗜酸性细胞、血清抗烟曲霉沉淀素抗体显著降低，但特异性IgE水平无明显改变。Salez认为伊曲康唑能有效地预防并控制ABPA急性加重，减少或停用口服激素。但伊曲康唑治疗ABPA的疗程及远期疗效，尚有待于进一步研究。Wark等对29例稳定期ABPA患者用伊曲康唑与安慰

剂进行对照研究，治疗组15例，用伊曲康唑400mg/日，对照组14例，连续16周。治疗结果，治疗组每周痰液嗜酸性细胞减少35%，对照组无减少（P＜0.1）；治疗组痰液嗜酸细胞阳离子蛋白每周减少42%，对照组减少23%（P＜0.1）；治疗组血清IgE 降低（310 IU/ml），对照组增加（18 IU/ml）；治疗组烟曲霉特异性IgG降低（15.4 IU/ml），对照组增加（3.7 IU/ml，P=0.3）。与对照组相比，治疗组急性加重明显减少，P=0.03。结果表明伊曲康唑作为ABPA的辅助治疗是有效的。Stevents等报告了55例皮质激素依赖的ABPA患者用口服伊曲康唑和安慰剂治疗的多中心临床研究结果。治疗分为二期，第一期为双盲、随机、对照试验，伊曲康唑组使用200mg，每日2次，共16周。第二期为开放期，两组患者均用伊曲康唑治疗，每日200mg，共16周。研究中界定的改善标准为：皮质激素减少50%或以上；血清总IgE降低25%以上；加上至少以下一项指标：运动耐量至少增加25%以上；5项肺功能指标至少有1例改善25%；肺部浸润影吸收，不出现新的肺部浸润影。结果表明第一期治疗后伊曲康唑组和安慰剂组的改善率分别为46%（13/28）和19%（3/27），P=0.04，两组有显著差异，两组的不良事件发生率相似。开放期治疗后，在双盲期没有得到改善的33例中有12例（36%）改善，在双盲期治疗得到改善的患者中无1例复发。本研究结果表明激素依赖的ABPA患者加用伊曲康唑治疗后可以减少气道内曲霉菌定植，改善病情，而没有增加药物毒性。近年来三唑类抗真菌新药伏立康唑的上市，为治疗ABPA带来了一种新的抗真菌药物治疗选择。伏立康唑口服后生物利用度较伊曲康唑更高，可达到95%。目前伏立康唑主要用于侵袭性曲霉病的治疗，用于ABPA的临床研究文献报道较少，有关伏立康唑的疗效、安全性等还需要在临床上进一步研究。八、随访经过积极的治疗后，若病情好转应继续长期随访。X线胸片检查肺浸润阴影吸收后每4个月1次进行随访，共2年，以后每6个月1次共2年。此后若无急性加重，每年检查1次。每月测定IgE，其浓度应在治疗后l～2个月开始降低，6个月后渐趋平稳。IgE水平升高2～3倍常为疾病复发的前兆，应立刻进行X线胸片检查。若胸片发现肺浸润影应给予激素治疗。若未出现阴影则可继续观察。2年无复发者，IgE测定可改为每2个月1次。肺功能测定每年1次。不少患者可能发生激素依赖型哮喘而需要长期口服激素治疗。此外，ABPA在长期缓解后仍有可能再度复发。变应性肉芽肿性血管炎变应性肉芽肿性血管炎是一种以哮喘、过敏性鼻炎、嗜酸性细胞增多和全身性血管炎为特征的少见疾病。本病由病理学家Churg和Strauss于1951年首先报道，因此又称之为Churg-Strauss综合征。最初他们观察到13例哮喘患者在临床上均有发热、嗜酸性细胞增多和血管异常，结果仅2例存活，11例死亡。这些病例都具有以下三项主要的组织学改变：1. 坏死性血管炎；2. 嗜酸性细胞组织浸润；

3. 血管外肉芽肿。一、流行病学自Churg和Strauss的论文发表后，又有一些临床病例报道相继发表，但病例数较少。至1988年世界文献报道本病仅142例。九十年代后随着人们对本病的认识及诊断技术的不断提高，变应性肉芽肿性血管炎的发现率才逐渐增多。1995年根据一些国家的流行病学研究估计本病的发病率在英国为2.4/百万；挪威1.3/10万；德国1/百万。国内文献已见有数例报道，笔者亦曾遇见1例。本病的发病年龄7～69岁，首发症状为20～40岁之间，男性稍多。二、病因和

