非酒精性脂肪肝的危险因素及脂肪肝诊断的研究进展

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收稿日期：2010-10-28修回日期：2011-04-12

非酒精性脂肪肝的危险因素及脂肪肝诊断的研究进展

赵紫烟※（综述），董静波（审校）

（天津市第五中心医院120急救中心，天津300450）

中图分类号：R575．5文献标识码：A文章编号：1006-2084（2011）10-1522-03

摘要：脂肪肝是常见病，可以发展成肝硬化，原发性肝癌等严重疾病。其中以非酒精性脂肪肝（NAFLD）发病更为复杂，该病与促炎性因子增加、脂质代谢紊乱、动脉粥样硬化、高血压病、2型糖尿病和代谢综合征等密切相关，其中胰岛素抵抗、肥胖、脂代谢紊乱、热量（特别是脂肪过度摄入）是诱发NAFLD的重要因素。肝组织细胞活检是确诊脂肪肝最直接、准确的手段，但因条件限制，B超、CT 及3．0T磁共振氢波谱成像都成为诊断脂肪肝的手段。

关键词：脂肪肝；非酒精性脂肪肝；危险因素；诊断

Progress in Research of the Risk Factors of Nonalcoholic Fatty Liver and Diagnosis of Fatty Liver ZHAO Zi-yan，DONG Jing-bo．（120Emergency Center，Tianjin Fifth Center Hospital，Tianjin300450，China）Abstract：Fatty liver is a common disease，which may develop into serious diseases such as cirrhosis and primary liver cancer．Among them，the nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）is more complex，which is closely related to the inflammatory factor increase，lipid metabolism disorders，atherosclerosis，hypertension，typeⅡdiabetes and metabolic syndrome．Insulin resistance，obesity，lipid metabolism disorders，and heat （especially fat）excessive intaking are all important predisposing factors of NAFLD．Liver tissue cell biopsy is the most direct and accurate diagnosis of fatty liver，however，due to the condition limitation，B ultrasonic，CT and3．0T magnetic resonance hydrogen spectrum imaging are all adopted for the diagnosis．Key words：Fatty liver；Nonalcoholic fatty liver；Risk factors；Diagonsis

脂肪肝是现代社会的一种常见疾病，有部分学

者认为，脂肪肝是代谢综合征的一个组成部分［1］。

根据是否有过量乙醇摄入，可将脂肪肝分为酒精性

脂肪肝（alcoholic fatty liver disease，AFLD）和非酒精

性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）［2］。

AFLD有明确的危险因素，过量的酒精摄入以及慢性

酒精中毒伴随的营养不良是最主要的发病因素。下

面就NAFLD的危险因素及脂肪肝的诊断作简要

综述。

1脂肪肝及NAFLD的定义

1．1脂肪肝脂肪肝是指肝内脂肪蓄积过多的一

种病理学状态。正常肝脏的脂质水平占肝脏湿重的

2% 4%，当肝细胞内脂质蓄积超过肝脏重量的5%，

或组织学上每单位面积有30%以上的肝细胞脂肪样

变性时称为脂肪肝［3］。2003年中华医学会肝脏病分

会制订了脂肪肝分级标准［4，5］：30% 50%的肝细胞

脂肪变者为轻度脂肪肝；50% 75%的肝细胞脂肪变

者为中度脂肪肝；＞75%的肝细胞脂肪变者为重度脂肪肝；视野内脂肪变的肝细胞＜30%者够不上脂肪肝标准，称为肝细胞脂肪变性。1．2NAFLD NAFLD是指以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，其中包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化等类型［6］。

2NAFLD的危险因素

NAFLD是一种临床常见的慢性肝脏疾病，进展缓

慢，该病的发生和发展与脂代谢紊乱、促炎性因子增加、2型糖尿病、代谢综合征以及高血压病、动脉粥样硬化等因素密切相关，其中以胰岛素抵抗（insulin re-sistance，IR）、热量及脂肪类物质摄入过量为诱发NAFLD的最重要的因素。向茜等［7］通过对2型糖尿病患者的超声检查和临床资料分析发现，2型糖尿病患者NAFLD患病率高达46．97%，谷氨酸氨基转移酶、餐后2h末梢血糖、稳态胰岛素评估模型IR指数、体质量指数、性别等与NAFLD相关，合并NAFLD组较未合并脂肪肝对照组的脂代谢紊乱明显增多。也进一步证实了IR、谷氨酸氨基转移酶升高、超重、糖、脂代谢紊乱、男性等可能是NAFLD发生的危险因素。

