铂类化疗药物的耐药机制

铂类化疗药物的耐药机制

铂类化疗药物的耐药机制摘要】铂类药物作为化疗的常用药物，在肿瘤药物治疗中起重要作用，但耐药现象成为临床治疗的障碍。本文旨在阐述DNA切除修复系统、细胞解毒机制、减少药物摄取、凋亡信号通路及肿瘤微环境等对铂类耐药的影响。【关键词】肿瘤铂类药物耐药【中图分类号】R730.53 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2011）24-0189-02 铂类药物 (顺铂、卡铂、奥沙利铂)是临床上最常用的周期非特异性抗肿瘤药物，作用的主要靶点为DNA。铂类药物进入细胞，与肿瘤细胞内DNA结合,形成 Pt-DNA加合物,导致DNA结构改变, DNA复制、转录障碍，造成肿瘤细胞死亡。铂类药物耐药机制主要包括：DNA修复能力增强、药物解毒增加、减少药物摄取积聚、机体对铂类-DNA络合物的耐受性提高等，涉及多种基因、蛋白和信号转导通路。 1.DNA切除修复系统 DNA切除修复系统主要包括：核苷酸切除修复(NER)，碱基切除修复(BER)，错配修复(MRR)，同源重组修复(HRR)和非同源末端连接(NHEJ)等。 1.1 NER NER是DNA 损伤修复的主要途径，铂类抗肿瘤药物所致的DNA损伤，主要通过NER通路进行修复。NER过程中与铂类耐药有关的基因有ERCC1、ERCC2、ERCC5等,其中最关键基因是ERCC1[1]。ERCC1，即切除修复交叉互补基因 I( ex-cision repair cross-completion 1)，位于人类19号染色体上，参与DNA链的切割和损伤识别。ERCC1过表达可使停滞在G2/M期的损伤DNA迅速修复,导致其对顺铂耐药。单利等[2]通过检测81例NSCLC患者标本ERCC1蛋白的表达，并与含铂化疗疗效进行分析，结果显示ERCC1蛋白表达检测可预测NSCLC患者对铂类化疗药物的敏感性。徐大洲等[3]对接受顺铂/奥沙利铂术后辅助化疗的85例胃癌患者进行研究，证实ERCCl蛋白可预测胃癌术后患者对铂类为主辅助化疗的敏感性。ERCC2又称XPD，是一种进化保守的DNA解旋酶,参与核苷酸切除修复和基因转录，在DNA损伤修复中起着重要作用。Park等[4]研究表明XPD基因多态性可作为接受铂类药物化疗敏感性的一个指标。ERCC5(又称 XPG)，属于结构特异性核酸酶，参与铂类药物引起的DNA损伤修复过程。Stevens等[5]研究证实ERCC5在多种肿瘤组织中有表达并且表达的强弱程度与铂类药物的化疗敏感性相关。 1.2 BER参与BER的基因主要有X线修复交叉互补基因（X-ray repair cross complementary gene,XRCC1）。XRCC1和DNA聚合酶等相互作用,参与碱基切除修复。DNA修复能力和XRCC1基因表型的变化有关，存在XRCC1多态性者对铂类抗药[6]。另有研究表明[7]，BRCA1反义抑制导致对顺铂的敏感性增加，提示BRCA1 的DNA损伤修复与顺铂的敏感性相关。Strathde等[8]研究发现，hMLH1基因沉默，导致蛋白表达缺失，使细胞识别DNA损伤的能力减弱，细胞生长和增殖失控，导致铂类耐药。 2.细胞凋亡抑制系统凋亡蛋白抑制因子(inhibitor of apoptosis protein,IAP)可直接抑制Caspase蛋白酶的活性，抑制细胞凋亡。Livin和Survivin同属于IAP家族，在很多恶性肿瘤细胞中高表达。Survivin、Livin主要通过与Caspase结合，抑制Caspase-3、7、9的活性，抑制细胞凋亡。董汉章等[9]研究证明胃癌细胞对顺铂耐药可能与耐药细胞株中Survivin的表达增加有关。研究报道[10]，Livin可抑制铂类等化疗药物诱导