发病机制变应性肉芽肿性血管炎的病因和发病机制尚不明确，有以下几种学说。60%的变应性肉芽肿性血管炎病人可检测到核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（p-ANCA），其主要是抗髓过氧化物酶（MPO）。MPO-ANCAs是如何参与变应性肉芽肿性血管炎发病的机制，以及其滴度与疾病活动的相关性尚不明确。MPO-ANCAs 也可在以下一些疾病中检测到：特发性新月体肾小球肾炎、结节性多动脉炎和显微镜下多动脉炎。有人提出抗MPO抗体免疫球蛋白的亚型IgG1和IgG3可能与中性粒细胞MPO Fc受体交联，导致中性粒细胞活化并损伤内皮细胞。Minami等描述了一位伴有新月体肾小球肾炎的变应性肉芽肿性血管炎的病人，其MPO-ANCA水平明显增高，在应用激素治疗后临床症状减轻，MPO-ANCA水平也随之降低。Schmitt 等研究了16例变应性肉芽肿性血管炎病人活动期和非活动期的血清学标记物。活动期病人的ECP、sIL-2R和可溶性血栓调节素相对于恢复期均明显增高。可溶性血栓调节素是内皮细胞损伤的主要标记，与sIL-2R紧密相关，缓释期sIL-2R增高（>1000U/ml）则与疾病复发有关。同样Shiota等描述了一位病人的血清IL-5水平与其变应性肉芽肿性血管炎活动相关。应用强的松治疗后嗜酸性细胞计数下降，临床症状改善，IL-5水平恢复正常。因而提出IL-5可能作为催化剂参与了嗜酸性细胞的感染、迁移、浸润和脱颗粒。也有人提出免疫病理学机制。Gullevin等研究了96名变应性肉芽肿性血管炎病人，脱敏（47%）、中断治疗（27%）及疫苗接种（13%）是血管炎的三个主要的触发因素。因此，建议不稳定和严重哮喘病人在接种和脱敏治疗时应严格注意。也有报道吸入抗原在变应性肉芽肿性血管炎的发病机制中的作用。Gullevin等描述了一位病人，其三次变应性肉芽肿性血管炎发作均与鸽子接触有关，且其肺活检标本显示放线菌。另一报道，30%病人在变态反应低敏期后出现血管炎。Lanham等指出Ⅲ型超敏反应触发哮喘引起循环免疫复合物增加，后者不仅触发支气管受体而且可全身播散，导致血管炎的发生。尽管IgE增高非变应性肉芽肿性血管炎特有，但其明显与血管炎相关。在实验动物模型中，IgE介导的血管活性胺释放加重了免疫复合物介导的血管炎。对于药物诱导的变应性肉芽肿性血管炎缺乏统一的认识。个别报道记载了其与雌激素替代治疗、可卡因、大环内酯类等药物的关系。也有报道肉芽肿性脉管炎和坏死性血管炎在应用别嘌呤醇、双克、卡马西平、苯妥因和奎宁时出现。应用白三烯拮抗剂能否诱发变应性肉芽肿性血管炎尚存在争议。在扎鲁司特（zafirlukast）1996年批准上市后，一些文献报道该药可诱导哮喘病人发生变应性肉芽肿性血管炎。Zafirlukast、montelukast、pranlukast通过受体拮抗作用阻断白三烯的效应。而zileiuton是通过抑制5-脂氧化酶阻止白三烯的生物合成。Wechsler等描述了8名激素依赖性哮喘病人，均在糖皮质激素减量并首次应用zafirlukast 3天到3月时出现变应性肉芽肿性血管炎。所有病人均在复用激素并停用zafirlukast后好转。一种解释是对zafirlukast的变态反应导致了血管炎症反应。然而，在一个6200名哮喘病人参加的临床试验中，并无这种并发症报道。有关在激素停药或减量过程中应用白三烯拮抗剂时出现变应性肉芽肿性血管炎发作的一些病例报道支持白三烯拮抗剂与变应性肉芽肿性血管炎可能存在因果关系。Katz等报道了一例53岁的非激素依赖性哮喘女性患者，在其应用Zafirlukast治疗两月内出现显性的

