生物药剂学案例分析1答案

案例2-1

处方：雷尼替丁胶囊0.35g。每日2次；枸橼酸铋钾0.3g，每日4次，维生素

B片10mg，

6

每日2次。

分析：枸橼酸铋钾在胃液PH条件下，可在溃疡表面或溃疡基底肉芽组织形成坚固的氯化铋胶体薄膜，从而隔绝胃酸、酶及食物对溃疡粘膜的侵蚀作用。而雷尼替丁为较强的抑制胃酸分泌药物，与枸橼酸铋钾同时服用，将使枸橼酸铋钾不能很好地发挥应有的疗效。

合理用药：两药不能同时服用，应在服用枸橼酸铋钾后0.5小时以上再服用雷尼替丁胶囊。案例2-4

硝苯地平（心痛定）是钙拮抗剂中德一种，其扩张冠状动脉和周围动脉作用最强，抑制血管痉挛效果显著，是治疗变异型心绞痛和高血压首选钙离子拮抗剂，宜于长期使用。目前以研制出胶囊剂、普通片剂、膜剂、气雾剂、缓释片、透皮制剂、栓剂、控释片等。规格：片剂：每片10mg；胶囊剂：每胶囊5mg；喷雾剂：每瓶100mg。用法及用量：口服：1次5~10mg，每日3次，急用时可舌下含服，对慢性心力衰竭，每6小时20mg；咽部喷药：每次1.5~2mg（约喷3~4下）。

问题：

1.试分析硝苯地平各种剂型的吸收特点。

2.如何根据临床需要，选择适宜的硝苯地平剂型？

1.答：胶囊剂的吸收特点：由于胶囊剂制备时不需加压力，服用后在胃中崩解快，囊壳破裂后，药物颗粒可迅速分散，故药物的吸收快，吸收较好。

普通片剂的吸收特点：片剂在胃肠道中经历着崩解、分散和溶出的全过程。片剂充分崩解，分散成包含辅料的细颗粒，细颗粒进一步分散，药物溶解后才能被机体吸收。

膜剂的吸收特点：药物的溶出速度和吸收快。

气雾剂的吸收特点：鼻腔给药。①鼻粘膜内血管丰富，鼻粘膜渗透性高，有利于全身吸收；

②可避开肝首过作用、消化道内代谢和药物在胃肠液中的降解；③吸收程度和速度有时可与静脉注射相当；

缓、控释片的吸收特点：①释药徐缓，时血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用，减少耐药性的发生；②某些缓、控制剂可以按要求定时、定位释放，更加适合疾病的治疗。

透皮制剂的吸收特点：皮肤给药，经皮下毛细血管吸收，吸收慢。①避免肝脏首过作用和肠胃道的酶降解；②避免对胃肠道的刺激性；③维持恒定的血药浓度，具缓释长效作用；④使用方便、安全，如有副作用，随时可中断给药。

栓剂的吸收特点：①药物可以避免胃肠PH和酶的影响和破坏；②对胃有刺激的药物可采用直肠给药；③作用时间一般比口服片剂长；④可作为多肽蛋白质类药物的吸收部位。

2.答：急用时，可选择吸收快的给药途径，如舌下含服片剂。而对于慢性疾病，可用其他相对吸收比较慢的剂型，如胶囊剂、换控释片等。

案例2-7

某医院自行研制的医院制剂品种消食口服液，是消化科特别是小儿科的常用药，处方由大黄、厚朴、茯苓、陈皮、鸡内金、术香等十余味中药组成。功能与主治：消食健胃，行气通便，页卧不宁之实证。在临床应用一段时间后，反应平平，使用量无法提高。经过对饮片来源、质量、生产工艺流程的分析研究后，决定将煎煮提取工艺进行改进，原工艺：本处方中的所有各味药，加水煎煮3次，时间分别为2h、1.5h、1h；将三次煎液混合，静置沉淀18h，取上清液，滤过，浓缩至适量，离心，取澄清液加入适量单糖浆搅匀，滤过，调整浓度。再行灌装，封口，灭菌即得。新工艺是将大黄单独煎煮二次，合并，静置28h，取上清液与中方余药提取煎煮液（按原制法所得）混合。加入适量单糖浆，过滤、调整浓度、灌装、

灭菌即得。新工艺经过两年的具体操作实践被确立，该品种的实用功效今非昔比。每年销量是原来的10倍，成为该院的品牌产品之一。

问题：

1.本案例中制剂疗效改进的主要原因是什么？

2.为提高挥发性药品的吸收，保证其疗效，在制剂过程中应注意哪些事项？

1.答：大黄中主要含有蒽醌类化合物和鞣质类。蒽醌类中德番泻苷具有泻下作用，而鞣质类中含有没食子酸，没食子酸具有止泻作用。如大黄煎煮三次，会使番泻苷结构破坏，失去泻下效果，反而会造成便秘。