乳腺癌化疗药物耐药性的机制浅析

乳腺癌化疗药物耐药性的机制浅析恶性肿瘤对化疗药物产生耐药是困扰各种肿瘤治疗的共同难题，同样在乳腺癌的治疗中，这也是导致化疗失败的重要原因。化疗药物耐药性的产生涉及一系列的机制，包括药泵表达增加，βⅢ微管蛋白亚型过度表达，TopoⅡ水平下降，抑癌基因突变，解毒作用增强等。只有充分了解其相关机制，才能指导临床，合理用药，降低耐药的发生率，并有效推动基因组学的广泛应用，研发出不同作用机制的抗肿瘤药物，改善乳腺癌和其他恶性疾病的治疗现状。 [Abstract] Resistance to chemotherapy is the common problem to treatments of any m alignant tumor. It’s also the important reason which induces the failure of breast cancer chemotherapy. Drug resistance can occur due to various mechanisms including the high expression of drug pump, the over expression of βⅢ-tubulin isotypes, the decrease of TopoⅡlevel, the mutation of anti-oncogene, the enhancement of deintoxication and so on. Only to be familiar to the mechanisms, we can give clinical opinions, make sure the rational use of drug, decrease the risk for drug resistance, increase the application of pharmacogenomics to develop different antineoplastic agent, improve the treatments of breast cancer and other m alignant tumor types at last. [Key words] Breast cancer; Chemotherapy; Drug resistance; Mechanism 乳腺癌患者治疗的后期往往会对化疗药物产生耐药，一些患者长时间应用一种化疗药物，可能会对其他不同结构的药物产生耐药，即多重耐药现象。目前，基于蒽环霉素和紫杉醇的治疗是转移性乳腺癌化疗的一线方案[1]。这些药物的有效率在30%~70%，且效果往往不长久，一般能够持续6~10个月[2]。其他药物不但效果欠佳，亦存在耐药问题。化疗药物耐药性的产生涉及一系列的分子机制，包括药泵表达增加，Topo Ⅱ水平下降，抑癌基因突变，解毒作用增强等[3]。 1 药泵表达增加很多转运介导的耐药机制中均涉及ATP结合盒转运蛋白膜转运体家族。这些药物流出转运体包括P-糖蛋白（P-gp）泵，多重药物耐药蛋白1（MRP1），以及乳腺癌抵抗蛋白（BCRP）。这些能量依赖性的跨膜药泵蛋白，能主动地将化疗药物从细胞内泵出，降低了细胞内的药物浓度，这样也就降低了药物的效能[4]。 1.1 P-gp P-gp是一个由MDR1基因编码的170-kDa糖蛋白。作为一种ATP依赖的细胞膜转运泵，它可以将一系列的化疗药运出细胞膜外，包括蒽环类、紫杉醇类、长春碱类、鬼臼乙叉苷类和叶酸拮抗物。对于乳腺癌患者，应用不同的检测方法，