变应性肉芽肿性血管炎发作。病人出现明显的关节痛、斑丘疹，在应用大剂量激素并终止Zafirlukast治疗48小时后嗜酸性细胞增多迅速缓解。Green等报道了两名非激素依赖性哮喘患者，在开始Zafirlukast治疗5～8月后出现典型的变应性肉芽肿性血管炎表现。Knoell等报道了一例47岁的非激素依赖性男性哮喘病人，在开始Zafirlukast治疗1月后出现典型的斑丘疹、鼻窦炎、关节痛和嗜酸性细胞增多。在使用大剂量激素并停止Zafirlukast治疗后，病情明显改善。其在应用强的松治疗5个月后停用激素，但在停药后1周内再次出现嗜酸性细胞增多和肺浸润复发。另一种解释这种因果关系的理论是，激素撤药时可能未能掩盖潜在的基础嗜酸性细胞浸润异常。在伴有过敏反应性气道疾病患者，激素减量或撤药即可引发潜在的炎症过程，白三烯拮抗剂可加重这一情况。Wechscler等报道，在未使用任何白三烯拮抗剂治疗，许多病人在激素应用1年后的减量过程中出现变应性肉芽肿性血管炎的表现。Churg 报道了4名激素依赖性的哮喘病人在激素减量或中断治疗时出现变应性肉芽肿性血管炎发生，而这些病人均未使用白三烯受体拮抗剂。作者认为，这些病人变应性肉芽肿性血管炎的症状完全或部分被激素治疗所抑制，虽然激素治疗的初衷是控制哮喘。Bili 等也报道了7名类似病人，伴有完全或部分的变应性肉芽肿性血管炎表现。也有人报道在中断吸入激素治疗，而未使用白三烯拮抗剂时，哮喘病人出现变应性肉芽肿性血管炎。三、病理变应性肉芽肿性血管炎的病理特点为嗜酸性细胞组织浸润；血管外肉芽肿和坏死性血管炎。各病理特征可单独出现或同时存在，且分布广泛，在许多器官均可发生。尽管中动脉也有累及，典型表现为坏死性血管炎引起的小动脉节段性损害。血管壁可见嗜酸性细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润，常见有纤维素样坏死。肉芽肿可发生在心、肝、肺、肾和皮下等脏器，这种坏死性肉芽肿结节的特征是以变性的胶原、嗜酸性细胞为核心，周围有呈放射状排列的巨噬细胞及巨细胞。四、临床表现变应性肉芽肿性血管炎的临床表现根据血管炎累及的器官不同。其临床表现也不一，可分为呼吸道、肺部表现、和肺外表现。变应性肉芽肿性血管炎患者常同时主诉发热、不适、纳差和体重减轻。Guillevin等对96例变应性肉芽肿性血管炎患者进行回顾性研究表明，71％的病人有快速明显的体重减轻，57％的病人体温超过38℃达2周以上。变应性肉芽肿性血管炎的呼吸系统表现主要为，70%以上患者有过敏性鼻炎、鼻息肉、副鼻窦炎和哮喘的临床表现，哮喘轻重程度与血管炎活动程度无关，哮喘可先于或与血管炎同时出现。70%以上患者有肺实质的损害，主要表现为浸润性肺病变，也可表现为结节病变、产生肺梗塞和胸腔积液，胸水中可见大量嗜酸性细胞。广泛的肺部浸润性病变也可能为弥漫性肺泡出血所致。变应性肉芽肿性血管炎的肺外表现，即系统性血管炎累及全身各脏器的表现。其中以神经、肌肉及皮肤受损为最常见，约占80%以上，表现为多发性单神经炎、肌痛、肌萎缩、皮肤红斑、紫癜和皮下结节等。也可以有中枢神经系统受累表现包括惊厥、昏迷、恍惚和脑梗塞。脑梗塞是本病致残和致死的主要原因，其发生机制为脑血管炎、高血压、血栓形成和心源性血栓等。在颅神经病变中最常见的是缺血性视神经炎。国内于丽等报告4例变应性肉芽肿性血管炎患者均有神经、肌肉和皮肤受损表现。心血管系统累及主要为心包炎、心包积液、心律失常、传导阻滞、心机梗塞、高血压和心