2．1IR IR是NAFLD形成的重要因素。最近的一些研究表明［8］，NAFLD常继发于IR以及IR相关的肥胖、2型糖尿病和高脂血症等代谢紊乱。Mar-chesini等［9］发现，IR可以独立成为脂肪肝形成的危险因素。IR导致脂肪在肝细胞内储积主要通过以下

两条途径：脂质过多症和高胰岛素血症［10］。IR导致胰岛素分泌过多，虽然在一定程度上暂时维系了正常的血糖水平，但也同时干预了脂质代谢过程，其中三酰甘油的代谢过程变化对机体的影响最大。IR在维系正常血糖水平的同时也减少了肝糖原的产生，而高胰岛素血症使肝脏脂蛋白B100合成减少，合成游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）增加，而肝脏蓄积过多的三酰甘油进一步促进脂肪形成。有学者提出了NAFLD的二次打击（即IR是NAFLD始动中心环节）学说［11，12］。IR影响机体的脂质代谢，由于IR，胰岛素抑制脂肪酶活性下降，外周脂肪组织分解增多，造成FFA形成过多，而大量FFA通过门静脉系统进入肝脏，使肝细胞对FFA摄入过多，超过肝脏对FFA 的氧化能力，使得肝脏对FFA氧化和利用不足，肝细胞线粒体内氧化超载，加重了脂肪酸在肝脏内的蓄积，即所谓“第一次打击”。而氧化应激参与的糖脂代谢、炎性反应等病理过程形成对肝脏“第二次打击”。而尤文君等［13］通过对42例2型糖尿病合并NAFLD和46例2型糖尿病不合并脂肪肝患者的各项指标进行比较发现，2型糖尿病合并脂肪肝患者存在明显的高胰岛素血症、IR、脂代谢紊乱和超重，也验证了IR在NAFLD形成过程中起到了重要的作用。

2．2脂代谢紊乱通过部分学者的研究证实［14］，IR 及其造成的高胰岛素血症影响了脂代谢而导致高脂血症，总胆固醇、三酰甘油升高、高密度脂蛋白降低，使脂肪在内脏过量沉积。其中，脂肪肝也是脂肪沉积的一种方式，其产生的同时也预示着IR的存在。2．3肥胖及性别腰臀比和体质量重指数两项指标的增高提示机体肥胖，而肥胖者的糖尿病发病率更高是众所周知的事实。向茜等［7］通过对2型糖尿病两组间比较发现NAFLD组腰围、臀围、腰臀比和体质量指数水平均高于非NAFLD组，使NAFLD的发生与超重和肥胖有关的观点得到了进一步证实。Logistic分析亦提示高体质量指数是NAFLD的重要独立危险因素，超重的2型糖尿病患者易患NAFLD［7，12］。同时，通过对在NAFLD组中不同性别患者资料的比较发现，男性体质量指数水平、超重比例较女性人群更多，NAFLD以男性患者多见，具有明显统计学意义。腹型肥胖患者更容易发生脂肪肝，这可能与腹内脂肪分解形成的FFA更容易通过门脉系统进入肝脏合成三酰甘油而形成脂肪肝有关［15］。2．4高脂饮食

2．4．1高脂饮食造成脂肪酸代谢紊乱转运蛋白和结合蛋白、脂肪酸代谢关键调控因子及关键酶介导脂肪酸进入肝细胞，在高脂饮食条件下，它们的功能和表达都发生异常，抑制了高效的脂肪酸β氧化。从而增加了肝脏中的脂肪堆积，并影响肝外组织的能量储存，造成脂肪酸代谢紊乱，是脂质在肝脏异常累积的主要原因之一。