西医化疗药物的药理作用机制

西医化疗药物的药理作用机制 (2008-05-06 21:55:21) 转载▼ 标签：分类：健康健康第一节西医抗恶性肿瘤药的药理作用机制一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制细胞周期（cell cycle）是指亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝分裂结束之间的间隔。有丝分裂后产生的子代细胞，经过长短不等的间隙期，也称DNA合成前期（G1期），进入DNA合成期（S期），完成DNA合成倍增后，再经短暂的休止期，也称DNA合成后期（G2期），细胞又再进入有丝分裂期（M期）。有时细胞周期明显延长，细胞长期处于静止的非增殖状态，称为G0期。G0期细胞与G1期细胞的区别在于前者对正常启动DNA合成的信号缺乏反应。但是，处于G0期的细胞并非死细胞，它们继续合成DNA和蛋白质，还可以完成某一特殊细胞类型的分化功能。这些细胞作为储备细胞，一旦有合适的条件，即可重新进入增殖的细胞群中并补充到组织中。正常细胞和肿瘤细胞都经历细胞周期。然而，正常组织和肿瘤组织的区别之一，是处于不同细胞周期中的细胞数目不同。处于增殖期的肿瘤细胞在肿瘤全细胞群中的比率称生长比率（growth fraction, GF）。增长迅速的肿瘤GF值较大（接近1），对化疗药物敏感，如急性白血病等；增长缓慢的肿瘤GF值较小（约0.01～0.5），对化疗药物不敏感，如多数实体瘤。体内的肿瘤组织一般早期生长较快，但当肿瘤体积增大到一定程度后，由于缺血、营养不良和血管生成减慢等原因，使其生长变慢。这时通过手术或放射治疗可减轻肿瘤负荷，同时促使剩余的肿瘤细胞重新又进入活跃的增殖状态，也提高了肿瘤对化疗药物的敏感性。根据各种抗恶性肿瘤药物对各期肿瘤细胞的杀灭作用不同，将抗恶性肿瘤药物分为两大类： 1. 周期特异性药物（cell cycle specific agents, CCSA）是指仅对增殖期某一期细胞有杀灭作用的药物。如抗代谢药（antimetabolites）、拓扑异构酶抑制药（topoisomerase inhabitors）等主要作用于S期细胞，属于S期特异性药物；长春碱类（vinca alkaloids）、紫杉碱类（taxanes）等主要作用于M期细胞，属于M期特异性药物；博来霉素（bleomycin）等主要作用于G2期细胞，属于G2期特异性药物。

浅谈化疗药物耐药性

浅谈化疗药物耐药性中国癌症基金会鲜药学术委员会王泽朋郑艺谈到癌症，人们往往跟“不治之症”“绝望”联系到一起。癌症是现在人类的主要死因之一，据2015年有关报告显示，我国每年新发癌症病例约312万，死亡约270万，死亡人数占全球的四分之一。目前，最常用的治疗方法是化学疗法，即给与病人抗癌药物，以杀死体内的癌细胞。然而现在许多抗癌药物都遇到了耐药性的问题，使药物的使用成效大大降低，导致治疗失败。化疗药的耐药性是当前基础医学和临床医学研究的热门领域之一，也是肿瘤治疗中亟待解决的难题。什么是化疗药物耐药性？化疗药物耐药性，是指肿瘤细胞多次与药物接触之后，对药物的敏感性下降甚至消失，导致药物的疗效降低或无效。耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降，从而导致治疗失败。化疗药产生耐药性是大家都不想看到的事情。癌症在很多人眼里，就是 “绝望”的代言词；那么化疗药耐药性就意味着“绝望透顶”。一旦产生耐药性，就会使原本有效的药物治疗效果降低，甚至于丧失；而且还会增加患者的治疗难度和医疗成本。为什么化疗药物有耐药性呢？说到抗药性，就不得不提一下大家都知道的青霉素了。多年以来，由于反复使用青霉素，使得细菌“优胜劣汰，适者生存”，一些基因突变的细菌幸免于难，从而“抗药性”这个性状逐代遗传，积累，增强，最终对青霉素产生了抗药性。同样的，肿瘤细胞也会“自然选择”，对化疗药物产生抗药性，而且这种现象是普遍存在的。同时，肿瘤细胞对一种抗癌药物产生抗药性时，对结构及作用机制不同的其他抗癌药物也会产生交叉抗药性，这种“多药耐药性”（MDR，Multiple Drug Resistance）是肿瘤化疗失败的最重要原因，目前临床上仍无良策。临床研究表明，大多数肿瘤的抗药性，是在治疗过程中逐渐产生的。这些肿瘤患者接受化疗，开始时会取得疗效，但是随着肿瘤细胞抗药性的增强，疗效会越来越差。一旦癌细胞产生了抗药性，化疗药物就无法杀伤癌细胞，但却对正常细胞造成杀伤，引起越来越大的副作用，最终无计可施。人们对肿瘤谈之色变，这显然是最重要的原因。什么是MDR的发病机制？ MDR是由一种药物诱发，但同时又对其他多种结构和作用机制迥异的抗癌药物产生交叉耐药。耐药性产生的机制非常复杂，目前已提出多种可能的途径。其中，由人类多药耐药基因所编码的P-糖蛋白是主要耐药型之一。P-糖蛋白作为能量依赖的药物泵，将化疗药物主动泵出细胞外，从而导致肿瘤细胞的耐药

