现代毒理学的研究方法进展及其热点_顾祖维
文章编号:1001-0580(2005)02-0254-03中图分类号:R114文献标识码:A=继续医学教育讲座>
作者简介:顾祖维,男,1935年1月生,上海人,研究员。1954~1960年在苏联列宁格勒公共卫生医学院学习。
1979~1981年在法国进修毒理学。1987年获法国国家毒理学博士学位。1960~1992年在上海医科大学劳卫生教研组任教,曾任教研室主任。1989~1992年应邀赴美国国家职业安全与卫生研究(NI OSH)工作,兼聘为美国国家研究委员会(NR C)高级研究员。1992年10月~1998年底任上海市劳动卫生职业病防治研究所研究员。1999年1月至今任上海市疾病预防控制中心研究员。从事职业医学和遗传及分子毒理学研究。现任中国毒理学会生化与分子毒理学专业委员会委员,国家自然科学基金会同行评议专家。5卫生毒理学杂志65工业卫生与职业病65中华医疗卫生65环境与健康展望6杂志副主编;5中华劳动卫生职业病杂志65中国工业医学杂志65中国公共卫生65环境与职业医学6等杂志编委。
现代毒理学的研究方法进展及其热点
顾祖维
毒理学在20世纪下半叶有了迅猛的发展,目前已形成了诸多的毒理学分支。按研究的对象或物质可分为金属毒理学、农药毒理学等。随着生产和科学技术的发展,肯定还会不断出现新的分支112。本文对现代毒理学的研究方法进展及其热点作一介绍。
1毒理学研究方法和技术发展
毒理学研究所用的方法和技术决定于要解决的问题。毒理学随科学发展,尤其是生物学和医学的发展也随之发展。毒理学发展的历史证明,引进新的概念、新的理论、新的方法和技术,会导致新的边缘学科的形成,出现毒理学新的分支。分子毒理学的形成是一个明显的见证。在毒理学研究中只要主动引进一种新的方法或技术,就有可能开创一个新的领域,获得一批创新和领先的科研成果。例如生物芯片包括基因芯片、蛋白质芯片的应用,将取代一些耗时的DN A印迹法(Souther n blot)、蛋白质印迹法(Western blot)、R NA印迹法(No rthern blot)和点印迹法(dot blot)。毒理学研究涉及受试化学物及它们的代谢产物的定性和定量问题,需要应用分析化学的方法。色谱)质谱联用的方法已普及。
在整体动物实验中常用组织病理学检查以观察全身器官和组织病理学改变,有利于找到靶器官,对进一步的研究可提供有价值的线索。毒理病理学方法包括光镜和电镜的检查、酶组织化学及免疫组织化学,可用于揭示病变的性质和定位。近年来,也用于研究基因包括癌基因和抑癌基因的表达。经典的病理学检查往往是定性或半定量的,现今结合图像分析,可将图像的改变转化为数据,做到定量的研究。计算机体层摄影(CT)、磁共振成像(M RI)和超声检查可提供形态和功能改变的信息。
实质脏器功能主要应用血液和尿生化指标改变,多功能生化检测仪,在一次进样后可同时检测近百种指标,血液和尿液酶谱分析也常用。对脑的研究常用电生理方法,经典的有脑电图,进一步可用微电极观察特定脑区的电活动。化学物对海马回的作用揭示了大脑学习与记忆的功能,研究毒物对基底节的作用有助于了解Par kinson.s病。大脑诱发电位技术可客观地检查感觉神经系统通路的结构和功能。还常用神经递质及其代谢产物的分析12~62。我国神经行为方法在研究职业性毒物方面已广泛应用。
2当今毒理学研究的热点211一系列/组学0的形成当今毒理学面临前所未有的良好机遇和快速发展。近年来,生命科学在新理论和新技术上有了突飞猛进的发展,一系列/组学0(omics)应运而生,如基因组学(genomics)、蛋白质组学(proteomics)、细胞组学(ce-l lomics或cytomics),等新学科不断涌现,使人们对基因和基因组的认识,对生命本质的认识和认识生命、健康的手段取得了重要的进展。其中某些学科已与毒理学产生交叉融合形成了新分支。如基因组学v毒物基因组学和环境基因组学(tox-i cog enomics or environmental genomics),蛋白质组学v毒物蛋白质组学(tox icoproteomics),代谢组学(metabonomics)v毒物代谢组学(toxicometabonmics),生物信息学(bioinformatics)或芯片生物学(in silico biolog y)v芯片毒理学(in silico toxicolo-gy)等,这此交叉分支学科已成为当前毒理学中最活跃的研究领域172。