2.答：因为药品的制备工艺和配方两方面都会影响其疗效，因此在制剂过程中要注意这两方面。

案例2-8

水飞蓟素是天然的黄铜木脂素类化合物。该要毒性小，在保肝、降血脂、保护心肌、防治动脉粥样硬化等方面显示出良好的治疗效果。但是，由于水飞蓟素男溶于水，口服吸收差，生物利用度低，影响了其临床疗效。而增加水飞蓟素溶解速度或改变其溶出，将可以改善其吸收特性，提高生物利用度。

有研究将水飞蓟素作如下处理：取水飞蓟素482g，加4000ml甲醇热回流溶解，另取葡甲胺195g，加2000ml甲醇热回流溶解后，在搅拌下趁热加入前液中，继续热回流搅拌3omin，减压除尽甲醇，残留物与40~50℃真空干燥5h，产品为黄色结晶性粉末。该粉末易于溶于水。

问题：

1.上述案例是采取何种方法提高将水飞蓟素的溶解度。

2.提高将水飞蓟素的溶解度或溶出速度的方法还有哪些？

1.答：采用的方法为：制成可溶性盐（水飞蓟素葡甲胺盐），水飞蓟素为酸性物质，而葡甲胺为弱碱性物质，两个反应可成可溶性盐。

2.答：提高将水飞蓟素的溶解度或溶出速度的方法有：制成可溶性盐；选择合适的晶型和溶媒化物；加入适量表面活性剂；用亲水性饱和材料制成包合物；增加药物的表面积。

案例3-1

结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段，20世纪70年代以前，链霉素、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺相续问世，它们组成强有力的“四联”治疗方案，使控制结核病流行成为可能。1944年发明的链霉素（SM）是最早出现的有效抗结核药物，属氨基糖苷类抗生素，对细胞外的结核菌有快速杀灭作用，单用SM治疗肺结核2~3个月就可使临床症状和X线影像得以改善，是WHO建议的标准短程治疗结核病方案中的适用药物。给药途径和剂量为：治疗强化期成人每日肌内注射0.75g，巩固期采用间歇疗法，每周2~3次，每次肌内注射1g。

问题：

1.应用链霉素治疗结核病时能否用口服给药方式？

2.链霉素能否静脉推注？

1.答:不可用于口服，因为链霉素在胃肠道不吸收。

2.答：链霉素静注容易使血药浓度大于50ml/L,导致引起严重的不良反应。

案例3-3

某患者采用雌二醇片剂进行雌激素替代疗法，治疗和预防更年期综合症，每天给药3次，每次口服1.5mg，使用一段时间后，出现肝功能异常等不良反应。改用雌二醇贴剂，每三

天贴1剂，每剂含雌二醇4mg，疗效与口服给药一致，不良反应消失。

问题：

1.长期口服雌二醇为什么会导致肝功能异常？

2.改用贴剂后给药剂量大大降低，疗效没有下降，不良反应消失，为什么？

1.答：因为雌二醇经过了肠肝循环。雌二醇在肝脏代谢后经胆汁流进十二指肠，经过小肠，然后被小肠重新吸收，经过循环，再次进入肝脏，加重肝脏负担，最后造成肝损害。

2.答：因为贴剂经皮肤给药，有皮下毛细血管吸收进入血液循环，因此需要的药物剂量减少，而且没有首过效应，减轻对肝的负担，不良反应消失。

案例3-5

患者，女，58岁，患腰背痛一年半，曾长期服用解热镇痛抗炎药，无明显效果。超声定量骨密度测定仪检测跟股骨密度（BMD），T≤-2.5，肝肾功能均正常。排除甲状旁腺功能亢进、转移癌、对发行骨髓瘤、类风湿性关节炎、脊柱骨关节退行性改变等疾病，诊断为老年性骨质疏松。医生处方建议用鲑鱼降钙素喷鼻剂每日一次40gμ喷鼻治疗，并建议常吃含钙及维生素D含量高的食物，疼痛缓解后进行适当的功能锻炼。服用半年后患者疼痛症状明显缓解，且BMD检查显示骨质疏松有明显改善。

问题：

1.鲑鱼降钙素为什么可以通过喷鼻剂进行给药？

2.鼻粘膜给药有什么优点？

1.答：鲑鱼降钙素在水中易水解，临床上常制成冻干粉，在酸性环境下可加快其水解，因此不能口服；喷鼻剂可通过鼻粘膜毛细血管吸收，进入体循环达到治疗目的。

2..答：鼻粘膜给药优点：①鼻粘膜内血管丰富，鼻粘膜渗透性高，有利于全身吸收；②可避开肝首过作用、消化道内代谢和药物在胃肠液中的降解；③吸收程度和速度有时可与静脉注