2．4．2高脂饮食引起IR IR是NAFLD明确的独立危险因素。高脂饮食状态下，血浆FFA浓度升高，过量的FFA通过以下因素增加IR的危险性：①使胰岛素信号转导通路发生障碍；②刺激胰岛β细胞分泌过多胰岛素；③使胰岛素介导的葡萄糖摄取及利用率下降；④促进肝脏糖原异生。当进入肝脏的FFA增多时，过量的FFA（内源性或外源性）在肝内积聚，激发肝脏发生脂肪变性，形成脂肪肝。2．4．3高脂饮食造成脂质过氧化损伤的线粒体氧化可以引起脂肪肝。血浆中吸收进入肝细胞的FFA在线粒体、微粒体和过氧化物酶体中进行氧化，在这个过程中，通过细胞色素氧化酶的电子传递形成少量活性氧簇（reactive oxygen species，ROS），而这些ROS被细胞自身的抗氧化物质抵消。微粒体CYP2E1、CYP4A等氧化酶产生的氧化产物是ROS 的主要来源。ROS和自由基的主要靶体是线粒体，脂肪酸β氧化所需的限速酶和肉碱棕榈酰转移酶都位于线粒体膜。ROS通过氧化线粒体膜上的多不饱和脂肪酸使线粒体膜的流动性下降，从而干扰脂肪酸氧化，进而干扰呼吸链的功能，使氧化产物进一步增多。FFA作为过氧化物增殖激活受体的天然配体，可以激活过氧化物增殖激活受体，它刺激并促进了FFA在过氧化物酶体、线粒体及微粒体中的氧化，产生更多的ROS，超过细胞自身抗氧化能力，造成脂质过氧化。临床和实验数据表明，在NAFLD中的CYP2E1、CYP4A表达升高［16］。CYP2E1是脂质氧化的主要催化剂。FFA是CYP2E1的反应底物也是其诱导剂，CYP2E1表达增加导致大量ROS释放［17］。CYP4A可以直接被过氧化物增殖激活受体诱导，催化长链脂肪酸氧化成脂酰辅酶A，诱导FFA在线粒体中进行氧化。大量ROS的存在影响了线粒体膜的流动性，增加了氧化产物，为降低ROS的产生，解耦联蛋白2表达代偿增加，同时消耗大量的三磷酸腺苷，造成肝细胞凋亡甚至坏死［18］。4-羟基壬烯醛和丙二醛是脂质过氧化的标志，4-羟基壬烯醛趋化中性粒细胞，增加炎性细胞浸润，丙二醛参与脂肪性肝炎的发生，加重脂肪肝发展。

3脂肪肝的诊断

脂肪肝如不及时干预可能逐渐演变为脂肪性肝炎、肝硬变、肝细胞癌，严重的可以发生肝功能衰竭而严重威胁健康，甚至导致死亡。因此，对脂肪肝的早期诊断、监测和干预有十分重要的临床意义［19，20］，

对减少肝脏疾患的罹患率及病死率有重要的价值。3．1肝细胞活检肝细胞活检可以通过肝脏细胞的组织特征获得明确的病理诊断，是确诊脂肪肝的金标准。NAFLD病理改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡行的混合性肝细胞脂肪变性，组织学诊断可分为单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化［4］。

3．2B超超声检查是最常见的诊断脂肪肝的手段，简便易行，其B超表现为：①肝区近场回声弥漫性增强（强于肾脏和脾脏），远场回声逐渐衰减。②肝内管道结构显示不清。③肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝。④彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常。⑤肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整［6］。

3．3CT通过肝/脾CT值的比值变化判断有无脂肪肝，并对肝脂变程度作出粗略分级，但易受个体差异、血供状况、炎症纤维化等多种因素的影响。因此，CT检查敏感性和特异性均不高［4，21］，而且X线对人体有害，不宜作为普查和多次随访的检查方法。3．43．0T磁共振氢波谱成像通过肝组织活检获得病理诊断虽然是确诊脂肪肝的金标准，但是肝穿刺活检存在有创、不能反映全肝情况、费用高等不足，在临床的广泛应用存在一定的困难，于是迫切需要一种无创、准确的新方法来代替肝活检。在现有的影像学检查手段中，虽然可以定性诊断脂肪肝，但不能量化作出准确的程度分级，而且对轻度脂肪肝检出不甚敏感，存在较高的漏诊率，无法量化脂肪含量［21-23］。有一些病理对照研究证实［22］，在评价脂肪肝的影像学手段中以3．0T磁共振氢波谱成像最为准确和可靠。3．0T磁共振氢波谱成像可以通过测量人体内含氢最多的水峰和脂峰的比值来直接反映活体肝脏的脂肪含量。有研究显示［24］，3．0T磁共振氢波谱成像可观察脂肪肝时肝脏脂质代谢变化，还可根据脂峰组成及波峰下面积来分析肝内脂肪的不同组成成分和反映脂肪变程度。范明霞等［24］的研究显示，无脂肪肝组与中重度脂肪肝组之间有显著性差异，而轻度脂肪肝与中重度脂肪肝及轻度脂肪肝与无脂肪肝之间无显著性差异。

4结语

脂肪肝为常见病，且有低龄化趋势，可以发展成严重的肝病。IR、脂代谢紊乱、高脂饮食及超重等都是罹患脂肪肝，尤其是NAFLD的危险因素，其中以IR尤为重要。脂肪肝的诊断以肝细胞活检为金标准，但受条件限制，而3．0T磁共振氢波谱成像可以作为有效的影像学检测手段。同时要做好患者的健康教育，尽量减少脂肪肝的发生。对于已经罹患脂肪肝的人群，早期诊断，早期治疗，以避免发展成更严重的疾病。

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收稿日期：2011-03-14修回日期：2011-04-22