力衰竭等。Lanham回顾50例已知死因的变应性肉芽肿性血管炎中有近一半患者死于心力衰竭和／或心肌梗塞。消化系统主要表现为嗜酸性细胞增多性胃肠炎和坏死性血管炎。临床表现为腹痛、腹泻、腹水、血便、肝肿大，也有报道发生小肠坏死、溃疡和穿孔等。结肠炎也是本病特征之一，在临床上类似溃疡性结肠炎，活检标本可见黏膜下嗜酸性细胞浸润和坏死性肉芽肿。泌尿系统典型病变为局灶性肾小球肾炎和伴有肉芽肿性结节的坏死性血管炎。临床上可有血尿、蛋白尿、肾功能损害等。感觉器官的眼结膜浸润、角膜溃疡、视网膜梗塞、失明、听觉丧失等。此外在临床上还可有关节痛、贫血和淋巴结肿大等症状。五、实验室检查和其他检查变应性肉芽肿性血管炎的实验室检查表明外周血嗜酸性细胞增多，可达80%以上，嗜酸性细胞绝对计数>1.5x109/L。血清ECP可明显增高。血沉增快，IgE明显增高，IgA、IgG、IgM 亦可增高。约半数病人类风湿因子可呈阳性，但抗核抗体阳性者较少见。少数病人pANCA可呈阳性。在细胞因子方面IL-5、肿瘤坏死因子和IL-10可显著增高。胸部Ｘ线检查可见两肺多发的实变影，好发于肺下叶，呈斑片状、云雾状阴影。支气管型增厚影；肺门淋巴结增大；心脏扩大等。胸部CT表现为肺下叶、胸膜下两肺斑片状毛玻璃影；叶间裂增厚影；支气管壁增厚影；胸膜增厚、胸腔积液、心包积液、肺门淋巴结肿大和心脏扩大等。受累组织活检标本可见嗜酸性细胞浸润、肉芽肿性血管炎和坏死性血管炎等特征性病变改变。六、诊断与鉴别诊断变应性肉芽肿性血管炎的诊断主要依靠临床症状、高嗜酸性细胞血症和全身性血管炎的组织学改变。Lanham提出诊断本病的三个标准： 1. 支气管哮喘； 2. 外周血嗜酸性细胞计数>1.5 x109/L； 3. 累及两个或更多肺外器官的全身性血管炎。1990年美国风湿病学会基于对20例变应性肉芽肿性血管炎患者的观察，制定了两套变应性肉芽肿性血管炎与其他血管炎相区别的诊断方案。在第一套具有高度特异性和传统格式的诊断方案中，描述了以下6条标准： 1. 哮喘； 2. 围嗜酸性细胞增多，白细胞分类计数>10%； 3. 多发性单神经病变； 4. 副鼻窦病变；

5. 非固定性肺浸润；

6. 活检证实血管外嗜酸性细胞增多。满足以4条或以上，即可诊断为变应性肉芽肿性血管炎。结果敏感性为85%，特异性为99.7%。另一套方案更为灵敏，包括需同时满足的3条标准： 1. 哮喘； 2. 周围嗜酸性细胞增多，白细胞分类计数>10%； 3. 除哮喘和药敏外的过敏史。这一方案的敏感性为95%而特异性为99.2%。变应性肉芽肿性血管炎须与以下一些血管炎、肉芽肿疾病和嗜酸性细胞增多症疾病作鉴别诊断：韦格内肉芽肿也是一种坏死性肉芽肿血管炎，绝大多数患者有上呼吸道和肺部病变，并伴有肾小球破坏的坏死性肾小球肾炎，IgＥ也可增高。但胞浆型ANCA(c-ANCA)呈阳性。韦格内肉芽肿患者上呼吸道内有溃疡形成，肺内为破坏性病变，可见结节性、空腔性病变特征。临床上无变应性基础表现，如哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹等，嗜酸性细胞不增多。韦格内肉芽肿与变应性肉芽肿性血管炎的病理特征不同。韦格内肉芽肿对环磷酰胺治疗反应比糖皮质激素好。结节性多动脉炎是一种原因不明的全身性血管炎疾病，其病变广泛，可累及机体任何部位，而肺部累及相对较少。结节性多动脉炎在临床上可表现有哮喘，有时易误诊为变应性肉芽肿性血管炎。结节性多动脉炎的病理特点是以累及中、小动

