经皮给药

经皮给药是药物通过皮肤给药方法的一种新方法，药物应用于皮肤上后，以恒定速度（或接近恒定速度）穿过角质层，扩散通过皮肤，由毛细血管吸收进入体循环, 产生全身或局部治疗作用。通常文献上称为经皮治疗系统(transdermal therapeutic system, 简称TTS)或经皮给药系统(transdermal drug delivery system, TDDS)。经皮给药制剂可以是软膏、硬膏、贴片，还可以是膜剂、涂剂和气雾剂等。经皮给药的新制剂一般是指皮肤贴片（patch），而广义的经皮给药系统可以包括以上这些经皮给药制剂。

下降，特别适合于婴儿、老人或不宜口服的病人。

经皮给药系统的研究主要集中于心血管药物、抗组织胺药、平喘药、非甾体抗炎镇痛药和激素类药物，除了已上市的药物之外，正在研究开发的有噻吗洛尔、布拉洛尔、氯苯那敏、阿扎他定、曲普立啶、普萘洛尔、沙丁胺醇、丙咪嗪和氯硝西泮等。

二、皮肤的结构特点

皮肤由表皮（epidermis）、真皮（dermis）和皮下组织（subcutaneous tissue）三部分组成，此外还有汗腺、皮脂腺、毛囊等附属器。表皮由内向外可分为五层，即基层（stratum germinativum）、棘层（stratum spinosum，prickle cell layer）、粒层（stratum granulosum，granular layer）、透明层（stratum lucidum）和角质层（stratum corneum），如图2所示，其中表皮中的角质层性质与其它各层有较大差异，是药物透皮吸收的主要屏障，而表皮的其它四层统称为活性表皮。

图2 皮肤结构模式图

（一）表皮

表皮由各种形态、大小不同的上皮细胞构成，这些细胞从基层发育而成，该层细胞不断地进行分裂、产生新的细胞，逐渐向外推移分化成棘层、粒层、透明层和角质层，这个过程即为角化过程。角化过程的后一阶段，粒层细胞的细胞核趋向退化，其它结构消失，变为扁平角质细胞，最后脱离体表。

皮肤最外层的角质层是由死亡的角化细胞组成，角化细胞形状似扁平的小片，长约30μm，宽约0.8μm。角质层由10～12层角化细胞构成，细胞间依靠变性的结缔组织粘连，最外2～3层疏松易剥落，内层致密，能起到很好的屏障作用。角质层细胞内细胞器消失，内含有直径为6～8nm的α角蛋白丝及镶嵌在无定形基质中的纤维蛋白。每个细胞有一个类脂厚膜，细胞间充满类脂，构成有效的保护部分。角质层细胞相互重叠与吻合，可以看作亲水性成分与类脂形成的镶嵌体。它可以防止角质层以下各层和全身的水分过度地向外渗出，使机体与周围环境保持平衡，防止有害物质的吸收和体内营养物质的丧失。角质层约含40%蛋白质、40%水和15%～20%的类脂。蛋白质主要由角蛋白组成，类脂有磷脂、胆固醇和甘油三酯。

角质层的厚度随身体不同部位而异，眼睑、包皮、额部、腹部、肘部和腘窝等部位较薄，而掌和跖部最厚。表皮中活性表皮的厚度亦随身体部位而不同，一般厚度为50～100μm，它持续更新形成角质层细胞。活性表皮中含有酶，能降解通过皮肤的药物。

（二）真皮

真皮位于表皮和皮下脂肪组织之间，厚约1～2mm，主要由结缔组织构成，含有胶原纤维、弹力纤维、网状纤维和无定形基质，并有皮肤附属器及神经、血管和淋巴管。由于毛细血管网存在于真皮上部，所以药物渗透到达真皮后，就很快被吸收。