射相当；④鼻腔内给药方便易行。

案例3-7

患者，男，7岁。某年冬天偶感风寒，刚开始打喷嚏、流鼻涕、鼻塞，后咳嗽、喘息剧烈、夜不安枕，气息不畅、有喘息声。到医院就诊后，医生诊断为喘息气管炎，用沙丁胺醇气雾剂进行肺部雾化治疗，每日2次，同时口服止咳平喘药和抗菌药，患者病情逐渐好转，7日后出院。

问题：

1.沙丁胺醇气雾剂肺部给药是通过什么途径吸收的？

2.影响肺部药物吸收的因素有哪些?

1.答：沙丁胺醇气雾剂肺部给药吸收途径：通过口腔吸收，经过咽喉进入呼吸道，到达肺部。

2.影响肺部药物吸收的因素有：①药物粒子在气道中的沉积；②生理因素：纤毛运动、呼吸道的直径、呼吸量、呼吸频率和类型呼吸道粘膜上的黏液层、呼吸道粘膜上的吞噬细胞和各种代谢酶；③剂型因素：药物的理化性质（脂溶性、油水分配系数）、制剂因素（处方组成、吸入设备的构造）

案例4-1

（1）有报道将末端带羧基的磷脂酰乙醇胺（PE）的PEG衍生物（DPPE-PEG3000-COOH）掺入脂质体中制成长循环脂质体，再通过羧基酯化作用，将膀胱癌单克隆抗体BDI-1或小鼠LgG共价连接到该脂质体表面制成免疫脂质体。体外靶细胞杀伤活性检测和小鼠组织分布实验表明，此种多柔比星免疫脂质体有选择性杀伤靶细胞（人膀胱癌细胞）的能力，在血中的滞留时间明显延长，并减少了在肝、脾的的聚集。

（2）有研究者合成了含有叶酸-PEG-二硬脂酸磷脂酰乙醇胺（DSPE）的脂质体，在体外

分别用含高密度叶酸受体的M109细胞（鼠肺癌细胞）和含低密度叶酸受体的人表皮癌细胞进行研究，结果表明，叶酸修饰脂质体显著增加了脂质体对富含叶酸受体的肿瘤细胞的结合力。

问题：

1.上述药物制成不同载药微粒后，分布过程发生了什么变化？

2.这些微粒载药系统为什么会出现靶向性？

1.答：多柔比星免疫脂质体有选择性杀伤靶细胞（人膀胱癌细胞）的能力，在血中的滞留时间明显延长，并减少了在肝、脾的的聚集；叶酸修饰脂质体显著增加了脂质体对富含叶酸受体的肿瘤细胞的结合力。

2.答：因为本脂质体微粒表面有PEG这种亲水性高分子修饰，可提高微粒的亲水性和柔韧性，明显增加微粒的空间位阻，不易被单核巨噬细胞识别和吞噬，减少在肝、脾的聚集并使之具有长循环的特点。在微粒表面除了有PEG外，同时连接相应的抗体或配基，使微粒对具有对靶组织或细胞进行主动识别的能力，达到靶向给药的目的。

案例4-2

镇静催眠类药物戊巴比妥钠与硫喷妥钠结构类似，当2-位氧原子被硫原子取代后，硫喷妥钠脂溶性明显增强，给药后易透过血脑屏障迅速分布到中枢神经系统产生作用。

问题：

1.戊巴比妥钠与硫喷妥钠结构类似，为什么硫喷妥钠可用于诱导麻醉？

2.影响药物分布的因素有哪些？

1.答：因为2-位氧原子被硫原子取代，硫喷妥钠脂溶性明显增强，能够透过血脑屏障迅速分布到中枢神经系统，因此可用于诱导麻醉。而戊巴比妥本身不能满足诱导麻醉的条件，同时其半衰期长，在体内停留久，脂溶性不高，不能通过血脑屏障，因此戊巴比妥钠不能用于诱

导麻醉。

2.答：影响药物分布的因素有：血液循环与血管通透性、药物与血浆蛋白结合率、药物的理化性质（脂溶性、分子量、解离度、异构体以及与蛋白质结合能力）、药物与组织亲和力、药物的相互作用。

案例4-3

在1957年沙利度胺作为镇静催眠剂上市。此药因治疗妊娠呕吐反应疗效极为显著，

销售很好，很快又许多药厂以“thalidomide（反应停）”作为商品名在全球46个国家（主要在欧洲、非洲、澳洲和日本）销售使用。然而就在上市不久的1958~1962年间，导致了8000多例婴幼儿海豹样畸形，其中5000多例死亡，成为震惊全球的、药物治疗史上的最悲惨事件。