近年来,新技术、新方法不断涌现,如包括各种生物芯片转基因和基因删除(gene knockout)技术、报告基因技术、干细胞技术、基因或蛋白质差异表达检测技术、实时定量PCR(r e-a-l time and quantitative PCR)技术、蛋白质组技术平台、代谢组技术平台、发光技术、荧光/比色、干细胞培养技术等。人体和其他生物的基因组计划、环境基因组计划、细胞凋亡和细胞胀亡(o ncosis)等细胞死亡模式、细胞信号转导通路、细胞周期调控和细胞分化机制等的研究进展,为毒理学的发展提供了理论指导。由于物种间基因的同源性,鼠的基因仅比人少300条,约1%的差异,这为从基因水平上研究毒作用的种属差异提供了可能;生物芯片技术可用于筛选毒性相关基因、揭示毒作用的基因表达谱、快速筛选毒物、筛选和检测基因多态性、检测基因突变、进行安全性评价等,从而为解决化学物的联合作用、高通量的筛选化学物、研究毒作用机制等问题18~102。我国近来报道应用基因芯片技术探讨小鼠胚胎心脏发育过程中的差异基因,结果表明,在8404个靶基因中,143个基因差异表达,其中上调基因52个,下调基因91个,分别是细胞分裂、凋亡、信号传导、基因蛋白质表达调控及某些功能尚不清楚的基因1112。
21111代谢组学代谢组学(mteabonomics)是研究机体内代谢网络系统的科学,揭示机体在正常和病理状态下代谢的全貌1122。代谢组学的技术是一种检测整个机体的代谢动力学变化的方法。这种检测仅需几滴血液,利用高频无线电波检测血液中分子磁性,通过高级计算机程序分析,检测血液、血浆和尿液,标本无须特殊的前期处理。此检测也可以有效地
作者单位:上海市疾病预防控制中心,200336
应用于人群的筛查。可以提供有关毒理、药物毒理、药效、临床诊断以及基因功能的信息。代谢组学的技术在临床检测和诊断中具有很大的潜在应用前景,可以帮助医生在很短的时间内诊断疾病,并且判断那一种药物最有疗效。英国剑桥大学的科学家发明了用代谢组学的方法作快速血液检测来帮助预测心脏病发作。它具有最小限度的损害,可以用来检测冠心病。它优于传统的血管造影术,检测心脏病具有快速、廉价、安全的优点且副作用少。
21112糖原组学糖原组学(g lycomics)是在基因组学和蛋白质组学相继成为生物学中的重点研究领域后,生物学的另一分支)糖原组学有望取得突破性进展。糖原组学是研究糖和碳水化合物的学科。长期以来,一些科学家认为,糖只是存储能量,形成诸如植物细胞壁结构等。但现在,生物学家发现,糖结构的微小差异可能对生物功能有重大影响。事实上,糖涉及到从胚胎发育到免疫系统控制的每一个事件。在所有器官中,糖无所不在。对糖生物学的深入研究可能会产生新药,或改进现有药物的疗效。例如,加有适量糖的、基于蛋白质的药物,可能产生更好的疗效,并可减少所需药物剂量。
糖原生物学落后于基因和蛋白质的研究,在于以前缺乏研究碳水化合物分子的有效工具和糖分子本身的复杂性。DNA和蛋白质实际上是直线序列,而糖有分叉序列。D NA 仅有4种基本单元,蛋白质有20种,而糖有30种以上的基本单元。目前重点是破译糖原的密码,以揭示糖的奥秘。麻省理工学院实验室近年来开发出了第一个糖排序方法。现在自动化的/糖合成仪0已问世。就像20世纪80年代中期发明自动化DNA排序和合成仪,从而开辟出基因组学领域一样,自动化/糖合成仪0也使糖原组学成为热门学科。了解糖的功能对于改进药的剂量、战胜癌症、控制帕金森氏病、早老性痴呆和艾滋病等病的发展有重要意义。
212环境基因组计划突变的本质即DN A的改变。要了解基因型(突变)和表型(疾病)之间的确切关系,就必须彻底了解相关的基因及其功能,而这正是人类基因组计划的目标。基因组计划为突变研究提供了信息资源、技术方法和相关的仪器设备,突变研究则可利用这些资源来了解基因及其功能,了解突变是如何积累演化成疾病的。