4.5 肿瘤耐药性

肿瘤耐药性 1 肿瘤耐药性机理化学疗法是治疗癌症的首选方法，由于肿瘤出现的耐药性限制了最终治疗效果。肿瘤对化疗药物的耐药性可以分为两大类：内在的或获得性的耐药性。内在的耐药性是肿瘤在接受化学药物治疗之前已预先存在抗药性中介因子，导致肿瘤细胞的化学治疗失效。获得性的耐药性是最初治疗敏感的肿瘤在治疗期间出现突变现象和各种适应性反应，化疗药物再次治疗时难以发挥作用，从而导致治疗失效和肿瘤难以被治愈。研究耐药性的机理发现，肿瘤细胞主要通过降低药物在细胞内的富集量、降低药物的生物活性、破损DNA的自修复机制和抑制凋亡过程来实现对化疗药物的耐药性和抑制自身凋亡(Figure1-5)。 Figure 1-5．This cartoon summarizes many ofthe ways in which cultured cancer cells have been shown to become resistant to cytotoxic anticancer drugs．The effiux pumps shown schematically at the plasma membrane include MDR 1，MRP family members，and MXR(ABC G2)，which is presumed to function as a dimer． 1.1降低药物在细胞内的富集量肿瘤细胞通过降低对化疗药物的摄取和提高对胞内药物的排出，来减少药物在细胞内的富集量和作用量，从而产生耐药性。水溶性药物以扩散、受体或转运蛋白介导的主动运输或内吞作用方式进入细胞，而耐药性癌细胞常表现出药物受体或转运蛋白变性，抑制了药物被肿瘤细胞摄取。例如，化疗药物顺铂通过细胞膜表达的铜转运蛋白介导的方式进入细胞，而对顺铂显示耐药性的肿瘤细胞内铜转运蛋白的表达量远低于非耐药性的肿瘤细胞，从而导致

铂类化疗药物的耐药机制

铂类药物作为化疗的常用药物，在肿瘤药物治疗中起重要作用，但耐药现象成为临床治疗的障碍。本文旨在阐述DNA切除修复系统、细胞解毒机制、减少药物摄取、凋亡信号通路及肿瘤微环境等对铂类耐药的影响。铂类药物（顺铂、卡铂、奥沙利铂）是临床上最常用的周期非特异性抗肿瘤药物，作用的主要靶点为DNA。铂类药物进入细胞，与肿瘤细胞内DNA结合，形成Pt-DNA 加合物，导致DNA结构改变，DNA复制、转录障碍，造成肿瘤细胞死亡。铂类药物耐药机制主要包括：DNA修复能力增强、药物解毒增加、减少药物摄取积聚、机体对铂类-DNA络合物的耐受性提高等，涉及多种基因、蛋白和信号转导通路。 1、DNA切除修复系统 DNA切除修复系统主要包括：核苷酸切除修复（NER），碱基切除修复（BER），错配修复（MRR），同源重组修复（HRR）和非同源末端连接（NHEJ）等。 NERNER是DNA损伤修复的主要途径，铂类抗肿瘤药物所致的DNA损伤，主要通过NER通路进行修复。NER过程中与铂类耐药有关的基因有 ERCC1、ERCC2、ERCC5等，其中最关键基因是ERCC1。ERCC1，即切除修复交叉互补基因I，位于人类19号染色体上，参与DNA链的切割和损伤识别。ERCC1过表达可使停滞在G2/M期的损伤DNA迅速修复，导致其对顺铂耐药。单利等通过检测81例NSCLC患者标本ERCC1蛋白的表达，并与含铂化疗疗效进行分析，结果显示ERCC1蛋白表达检测可预测NSCLC患者对铂类化疗药物的敏感性。徐大洲等对接受顺铂/奥沙利铂术后辅助化疗的85例胃癌患者进行研究，证实ERCCl蛋白可预测胃癌术后患者对铂类为主辅助化疗的敏感性。ERCC2又称XPD，是一种进化保守的DNA解旋酶，参与核苷酸切除修复和基因转录，在DNA损伤修复中起着重要作用。 Park等研究表明XPD基因多态性可作为接受铂类药物化疗敏感性的一个指标。ERCC5（又称XPG），属于结构特异性核酸酶，参与铂类药物引起的DNA损伤修复过程。 Stevens等研究证实ERCC5在多种肿瘤组织中有表达并且表达的强弱程度与铂类药物的化疗敏感性相关。 BER参与BER的基因主要有X线修复交叉互补基因（XRCC1）。XRCC1和DNA聚合酶等相互作用，参与碱基切除修复。DNA修复能力和XRCC1基因表型的变化有关，存在XRCC1多态性者对铂类抗药。另有研究表明，BRCA1反义抑制导致对顺铂的敏感性增加，提示BRCA1的DNA损伤修复与顺铂的敏感性相关。 Strathde等研究发现，hMLH1基因沉默，导致蛋白表达缺失，使细胞识别DNA损伤的能力减弱，细胞生长和增殖失控，导致铂类耐药。