问题：

1.妊娠期妇女用药后，药物可能对胎儿产生什么影响？

2.药物如何向胎儿内转运？影响因素有哪些？

1.答：妊娠期妇女用药后，药物可能对胎儿产生的影响有：可引起致畸、死亡、基因突变等其他疾病。

2.答：药物是进入母体循环系统，穿过胎盘和胎膜，静茹胎儿循环转运至胎儿体内各部分。影响药物通过胎盘的因素，主要有药物的理化性质，如脂溶性、解离度、分子量等；药物的结合蛋白率；用药时胎盘的功能状况，如胎盘血流量、胎盘代谢、胎盘生长等功能，以及药物在孕妇体内的分布特征等。

案例4-4

有报道用聚组氨酸5000（polyHis 5000）/PEG2000嵌段共聚物胶束负载多柔比星，体

外实验表明24消失内药物释放呈PH依赖性。药物释放量随PH逐渐增加，在该胶束的触发PH6.8时产生突释效应。加入聚乳酸300（PLLA 3000）/PEG 2000嵌段共聚物形成混合胶束可降低触发PH，使胶束在生理环境（PH7.4）时保持稳定、在肿瘤部位释药。引入叶酸后，由于受体介导作用，肿瘤部位的胶束摄取量进一步增大，细胞毒性增强。药物浓度为101-

μ时，polyHis 5000/PEG2000 胶束的肿瘤细胞存活率为80%；偶联叶酸后g

?ml

存活率降为40%；加入25%PLLA 3000/PEG2000 再偶联叶酸后存活率仅为16%。

问题：

1.此制剂设计应用了哪些靶向给药的方法？

2.为什么PH敏感性微粒可对肿瘤组织产生靶向？

1.答：此制剂设计应用的靶向给药方法有：对微粒进行结构修饰的给药系统设计、根据物理化学原理的微粒给药系统设计（PH敏感性微粒的设计）。

2.答：在肿瘤组织的酸性环境条件下，PH敏感的胶束可解体而释放所携带的抗肿瘤药物，从而增加抗肿瘤作用，降低毒副作用。同时，肿瘤细胞上有特异表达的蛋白、受体，而叶酸是其相应的配基，因此PH敏感性微粒可对肿瘤组织产生靶向。

案例5-1

抗变态反应药物特非那丁（terfenadine）的结构式以及说明书中药代动力学及药物相互作用的叙述如下：

【化学名及结构】

α。

4

-1

-

]

)

4[

1,1(

-

哌啶丁醇

苯基

-

二苯甲基）

二甲基乙基-

（羧基

-

-

-

【药代动力学】本品在消化道吸收良好（约70%吸收），有明显的首过效应，约99%药物经CYP3A催化代谢生成羧酸代谢物和无活性的去烃基物。其羧酸代谢物具有抗组胺活性，口服后0.5h内即在血浆中出现，2.5h血药浓度达峰值平均2631-

ng，有效浓度可持续

?ml

0.5h以上。本品主要以代谢形式经胆汁随粪便排泄（60%），尚有40%代谢物由尿排泄。肝功能不全者代谢受阻。老年人的清除率可降低25%。

【药物相互作用】酮康唑和依他康唑可抑制本品代谢，使药物在体内积蓄而引起尖端扭转型室性心律失常。甲硝唑、红霉素、甲红霉素和竹桃霉素以及其他康唑类药物如咪康唑、氟康唑等也有类似作用，严重时可致死亡。

问题：

1.说明书中“约99%药物经GYP3A催化代谢生成羧酸代谢物和无活性的去烃基物”是通过什么样的研究得出的结论？

2.为什么酮康唑和依他康唑可抑制本品代谢，使药物在体内积蓄而引起尖端扭转型室性心律失常？

1.答：通过体外法与体内法研究得出的结论。体外法包括：离体肝灌流法、肝细胞培养法、肝切片法、亚细胞片段法、重组代谢酶法。体内法包括：药物探针法、体内指标法。

2.答：特非那丁主要在肝脏代谢，而酮康唑对某些肝氧化酶有一定的抑制作用，可降低特非那丁的消除，使其血药浓度增高，特非那丁为特异性H1受体阻滞剂，在体内还具有较强的心肌钾通道阻断作用，从而有尖端扭转型室性心律失常的不良反应。

案例5-2

抗精神病药奥兰扎平的结构式如下：

问题：

1.请预测在以内可能的代谢途径。

2.如何设计实验证实你预测的代谢途径？

1.答：代谢途径为：根据结构中含有杂原子上烷基，可能发生杂原子上烷基化氧化反应。在肝内主要通过P450酶系统的氧化作用进行代谢。