人类健康状况受多种因素影响,如遗传易感性、环境的暴露和衰老等。快速发展的分子遗传学使人们认识到对环境暴露的易感性存在不同个体遗传背景的差异。美国国家卫生研究院(N IEHS)启动的环境基因组计划即是专门研究与环境相关疾病的遗传易感性,寻找对化学损伤易感的基因。此计划在美国人群中选择具有不同年龄、性别和种族背景的10个群体中1000个个体,并应用人类基因组计划所使用的方法,鉴定与环境相关疾病易感基因的等位片段多态性(allelic poly-morphism),建立这些基因多态性的中心数据库,并服务于疾病流行病学中基因与环境相互作用的人群研究1132。通过鉴定影响个体对环境成分反应的基因和等位片段多样性,科学家们将能准确地预测出影响人类健康的危险度和帮助政府制定出环境保护策略。
鉴定对环境发生反应基因中有重要功能的多态性,并确定它们在环境暴露引起疾病的危险度的差异;在疾病流行病学中研究基因与环境的相互作用,从而改善遗传分析技术,优化研究设计,建立样品资源库。并在以下4个方面为重点:即环境基因组图谱的建立,包含足够的血样数和20个基因多态性;大规模从具有代表性的美国人群中检出主要接触的化学物质;恢复这些因素的真实相互作用;用转基因鼠和其他改进模式建立快速和更好的检测系统。
环境基因组计划拟分析的候选基因中大约有100个左右的代谢及解毒基因,它们调控细胞色素P450、N-乙酰化酶(N AT)、谷胱甘肽-S-转移酶、葡萄醛酸转移酶、磺基转移酶、甲基转移酶、金属硫蛋白酶、二乙基对硝基苯磷酸酯酶等;大约有50个DNA修复基因及50个毒物受体基因。DNA修复基因可纠正DN A匹配、核酸切除、碱基切除及重组过程中发生的错误。毒物受体基因包括那些可改变毒物反应的基因,如芳烃受体、雌激素受体、孕激素受体等基因;大约有25个基因涉及到营养介质或营养代谢;另约有25个基因涉及到雌激素、孕激素及睾丸激素合成的类固醇的代谢。
213从基因组学到蛋白质组学和细胞组学蛋白质组(pro-teo me)一词,源于蛋白质(protein)与基因组(geno me)两个词的组合,指基因组表达的所有蛋白质,即指细胞、组织和机体全部蛋白质的存在及其相互作用的方式。它由澳大利亚学者W ilkins和Williams等于1994年提出。在人类基因组计划基本完成过程中,生物医学界面临的挑战是揭示基因组在控制人的生老病死的过程中是如何发挥作用的,即需要研究基因组的功能,于是后基因组计划或功能基因组计划应运而生114~172。而基因的功能主要通过其表达产物蛋白质而实现的,因此,查明正常生理状态下,所有细胞中的蛋白质组成已成为功能基因组计划的重要任务,意指/一种基因组所表达的全套蛋白质0,即包括一种细胞乃至一种生物所表达的全部蛋白质118,192。蛋白质组的研究不仅能为生命活动规律提供物质基础,也能为众多种疾病机制的阐明及攻克提供理论根据和解决途径。通过对正常个体及病理个体间的蛋白质组比较分析,可以找到某些/疾病特异性的蛋白质分子0,它们可成为新药物设计的分子靶点,或者也会为疾病的早期诊断提供分子标志。确实,那些世界范围内销路最好的药物本身是蛋白质或其作用靶点为某种蛋白质分子。因此,蛋白质组学研究不仅是探索生命奥秘的必须工作,也能为人类健康事业带来巨大的利益。
蛋白质组学(proteomics)是研究细胞内全部蛋白质的组成及其规律的学科1182。基因的表达受生物体内外环境的影响,表达的时间、空间及顺序受严格的调控机制所制约。蛋白质组与基因组不同,前者具有动态的过程,后者则是相对恒定的,所以蛋白质组学是研究复杂的基因间相互作用,细胞内部的活动和环境的影响所致的基因表达及蛋白质翻译后加工的动态过程。当前主要着重于:(1)建立正常生理条件下的蛋白质组图谱及其数据库;(2)比较分析在病理或治疗等正常生理变化条件下,蛋白质组随之所发生的变化,如蛋白质表达量的变化,翻译后的加工修饰的变化,分析蛋白质在亚细胞水平上的定位改变等;(3)通过比较分析不同条件下蛋白质组的变化,着眼发现和鉴定出特定功能的蛋白质或蛋白质群。蛋白质组学的研究试图比较细胞在不同生理或病理条件下蛋白质表达的异同,对相关蛋白质进行分类和鉴定。更重要的是蛋白质组学的研究要分析蛋白质间相互作用和蛋白的功能。蛋白质组学的研究对揭示生命活动规律,探讨重大疾病机制、疾病诊断和防治、新药的开发提供重要的理论基础。目前已有数十种蛋白质芯片系统问世,为蛋白质组学研究提供了强有力的手段。现今,蛋白质组研究中主要应用的技术包括:双相电泳(2-DE)、新型质谱(M S)技术、数据库设置与检索系统等。整个研究过程包括:样品处理、蛋白质的分离、蛋白质丰度分析、蛋白质鉴定等步骤。当前,蛋白质组分析虽然以双相电泳和质谱分析为其技术基础,但离不开各种先进的数据分