脉为主，血管壁主要为中性粒细胞浸润，后期常导致血栓形成、缺血、梗塞和形成微小动脉瘤。80%患者有肾脏损害，其次为心脏和胃肠道病变，皮肤损害仅占5～15%。约71%患者HBsAg阳性，有人认为乙肝病毒抗原是引起结节性多动脉炎的病因之一，有时结节性多动脉炎可与变应性肉芽肿性血管炎同时存在，则称之为重叠综合症。结节病是一种肉芽肿疾病，肉芽肿的特征是由上皮样细胞、偶见郎罕巨细胞组成的非干酪型肉芽肿。可伴有外周血嗜酸性细胞增多，尽管结节病时肺部病变是主要特征，但临床上罕见有哮喘和血管炎的表现。变应性支气管肺曲霉菌病类似变应性肉芽肿性血管炎，临床上可有哮喘、肺部浸润、外周血嗜酸性细胞增多和IgE增高等表现。患者咯棕褐色痰栓或支气管管型，胸片示有中心型支气管扩张。做血清沉淀抗体和曲霉菌抗原皮试等可呈阳性，痰中可找到曲霉菌。临床上不伴有全身性血管炎的表现。Loeffler综合征是一种自限性疾病，病程一般不超过4周，病人可有血嗜酸性细胞增多，偶有哮喘。胸部Ｘ线常在上肺野表现为一过性密度增高阴影，几周后迅速好转。本病亦无全身性血管炎的表现。七、治疗变应性肉芽肿性血管炎的治疗主要用糖皮质激素，其临床反应较好，过敏症状、嗜酸性细胞增多以及血管炎很快可得到改善，对于多脏器累及的患者，如急性肾衰、呼吸困难应静脉应用大剂量甲基强的松龙（1g）治疗3天。对于常见的未危及生命的发作则需每日口服40～60mg 强的松，直至症状完全消失后再逐渐减量，并继续维持治疗1年左右。对大剂量皮质激素治疗反应较差的患者，可加用免疫抑制剂治疗，如环磷酰胺、硫唑嘌呤，或两者合用，且疗程也不应少于1年。也有报道用血浆置换疗法治疗本病取得了较好的效果，但一般不推荐作为治疗本病的方法。在临床上可监测嗜酸性细胞计数来评价治疗效果。除了积极治疗变应性肉芽肿性血管炎的全身性血管炎症状以外，对本病的其他一些症状如哮喘、周围神经病变的治疗亦不容忽视。八、预后大多数变应性肉芽肿性血管炎患者经治疗后预后较好，治疗后的5年生存率可达62～79%。Guillevin 等通过对96例患者的多因素分析发现心肌和胃肠道严重受累与预后不良和死亡密切相关。单因素分析显示，蛋白尿（≥1g／d）和哮喘－血管炎发病间隔时间短与预后不良有关。无肾功能不全、胃肠道、心脏累及的病人绝大多数可长期存活。

变应性支气管肺曲霉菌病中高衰减黏液嵌塞的临床意义：155例患者的

分析

Ritesh Agarwal, MD, DM; Dheeraj Gupta, MD, DM, FCCP; Ashutosh N. Aggarwal, MD, DM, FCCP; Akshay K. Saxena, MD; Arunaloke Chakrabarti, MD; and Surinder K. Jindal, MD, FCCP 背景变应性支气管肺曲霉菌病(ABPA) 是一种临床影像学表现多样化的疾病。高衰减黏液(HAM) 是ABPA患者的特征性影像学表现，然而其临床意义尚不清楚。

目的描述有HAM影像学表现的ABPA患者的预后，并将其与无HAM影像学表现患者的预后进行比较。

方法 4 y间对连续就诊于本机构胸科门诊的所有哮喘患者进行曲霉菌皮肤试验。对曲霉菌皮肤试验阳性的患者行进一步检查，并且依据预定的诊断标准确诊ABPA。根据HRCT 扫描提示HAM存在与否进一步将患者分为两组。

结果研究期间对755例患者行曲霉菌皮肤试验筛查，结果291例(38.5%) 患者为曲霉菌皮肤试验阳性，155例患者确诊为ABPA (平均年龄为33.98岁，其中女性占76例)。29例ABPA患者(18.7%) HRCT扫描示存在HAM影像学表现。两组患者的基线特征相似，但是具有HAM影像学表现患者的平均嗜酸细胞计数和平均血清总IgE浓度较高，且烟曲霉菌特异性IgE浓度较高。多变量分析显示，支气管扩张的严重度和HAM均可预测ABPA 的复发［分别为比值比(OR) 1.23，95%CI 1.13 ～ 1.42 和OR 3.61，95%CI 1.23 ～10.61］。ABPA不能完全缓解受支气管扩张严重度的影响而与HAM无关(分别为OR 1.55，95%CI 1.29 ～1.85和OR 3.41，95%CI 0.89 ～13.1)。

结论ABPA中HAM嵌塞与初期血清学严重度和频繁复发相关，但是似乎不影响ABPA 的完全缓解。

关键词变应性支气管肺曲霉菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis); X线计算机体层摄影术(CT);高衰减黏液(high-attenuation mucus); 高密度黏液(hyperdense mucus); 影像学表现(radiologic manifestations)

缩略语ABPA = allergic bronchopulmonary aspergillosis; ABPA-CB = allergic bronchopulmonary aspergillosis-central bronchiectasis; ABPA-S = allergic bronchopulmonary aspergillosis-serologic; CI = confidence interval; HAM = high-attenuation mucus; HRCT = high-resolution CT; HU = Hounsfield unit; OR = odds ratio