三、药物在皮肤内的转运

（一）药物通过皮肤的途径

药物渗透通过皮肤吸收进入体循环的途径有二：一是透过角质层和表皮，进入真皮被毛细血管吸收进入体循环，即表皮途径，这是药物经皮吸收的主要途径。在这途径中，药物可以穿过角质层细胞到达活性表皮，也可以通过角质层细胞间到达活性表皮。由于角质层细胞扩散阻力大，所以药物分子主要由细胞间扩散通过角质层。角质层细胞间是类脂分子形成的多层脂质双分子层，类脂分子的亲水部分结合水分子形成水性区，而类脂分子的烃链部分形成疏水区。极性药物分子经角质层细胞间的水性区渗透，而非极性药物分子经由疏水区渗透。

药物通过皮肤的另一条途径是通过皮肤附属器的吸收，即通过毛囊、皮脂腺和汗腺（图3）。

图3 药物通过皮肤的途径

药物通过皮肤附属器的穿透速率要比表皮途径快，但皮肤附属器在皮肤表面所占的面积只有0.1%左右，因此不是药物经皮吸收的主要途径。当药物渗透开始时，药物首先通过皮肤附属器途径被吸收，当药物通过表皮途径到达血液循环后，药物经皮渗透达稳态，则附属器途径的作用可被忽略。对于一些离子型药物及水溶性的大分子，由于难以通过富含类脂的角质层，表皮途径的渗透速率很慢，因此附属器途径是重要的。离子导入过程中，皮肤附属器是离子型药物通过皮肤的主要通道。

药物应用到皮肤上后，药物从制剂中释放到皮肤表面。皮肤表面溶解的药物分配进入角质层，扩散穿过角质层到达活性表皮的界面，药物从角质层分配进入水性的活性表皮，继续扩散通过活性表皮到达真皮，被毛细血管吸收进入体循环。在整个渗透过程中，富含类脂的角质层起主要的屏障作用。当皮肤破损时，药物很容易通过活性表皮被吸收。

（二）皮肤的代谢与储库作用

皮肤内存在着一些代谢酶，主要在活性表皮内，它们能代谢渗透通过皮肤的药物，使药物到达体循环之前经受“首过效应”，但皮肤内的首过效应比肝内弱得多。药物在皮肤内的代谢作用包括氧化、水解、还原、甲基化和葡萄糖醛酸结合等，代谢速率与酶的活性与药物的浓度有关。有人用离体皮肤研究硝酸甘油的代谢，硝酸甘油软膏应用于皮肤上后，隔一定时间测定接受液中透过皮肤的硝酸甘油及其代谢产物的量。结果发现开始阶段，代谢产物约占总硝基物的30%，11小时时下降至18%。将新鲜剥离的皮肤浸于接受液中2小时，然后再将硝酸甘油加入接受液中1小时，在接受液中没有测得代谢产物。这说明硝酸甘油在通过皮肤时被代谢，开始渗透速率低时代谢物水平高，渗透速率大时代谢物所占比例降低。

皮肤的代谢作用亦可用来设计前体药物，以促进药物的经皮吸收。当药物的经皮渗透速率小，不能达到治疗要求时，可以合成渗透速率大的前体药物。前体药物通过皮肤时被代谢成具有治疗活性的母体药物，继而被机体吸收。

药物经皮吸收过程中可能会在皮肤内产生积累，形成储库，其主要积累部位是角质层。储库的形成是由溶解在角质层中的游离药物与结合于角质层中的药物所引起的，而后者起主要作用。皮肤的储库作用已有较多的报道，亲脂性与亲水性药物都可能由于与角质层结合，或由于很小的扩散系数而积蓄于角质层中，然后非常缓慢地扩散出。有人在志愿者皮肤上应用二醋酸双氟拉松霜剂，24小时后37.5%的药物进入皮肤，仅有1.1%的药物在尿和粪便中排泄，应用后22天在用胶带剥离的角质层中仍残存着药物。

（三）药物在皮肤内的扩散动力学

一般认为药物通过皮肤的渗透是一个被动扩散过程，常用Fick扩散定律来描述。它将皮肤看作是一个均质膜，药物通过皮肤很快被毛细血管吸收进入体循环，因此药物在皮肤内表面的浓度很低，即符合扩散的漏槽条件。假如应用于皮肤表面的药物是饱和系统，在扩散过程中药物浓度保持不变，则通过皮肤的药