化疗药耐药如何处理

化疗药耐药该如何处理我们体内的肿瘤细胞，并不都是一样的，它们跟我们人一样。人跟人之间差别都很大，每个个体都不一样。肿瘤细胞也同理，在我们身体内的肿瘤细胞有些对于化疗治疗比较敏感，可以通过化疗将它们杀死。有些则对于化疗药物不敏感，化疗治疗对于这些不敏感的细胞是没有办法的，无法将它们杀死。这样一来在化疗治疗的过程中，这些对于化疗不敏感的细胞就会逐渐的繁衍，在身体内不断的“壮大”它们的群体。以至于发展到后期的时候，肿瘤细胞会对于化疗产生很强的耐药性，治疗效果不甚理想。当身体出现化疗耐药性之后，该如何处理呢？当身体对于化疗出现耐药性之后，可以选择换成之前没有使用过的交叉耐药性的新化疗方案来进行治疗。如果考虑耐药是因为化疗后肿瘤生长变得缓慢，从而对化疗药物敏感性减低所致，在身体条件允许的情况下，可以在原治疗方案上去选择加大剂量以及延长治疗时间的方法。上述的两种方法都可以根据自己的具体情况来选择，如果这两种方案都不奏效的话，则可以选择其他的一些治疗手段来治疗，如放疗、免疫疗法以及中药治疗等，都是可以选择的。据记载灵芝可以翻转肿瘤细胞对抗肿瘤药的多药耐药性

灵芝多糖可使白血病细胞株对多柔比星增敏近七倍，李卫东教授指导张博迪、魏兰，开始研究灵芝多糖GL-PS对人类白血病细胞株K562多重耐药性的影响。在体外培养的具有多重耐药性的白血病细胞株K562/ADM细胞中，加入不同浓度的灵芝多糖，可明显逆转白血病细胞株对化疗药物多柔比星的耐药性，恢复其对多柔比星的敏感性，最适浓度的灵芝多糖可使白血病细胞株对多柔比星增敏近七倍。在激光共聚焦显微镜下，可见白血病细胞株内多柔比星的蓄积明显低于敏感的K562细胞，加入灵芝多糖可使白血病细胞株内多柔比星的蓄积恢复到与敏感的白血病细胞株相似的水平。进一步研究还发现，灵芝多糖逆转白血病细胞株对多柔比星的耐药性，与其下调肿瘤细胞的P-糖蛋白和多重耐药相关蛋白的表达相关。