（翁翠莲译何权瀛校）

【英文原件请参阅CHEST 2007;132:1183-1190】

变应性支气管肺曲霉菌病的HRCT表现

广州市番禺区人民医院首席医学网2009年03月18日12:07:27 Wednesday 281

【摘要】目的评价变应性支气管肺曲霉菌病的HRCT表现。方法回顾性分析7例变应性支气管肺曲霉菌病患者的肺部高分辨率CT图像。结果7例（100％）患者均可见到中心性支气管扩张，共累及28/35个（80％）肺叶和70/126个（55％）肺段；7例（100％）扩张支气管腔内均可见粘液嵌塞，呈指套样、牙膏状改变，其中5例（71％）为稍高密度，1例（14％）可见到钙化；4例（57％）可见肺实变；2例（28％）合并肺叶含气不全；3例（42％）合并肺门淋巴结增大。结论长期哮喘的病人如果HRCT上发现中心性支气管扩张，同时管腔内可见稍高密度的粘液嵌塞或高密度钙化，需考虑ABPA的可能。

【关键词】体层摄影术; X线计算机；曲霉菌病; 变应性支气管肺；真菌病

The HRCT features of allergic bronchopulmonary aspergillosis

CHEN Guan-yuan, CHEN Han-wei, DENG Yu, et al. Department of Radiology ,Panyu People抯Hospital, Guangzhou 511400, China

[Abstract] Objective To study the HRCT features of Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis. Methods The lung HRCT of 7 cases were all reviewed retrospectively. Results The HRCT depicted central bronchiectasis in 7 cases (100%), involving 28/35(80%) lobes and 70/126 (55%) segments; The mucoid impaction of the dilated bronchial tree wee seen in all 7 cases (100%), presenting as gloved-finger and toothpaste appearance, while some mucus were slightly hyperdensen of 5 cases and were high-attenuation calcification of 1 case; Consolidation were found in 4 cases (57%); 2 cases (28%) complicated with lobar atelectasis; Hilar lymphadenopathy was seen in 3 cases (42%). Conclusion The diagnosis of ABPA should be considered in a patient with long-standing asthma whose HRCT demonstrates central bronchiectasis with slightly hyperdense mucoid impaction or high-attenuation calcification.

[Keywords] tomography; X-Ray computed; aspergillosis; allergic bronchopulmonary; mycoses

变应性支气管肺曲霉菌病(Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis, ABPA）是机体对曲霉菌（Aspergillus, Asp.）抗原特别是烟曲菌(Aspergillus fumigatus, Af.)的过敏反应，多见于长期哮喘的病人[1]，临床上常误诊为结核或普通支气管扩张，延误了疾病的诊治，高分辨率CT（High Resolution CT，HRCT）由于采用了高分辨率算法重建图像，显著提高了肺微细病变的空间分辨率显示率，可提高与大体标本媲美的肺部解剖细节，是当今活体无创性肺部成像技术中最灵敏的工具[2]，故本文特对我院诊治的7例ABPA患者的HRCT图像进行回顾性分析，以期提高对该病HRCT征象的认识，利于早期诊断及治疗。

材料与方法

1.一般资料收集经临床或病理确诊的ABPA患者7例，其中男性4例，女性3例，男:女为4：3，年龄22～80岁，平均49岁。临床表现主要有咳嗽7例，咳痰7例，喘息7例，气促4例，2例对虾或花粉过敏。所有病人均符合变应性支气管肺曲霉菌病-中心性支气管扩张（ABPA-CB）的诊断标准：（1）哮喘；（2）中心性支气管扩张（肺野的内2/3区域）;（3）Asp或Af变应原皮试速发反应阳性；（4）血清总IgE 浓度>417 kU/L(>1000ng/ml)；（5）血清IgE-Af,IgG-Af水平升高；（6）胸片显示肺内有浸润阴影;（7）血清Af沉淀抗体阳性。其中，前5项是必须诊断，后2项为辅助诊断[3]。

2.方法使用东芝Aqulion 4排或16排多层螺旋CT对所有患者行胸部平扫，有4例加行增强扫描，所有数据发送至东软的阅片工作站PACS/RIS

3.0上进行图像的软阅读。具体扫描参数如下：

2.1胸部平扫患者取仰卧位，双臂上举抱头，扫描范围自胸廓入口至肺下界膈面，管电压135kV，管电流90～160mAs，采集层厚1mm，肺窗采用骨算法重建，重建层厚为1mm 或2mm的薄层高分辨率图像，纵隔窗采用软组织算法重建，重建层厚为7mm，重建间隔均

