第九章 多室模型

第九章 多室模型

用单室模型模拟体内过程，处理方法虽简单，但应用上有局限。既然把整个机体看作一个隔室，严格来说，进入体内的药物就必须迅速完成向可分布组织、器官与体液的分布，使药物在血浆与这些组织器官、体液间立即达到动态平衡的分布状态。实际上，由于体内各部分的血流速度不同，达到动态平衡是需要一定时间的。也就是说，绝对符合单室模型的药物是不存在的，只是为了简化数学处理，将分布速度相差不大的组织或体液合并成了一个隔室。对某些药物而言，其达到分布动态平衡的时间较短，以至可以忽略不计，这类药物可用单室模型近似处理分析它的体内过程。也有不少的药物，体内各部位分布速度差异比较显著，分布速度较快的组织、器官和体液连同血浆构成一个隔室属于，称为“中央室”， 分布速度较慢的组织、器官和体液等部分，称为“周边室”（外周室），从而构成 “双室模型”。一般而言，血流丰富的组织器官如心、肝、脾、肺、肾等归属于“中央室”，而血流贫乏的如肌肉、骨骼、皮下脂肪等“周边室”。由于肝肾这两个主要的消除器官都归属于“中央室”，多室模型药物的消除仅发生在中央室。

有些药物还需要用三室或更多的模型来表征，它们都是由一个“中央室”和若干个“周边室”组成。理论上，药物动力学可以建立任何多室模型，但从实用角度看，四室以上的模型很少见。同一药物随着实验条件和处理方法的不同，可分成不同的隔室。分得合理与否，主要看它是否于实际情况相符，也要考虑数据处理是否简单易行。

第一节 二室模型静脉注射

一、模型建立

静注后，药物首先进入中央室，再逐渐向周边室转运，在中央室按一级过程消除，可用下面的模型图表示：

X 0为给药剂量；X c 为中央室药量；X p 为周边室药量；k 12为药物从中央室向周边室转运的一级速度常数；k 21为药物从中央室向周边室转运的一级速度常数；k 10 为药物从中央室消除的一级速度常数。

X 0

X p

k 12

k 21

若药物的转运均服从一级速度过程，即药物的转运速度与该室的药物量成正比，则可用下列微分方程组来描述其转运速度：

二、血药浓度与时间的关系

上述微分方程采用拉氏变换可求得：

式中α称为分布速度常数或快配置速度常数；β称为消除速度常数或慢配置速度常数。它们分别代表两个指数项即分布相和消除相的特征，由模型参数k 12、k 21、k 10构成，α和β又称为混杂参数，由下式计算：

α和β和模型参数间有如下关系：

∵ Xc ＝V c ·C

设

p c p

c c p c

X k X k dt

dX X k X k X k dt dX 2112101221-=--

=)

()()(120210210t t p t

t c e e k

X X e

k X e k X X αββαβαβαββαα------=--+--=

2

4)()(2

4)()(10

21210211210211210

212102112102112k k k k k k k k k k k k k k k k -++-++=

-+++++=βα10

21102112k k k k k =++=+αββαt

c t c e

V k X e V k X C βαβαββαα----+--=)

()()()(210210t

t c c Be Ae C V k X B V k X A βαβαββαα--+=--=

--=

)

()()()

(210210

三、参数的计算 1、基本参数的估算

要掌握药物的变化规律，首先应了解中央室内药物的量变关系，由C －t 关系式可知，只要确定了A 、B 、α和β这四个基本参数，就可以确定药物在中央室的转运规律。

根据 ，以lnC －t 可以得到一条二项指数曲线，用残数法进行分析就可求出有关的参数，即A 、B 、α和β。 ∵ α >>β，当t 充分大时， 趋于零，

两边去对数，得

就是说末端数据以lnC －t 回归得一直线， 即直线a ，其斜率为－β，外推线与纵轴的交 点得截距为lnB 。

据β可求出消除相的生物半衰期为：

对 整理，得

式中C 为实测浓度， 为外推浓度， 为残数浓度，用C r 表示，以lnC r －t 回归，得到残数线（直线a ），其斜率为－α，截距为lnA ，分布相的半衰期为：

这样我们就把A 、B 、α和β这四个基本参数都求出来了，需要注意的是，在分布相时间内，若取样太迟太少，可能会看不到分布相而把双室模型当成单室模型处理，这在实验设计时必须慎重考虑，以避之。 2、模型参数的求算