白血病化疗产生耐药性怎么办

白血病化疗产生耐药性怎么办 “今幸”健康资讯：人参皂苷Rh2抗白血病多药耐药细胞作用白血病为造血系统恶性肿瘤，发病率更是逐年上升，尤其是在儿童及青年恶性肿瘤中，白血病已列足首位，死亡率较高。而目前常用的抗癌药物会无选择性地攻击正在分裂的细胞。进行过度的化疗也可能进一步损害这些正常细胞，容易造成进一步损害，所以化疗药物也能使人体内细胞恶性转化发生"第二肿瘤"，加重病情。肿瘤细胞对抗癌药物产生多药耐药是临床上化疗失败的主要原因。克服白血病细胞的多药耐药，提高抗癌药物的疗效，是目前临床上急需解决的问题。由海南亚洲制药集团直属子公司浙江亚克药业有限公司生产和销售的“今幸”胶囊，采用专利技术人参皂苷Rh2含量高达16.2%，其他同类产品无法达到的含量。那么“今幸”胶囊的服用效果就可想而知了。下面要来探讨下“今幸”胶囊的主要成分——人参皂苷Rh2的出现正是起到抗白血病多药耐药细胞的作用。肿瘤细胞对化疗药物的耐药性和肿瘤细胞的转移特性是肿瘤临床治疗中难题。对此研究了人参皂苷Rh2对人白血病多药耐药细胞K562/VCR生长、凋亡的作用和逆转耐药的情况，探索人参皂苷Rh2在抗人白血病多药耐药方面的应用价值。将人参皂苷Rh2与K562、K562/VCR细胞共培养48h后采用MTT法分析其对细胞生长的抑制率；将其与K562/VCR细胞于37℃孵育30min后，采用An2nexinV 和PI双染法在流式细胞仪上检测细胞凋亡情况；并观察其对K562/VCR细胞摄取柔红霉素能力及细胞表面P2糖蛋白表达的影响；在柔红霉素与K562/VCR培养体系中加入不同质量浓度人参皂苷Rh2，孵育48h后观察人参皂苷Rh2对 K562/VCR细胞耐药的逆转情况。结果发现人参皂苷Rh2可明显抑制K562和 K562/VCR细胞的生长，并呈量效关系，人参皂苷Rh2对K562和K562/VCR的半数抑制浓度分别为4415、5914μg/mL。K562/VCR经人参皂苷Rh2在37℃作用30min后，细胞的凋亡明显增加，随人参皂苷Rh2质量浓度的增加，凋亡细胞的比例明显增加。K562细胞经长春新碱诱导耐药后，P2糖蛋白表达率明显提高，柔红霉素摄取率减少，25μg/mL以上质量浓度的人参皂苷Rh2即可明显提高K562/VCR对柔红霉素的摄取，但P2糖蛋白的表达无明显改变。同时，它可明显提高对柔红霉素K562/VCR的杀伤率，50μg/mL人参皂苷Rh2可使 K562/VCR对柔红霉素的敏感性提高到原来的6130倍。因此人参皂苷Rh2能抑制K562/VCR细胞生长，诱导其凋亡，还可以逆转K562/VCR的耐药。多药耐药是肿瘤化疗失败及肿瘤复发的重要原因。目前，至少已发现13种与多药耐药相关的ATP结合盒转运体，多药耐药P2糖蛋白是其中最重要的一员。人参皂苷Rh2是从红参中提取的天然成分，可以抑制黑色素瘤、胶质瘤、肝癌及乳腺癌等肿瘤细胞的增殖，促进其凋亡，逆转P2糖蛋白介导的细胞耐药。主要通过观察人参皂苷Rh2对人白血病多药耐药细胞K562/VCR生长、凋亡的作用和逆转耐药的情况，探索人参皂苷Rh2在抗人白血病多药耐药方面的应用价值。实验证实“今幸”胶囊中的人参皂苷Rh2对人白血病细胞K562及其耐药株 K562/VCR具有多重作用，不仅能抑制肿瘤细胞生长，诱导细胞的凋亡，还可以逆转耐药细胞的耐药，是一种具有广阔开发前景的抗白血病药物。