为0mm，视野345mm×345mm，矩阵512×512。

2.2胸部增强扫描使用浓度为300mg/ml的非离子碘对比剂，用量为1.5ml/kg，采用高压注射器以

3.5ml/s的速率注射。延迟20-25min后扫描，其余扫描参数同平扫。

2.3影像分析由两名主治医师对7例患者的35个肺叶及126个肺段进行了回顾性分析，具体评价内容包括：

（1）支气管异常：囊状、柱状、静脉曲张样扩张，印戒征；管壁增厚、轨道征；支气管腔内软组织阴影、液平及相应密度；确定异常支气管到肺门的距离，当位于肺野2/3内的区域定为中心性支气管。

（2）肺实质异常：肺段或肺叶实变，空洞，容积缩小，肺气肿等。

（3）胸膜异常：胸膜增厚，胸腔积液等。

（4）淋巴结：肺门及纵隔淋巴结情况。

最终结果经两名医师协商后达成一致。

结果

1.支气管异常 1.1中心性支气管扩张7例（100%）患者均可见到中心支气管呈不同程度的囊状、柱状或静脉曲张性扩张（图1-2），共累及28个（80%）肺叶，70个（55%）肺段。

1.2支气管腔内情况7例（100%）扩张支气管腔内均可见粘液嵌塞，呈指套样、牙膏状改变（图3），CT值约40-60Hu，其中5例（71%）部分管腔内粘液密度较高，CT值达90-110Hu（图4），1例（14%）有高密度钙化（图5），增强后均无强化。

2.肺实质异常4例（57%）可见肺实变（图5），增强后可强化，2例（28%）合并肺叶的含气不全，没有1例发现空洞。

3.肺门及纵隔淋巴结情况胸部增强后显示3例（42%）可见肺门淋巴结肿大。

讨论

变应性支气管肺曲霉菌病也称过敏性支气管肺曲霉菌病或变态反应性支气管肺曲霉菌病，首先由Hinson等报道[4]，Pepys等则进一步对该病的临床及免疫学特征进行了详尽的阐述[5]。迄今为止，ABPA 的发病机制尚不完全清楚，目前认为IgE介导的I型和IgG介导的III型超敏反应是该病发生的关键。

1.临床及病理本病以儿童和青年人多见，但本组病例平均年龄为49岁，我们认为这是因为患者到我院就诊时均非首诊，多数患者已有数年至几十年的病程。而本组男：女为4：

3，无明显性别差异，与文献相符[4,5]。患者多为特异性体质，对多种食物及药物过敏，本组有2例对花粉过敏。临床表现为反复发作的喘息、咳嗽、咳痰等，喘息发作时双肺多可闻及哮鸣音，肺浸润局部可闻及湿哕音。临床上复发与缓解常交替出现。为指导治疗，Patterson 等[6]将ABPA分为5期:I期(急性期),患者哮喘样发作,可有肺部浸润影,血清总IgE升高等;II 期(缓解期),哮喘症状可以靠支气管扩张剂及吸入糖皮质激素控制;III期(复发加重期),多数表现为急性期发作症状,部分患者复发是无症状的,仅出现血清总IgE的成倍升高或肺部浸润影,因此该期需密切监测; IV期(激素依赖哮喘期),必须长期使用糖皮质激素来控制;V期(肺间质纤维化期),出现不可逆的肺损害,预后极差。

ABPA主要的病理表现为发生于支气管和细支气管的中心性肉芽肿和粘液栓。肉芽肿性炎症的特点是以嗜酸粒细胞为主,栅栏状分布的组织细胞为淋巴细胞和浆细胞包围。在支气管中心性肉芽肿远端可有渗出性细支气管炎,与肉芽肿形成过程中渗出液沿气道扩散有关。伴有轻度血管炎。可见菌丝,不发生组织侵袭。痰液中可见棕色粘液栓。浓厚的痰液中可见到由嗜酸粒细胞降解产生形成的夏科-雷登氏体。若治疗不及时,ABPA 反复恶化可引起中心型支气管扩张,导致气道结构永久性异常,最终可发生肺纤维化[7]。

2.HRCT表现支气管扩张是ABPA在HRCT上最常见的征象。支气管扩张在HRCT 上表现的形态主要有柱状、静脉曲张状和囊状。柱状扩张表现为支气管壁增厚，管径增粗，当呈柱状扩张的支气管与CT扫描层面平行时，表现为“轨道征”，此时扩大的支气管失去了正常时由近端向远端逐渐变细的表现；若走行方向与CT扫描平面相垂直，即有特征性的“印戒征”；静脉曲张型支扩的支气管腔粗细不均，狭窄与扩张交替出现呈串珠状排列，形似曲张的静脉；囊状支扩的HRCT表现呈单个囊球状、环行扩张，或多个呈簇状、蜂窝状排列，管壁增厚，使伴行血管影分辨不出，合并感染时常伴有液平[8]。