当时间t ＝0时，e －αt ＝1，e －βt ＝1，C=C 0 C 0=A+B

t t Be Ae C βα--+=t Ae α-t

Be C β-=B

t C ln ln +-=βt

l n C

b

a

β

β693

.0)(2/1=

t t t Be Ae C βα--+=t

t Ae Be C αβ--=-t

Be β-)(t Be C β--α

α693

.0)(2/1=

t

∵ C 0＝X 0/V c ∴ 把上式变形得，

并代入

可以得到：

将上式分别代入

可得到：

模型参数V c 、k 12、k 21、k 10求出后，该药物在体内的药物动力学特征基本就被我们掌握了。

下面我们就通过p209的例题，看一下具体的求解过程。

第二节 二室模型静脉滴注

一、模型建立

静注时，药物在瞬间全部进入中央室。而静滴时药物是以恒速逐渐进入中央室的，其模型图可表示为：

它与静注给药的不同就是，在给药时间T 内，药物以恒速k 0＝X 0/T 进入中央室，而不是瞬间全部进入。可用下列微分方程组来描述其转运速度：

二、血药浓度与时间的关系

上述微分方程采用拉氏变换可求得：

B A X V c +=0c

V X B A 0

=+)

()(210βαβ--=

c V k X B B

A B A k ++=

α

β2110

211210

21k k k k k ++=+=βααβ10

211221

10k k k k k --+==

βααβ

k 0

X p

k 12

k 21

p c p

c c p c

X k X k dt

dX X k X k X k k dt dX 21121012

210-=--+=

这就是中央室药物经时变化过程的公式，静滴进行时，T ＝t ，当滴注停止后，T 成为常数，就是滴注时间。 1、滴注期间的C －t 过程

静滴进行时，T ＝t ，上式写成：

将该式展开并通分整理可得：

此式反映了滴注开始后血药浓度随时间的推移而逐渐增高，接近于一个恒定的水平即稳态血药浓度。这与单室模型药物是一样的。 当t →∞时，e －αt 和e －βt 趋于零，上式变成：

这就是双室模型药物静滴给药的稳态血药浓度求算公式。 机体总表观分布容积V β与中央室表观分布容积V c 有如下关系： V β·β＝V c k 10 ∴

该式重排得：

2、滴注停止后的C －t 过程

t

T t T c e

e k K e e k k X ββααβαβββααα-----+---=)

(1)(()()1)((210210t

c T t c T e

V e k K e V e k k C ββααβαβββααα-----+---=)

()1)(()()1)((210210)

1()

()

()1()()(210210t c t c e V k K e V k k C βαβαβββααα-----+---=

)1(1010100t

t c e K e k k V k C βαβ

ααβαβ--------=

10

k V k C c ss =

β

βV k C ss 0

=

β

βββss ss C k V V C k 00=

=

滴注停止时，T 就变成定值。如t ′表示滴注结束时起算的时间，t ＝t ′+T 代入C-t 关系式则有： 设：

式中R 、S 与静注时的零时间截距A 和B 的关系为：

第三节 二室模型血管外给药

一、模型建立

血管外给药时，药物要通过胃肠道或肌肉吸收后，才能进入中央室，其模型图为：

X 0为给药剂量；F 为吸收率；X a 为吸收部位的药量；其它符号的意义与静注相同。

体内过程为一级动力学过程时，可用下列微分方程组来描述其转运速度：

'

210'210)()1)(()()1)((t c t t c T e

V e k K e V e k k C ββααβαβββααα-------+---=)()

1)((210βαααα---=

-c T V e k k R )

()1)((210βαβββ---=

-c t V e k K S '

'Re t t Se C βα--+=S e T

B R

e T

A T

T

)

1()1(βαβα---=-=

X p

k 12

k 21

X p c p

c c p a a c

a a a

X k X k dt

dX X k X k X k X k dt dX X k dt dX 2112101221-=--+=-=

二、血药浓度与时间的关系

上述微分方程采用拉氏变换可求得：

上式两边同除以V c 得：

令

这就是双室模型药物血管外给药后，中央室药物浓度随时间变化的关系式，其C －t 曲线如图：

从图中可看出，药物浓度先升后降，最后平衡的减少，可将曲线分为三部分：

a ：吸收相 药物浓度持续上升，此时药物吸收为主要过程；

b ：分布相 药物浓度下降，此时药物分布为主要过程；

c ：消除相 药物浓度逐渐衰减，体内过程主要是消除。 三、基本参数的估算

t

a a t a a t k a

a a a c e k k FX k e k k FX k e k k k k FX k X a βαβαββαβααβα------+---+---=))(()())(()())(()(210210210t

a c a t a c a t k a a c a a e

k V k FX k e k V k FX k e k k V k k FX k C a βαβαββαβααβα------+---+---=

)