物的累积量M与时间t的关系为：

式中D是药物在皮肤内的扩散系数，单位为cm2/s；Co'为皮肤最外层组织中的药物浓度；h是皮肤厚度；π是常数；n是从1到∞的整数，根据计算的精度要求而定。从该式中可见M-t关系是条曲线，如图4。

图4 药物累积渗透量-时间曲线

当时间充分大时，式1中的右边第三项可忽略，

此式表达药物通过皮肤的扩散达到稳态时的M-t关系，即图4中的直线部分。由于皮肤最外层组织中的药物浓度Co'一般不能测得，而与皮肤接触的介质中的药物浓度Co可知，当Co'与C0达平衡时，可由分配系数k求得Co'，即

将式3代入式2，并进行微分，可得稳态透皮速率J就是药物累积渗透量–时间曲线得直线部分的斜率。式4中的Dk/h称作渗透系数P，单位是cm/s或cm/h，它表示透皮速率与药物浓度之间的关系，即如果皮肤内表面所接触的不是“漏槽”，则渗透速率与皮肤两边的浓度差ΔC成正比，即图4中的直线部分延伸与时间轴相交，得截距，即M=0的时间，称为时滞T

实际上皮肤不是一个均质膜，它是由角质层、活性表皮和真皮组成的多层组织，每层组织的渗透性能不一样，各有一个渗透系数，将渗透系数的倒数称作扩散阻力R，皮肤总扩散阻力RT是每层组织扩式中sc、E和D分别表示角质层、活性表皮和真皮。由于角质层的扩散阻力比其它二层组织大得多，即角质层决定了整个皮肤的屏障性假如考虑药物渗透通过皮肤时有二个平行途径，即通过表皮途径及通过附属器途径，则药物总透皮速率是两个途径速率之和。因活性表皮与真皮的性质相近，可合称为活性组织，药物的稳态透皮速率J为式中F为渗透途径的面积分数，sc、vt和f分别表示角质层、活性组织与附属器途径。方括号内第一项是通过表皮途径的作用，第二项是附属器途径的作用，二项之和是总的渗透（四）皮肤渗透性的差异

皮肤的渗透性是影响药物经皮吸收的主要因素，皮肤的渗透性存在着个体差异，年龄、性别、用药部位和皮肤的状态都可能引起皮肤渗透性的差异。

（1）年龄不同引起皮肤生理条件的不同。老年人因皮肤较干燥、萎缩和附属器功能下降，皮肤渗透性差。

（2）身体的不同部位皮肤存在渗透性差异，这主要是由于角质层厚度与皮肤附属器密度不同引起的，

一般渗透性的大小为阴囊>耳后>腋窝区>头皮>手臂>腿部>胸部。

（3）药物的经皮吸收存在着个体差异，不同个体相同解剖部位的皮肤渗透性可能相差很大。有人采用年龄36～76岁的18个妇女和年龄从42～76岁的13个男子的腹部皮肤，在二室扩散池中测定硝酸甘油的透皮速率，结果变异范围是4.3～36.9μg/cm2h。

（4）皮肤的水合作用使皮肤渗透性变大。皮肤水化后不但可使亲水性的药物透皮速率增大，亦可使亲脂性药物的透皮速率增大，但二者增加的倍数可能有差异。皮肤的用药部位上覆盖敷料如塑料薄膜等，或使用具有封闭作用的软膏基质如凡士林、脂肪及油等，能防止水分的蒸发，使汗在皮肤内积蓄，引起皮肤的水化，继而使药物的经皮吸收增加。

（5）皮肤有病变时，屏障作用可能会发生改变。如牛皮癣与湿疹使皮肤的渗透性增加，皮肤有炎症时，药物吸收加快，烫伤的皮肤角质层破坏，药物很容易吸收。皮肤疾病还可引起皮肤内酶的活性改变，如牛皮癣患者病变皮肤中芳香烃羟化酶的活性比正常皮肤低得多，寻常痤疮皮肤中睾酮的分解比正常人高2～20倍。