本组7例（100%）均有支气管扩张，且扩张的支气管多分布于为肺野的中内2/3区域，即中心性支气管扩张（叶、段及亚段支气管），而外周支气管基本正常，这一征象被认为是ABPA相对特征性的改变，也是诊断依据之一。支气管扩张累及的范围较广泛，本组有28个（80%）肺叶共70个（55%）肺段受累，与文献报道基本相符[9]。至于支气管扩张的形态可以是柱状、静脉曲张和囊状，本组病例中以柱状和静脉曲张型较多见，而某些学者则认为囊状和静脉曲张型在ABPA中比较多见[10]，笔者认为这种差异可能是大家所采用的扫描方法或者诊断标准不同所导致的，但就静脉曲张型来说，国内外文献包括本研究的发生率都比较高。

本组7例（100%）扩张支气管腔内均可见粘液嵌塞，呈“指套状”或“牙膏状”改变，其中5例（71%）部分管腔内粘液密度较高，CT值达90-100Hu，有学者指出这一征象可能是由于粘液浓缩，钙离子或者金属离子沉积所形成，与慢性真菌性鼻窦炎类似，在诊断ABPA 时较中心性支气管扩张更具特异性[11]。本组还有1例支气管腔内可见到多发钙化，目前尚无文献报道。

肺实变在本病的诊断中不具特异性，本组有4例（57%），表现为亚段分布的片状阴影，其病理基础多为肺泡内有急性嗜酸细胞浸润，多呈游走性，可自行或经激素治疗后消失。肺含气不全则是中心性支气管扩张合并粘液嵌塞的结果，由于肺泡侧支通气的解剖因素，此征象并不多见，本组仅2例（28%）[10]。此外，有3例（42%）可合并肺门淋巴结增大，由于ABPA是慢性疾患，淋巴结多为反应性增生，但不具特异性。

3.鉴别诊断3.1普通支扩普通支扩多见于下叶，且以外周支气管扩张较多见，而ABPA 多累及上叶，且以中心性支气管扩张为著。普通支扩的粘液嵌塞多为低密度，而ABPA多为稍高密度，甚至可以见到钙化。

3.2结核性支扩与ABPA一样，结核性支扩也好发于上叶，但它多因支气管壁平滑肌、弹性纤维破坏,周围组织牵拉等因素造成，所以周围可见到纤维条索等卫星病灶，而且管腔内出现粘液嵌塞的情况较少。

综上，笔者认为长期哮喘的病人如果胸部HRCT上发现中心性支气管扩张，同时管腔内可见稍高密度的粘液嵌塞或高密度钙化，需考虑ABPA的可能，结合免疫性检查即可明确诊断。

【参考文献】

1. Soubani AO, Chandrasekar PH. The clinical spectrum of pulmonary aspergillosis. Chest. 2002,121(6):1988-99.

2. 谢胜利.HRCT在长期煤工肺间质改变的应用.中国CT和MRI杂志,2006,4:78-80.

3.Greenberger PA.Allergic bronchopulmonary aspergillosis.J Allergy Clin Immunol 2002;110:685-92.

4. Hinson KFW, Moon AJ, Plummer NS. Bronchopulmonary aspergillosis. Thorax.1952;7:317-33.

5. Pepys J, Riddel RW, Ciron KM, et al. Clinical and immunologic significance of Aspergillus fumigatus in the sputum. Am Rev Respir Dis 1959;80:167-80.

6. Patterson R, Greenberger PA, Radin RC, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: staging as an aid to management. Ann Intern Med.1982;96:286-91.

7. 任少华，胡华成. 变态反应性支气管-肺烟曲菌病的临床研究进展. 中国呼吸与危重监护杂志,2003,2:314-316.

8. 童成命，雨华. 支气管扩张合并肺出血的CT诊断.中国CT和MRI杂志, 2006,4:51-52.

9. Panchal N, Bhagat R, Pant C, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: the spectrum of computed tomography appearances. Respir Med. 1997,91(4):213-9.

10. Lynch DA. Imaging of asthma and allergic bronchopulmonary mycosis. Radiol Clin North Am. 1998,36(1):129-42.

11. Agarwal R, Aggarwal AN, Gupta D. High-attenuation mucus in allergic bronchopulmonary aspergillosis: another cause of diffuse high-attenuation pulmonary abnormality. AJR.2006,186,:904.