)(()())(()())(()(210210210)

)(()())(()()

)(()

(210210210βαββαβααβα---=

---=

---=a c a a c a a a c a a k V k FX k M k V k FX k L k k V k k FX k N t

t t k Me Le Ne C a βα---++=C

t

a

b

c

C －t 关系式是一个三项指数函数的曲线，可以残数法求出参数。 ∵ k a >>β，α >>β，当t 充分大时，e -kat 和e -αt 均趋于零，C －t 关系式可简化为：

该式代表C －t 曲线的尾端，就是说通过尾端直线求出参数M 和β。 上式取对数得：

尾端数据，以lnC －t 回归得一直线，由其斜率可求出β，截距可求出M 。 我们将 变形得， 令 故

C r1的含义就是实测的血药浓度值减去尾端直线外推线上相应的浓度值即残数浓度值，连起来可得到一条残数线，上述关系式就是其方程。

∵ k a >α，当t 充分大时，e -kat 趋于零，上式可简化为： 两边取对数得：

以lnC r1－t 回归，得残数曲线，尾段为直线，由其斜率可求出α，截距可求出L 。 对上述残数线进一步分析，把 变形得：

令 则 C r2的含义就是用残数浓度值减去尾端直线外推线上相应的浓度值即另一残数浓度值，连起来可得到另一条残数线，上述关系式就是其方程。 两边取对数得：

以lnC r2－t 回归，得另一残数曲线，尾段亦为直线，由其斜率可求出k a ，截距可求出N 。

下面我们以p216的例题来进一步熟悉该过程。 有关模型参数的求法自己去看。 五、Loo －Riegelman 法测定吸收百分数

该法是用来求两室模型的吸收速度常数的经典方法，类似于W-N 法。吸收百分数F a 的计算公式如下：

t

Me C β-='M

t C ln 'ln +-=βt

t k r Le Ne C a α--+=1t t t k Me Le Ne C a βα---++=t

t k t Le Ne Me C a αβ---+=-t

r Me C C β--=1t

r Le C α-=1L

t C r ln ln 1+-=αt t k r Le

Ne C a α--+=1t

k t r a Ne Le C --=-α1t

r r Le C C α--=12t k r a

Ne C -=2N

t k C a r ln ln 2+-=??∞

∞

+

+=0

10010)/(1

)()(Cdt

k V X Cdt k C X X t

t

c p t A t

A

式中可k 10、V c 需从静注数据中求出， 与 由口服给药后的血药浓度时间数据求得。

第五节 隔室模型的判别

要对药物的动力学特征作出正确的评价，首先要搞清楚该药属于几室模型。目前确定隔室模型可采用以下方法： 一、作图判断（回归判断）

以血药浓度的对数对数据回归，若呈线性，则可能是单室模型；如不呈直线，则可能属于多室模型。究竟是二室还是三室，可采用以下方法进一步判断。 二、残差平方和判断

残差平方和一般计为SUM ，其计算公式为：

C i 为实测血药浓度值； 为按某一模型计算出来的理论血药浓度值，SUM 值愈小，说明理论值愈实测值的差别愈小，如果按一、二、三室分别计算得到三个SUM ，则应选择其中SUM 最小的那个模型。 三、用拟合度（r 2）进行判断

r 2为确定系数，其计算公式为：

其判别标准是r 2值愈大，说明所选择的模型与该药由较好的拟合度。 四、AIC 法

有时采用残差平方和及拟合度法仍不能进行很好的判断，近年来一种新的用于判断线性药物动力学模型的方法――AIC 法正在被广泛地应用。其公式为：

N 为实验数据的个数；Re 是残差平方和；P 是所设模型参数的个数；Re 与P 的计算公式为：

P ＝2n

n 为隔室数；Wi 为权重系数，可取1、1/C 、1/C 2。

?t Cdt 0

t C

p V X )( ∑=-=n

i i C C SUM i 1

2)?(i C ?∑∑∑===--=

n

i i

n

i n

i i

i i C

C C C r 1

2

11222

2)?(P

N AIC 2Re ln +=∑=-=n

i i

i e C C W R i 1

2)?(

根据不同模型计算出来的AIC值，可以确定最佳模型。AIC值愈小，则该模型拟合愈好，特别是是当两种模型的残差平方和值很接近时，用AIC值较小的模型较合适。

在实际工作中，主要根据AIC值来判断隔室模型。