析和图像分析软件及网络技术的支持。
214蛋白质组学的研究内容
21411蛋白质鉴定可以利用一维电泳和二维电泳并结合Wester n等技术,利用蛋白质芯片和抗体芯片及免疫共沉淀等技术对蛋白质进行鉴定,用于发现新的蛋白质和疾病的诊断17,182。
21412翻译后修饰很多mRN A表达产生的蛋白质要经历翻译后修饰如磷酸化、糖基化、酶原激活等。翻译后修饰是蛋白质调节功能的重要方式,因此对蛋白质翻译后修饰的研究对阐明蛋白质的功能具有重要作用。
21413蛋白质功能确定如分析酶活性和确定酶底物,细胞因子的生物分析/配基)受体结合分析。可以利用基因敲除和反义技术分析基因表达产物)蛋白质的功能。另外对蛋白质表达出来后在细胞内的定位研究也在一定程度上有助于蛋白质功能的了解。Clontech的荧光蛋白表达系统就是研究蛋白质在细胞内定位的一个很好的工具。
21414开发新药蛋白质组学的研究最终要服务于人类的健康,如寻找药物的靶分子。很多药物本身就是蛋白质,而很多药物的靶分子也是蛋白质。药物也可以干预蛋白质)蛋白质相互作用。
21415蛋白质组学计划现在各国都在制订临床蛋白质组学计划(clinical proteomics progr am)。美国开发以蛋白质研究为基础的癌症诊断和治疗系统为该计划的主要内容。据有关专家介绍,今后5年我国这一项目研究的目标包括:建立具有国际先进水平的蛋白质组学研究技术平台;选择与人类重要生命活动紧密相关的系统、器官、细胞,建立1~2种具有基因表达谱研究基础的重要生理、病理体系或过程的蛋白质谱和蛋白质连锁群,确立或发现500种以上人类新型蛋白质,探索蛋白表达的群集调控规律和蛋白质相互作用网络;以严重影响我国人民健康的肝炎、肝癌、心血管病等重大疾病为对象,发掘与上述疾病发生发展密切相关的蛋白质群,为重大疾病的防治提供新的预警、诊断标志物和新的药物靶标。
蛋白质组学为一种新的学科,目前还处于初期发展阶段,仍有许多困难有待克服。所用方法的灵敏度还很难将体内微量的调节蛋白质精确分析。当前分析仪器和试剂非常贵,严重影响了它的普及和广泛应用。再者,成千上万种蛋白质间及蛋白质与其他生物大分子间的相互作用和作用方式的复杂性同样也是蛋白质组研究所面临的问题。
21416网上蛋白质组学资源毒理学研究在世界范围积累了极为丰富的知识和技术的迅速发展,世界各国的毒理信息资源可通过因特网上毒理学信息资源的开发利用已成为毒理学工作者的日常工作和必须具备的能力1202。由于蛋白质组学研究依赖生物信息和网络技术,internet上有关蛋白质组研究的技术支持以及蛋白质数据分析的专家系统、数据库等专门网站很多。现择要介绍如下:http://w ww.proteomew orks. https://www.360docs.net/doc/4e14558898.html,蛋白质研究技术、信息等。http://w https://www.360docs.net/doc/4e14558898.html,从新药开发角度,发现新蛋白及新作用。http://ww https://www.360docs.net/doc/4e14558898.html,可以找到蛋白质组研究相关企业、各种仪器来源、新闻等。http://ww w.proteome. https://www.360docs.net/doc/4e14558898.html,可以找到各种蛋白质组研究相关信息。http://w ww. https://www.360docs.net/doc/4e14558898.html,介绍蛋白质鉴定的先进仪器。http://w ww. ex pasy.ch Swiss蛋白质鉴定专家系统。http://ww w.ex pasy. https://www.360docs.net/doc/4e14558898.html,.au Australian蛋白质鉴定专家系统。http://ex-pasy.cbr.nr c.ca Canadian蛋白质鉴定专家系统。215细胞组学细胞组学(cellomics)探索细胞生命过程中,蛋白质表达的时、空变化,会加深人们对生命本质的认识。然而人们要想理解这些蛋白质改变对生物体生命活动的意义,就必须从基因和蛋白质的研究整合到对细胞的研究,把基因蛋白质在生命过程中发生变化的信息集成到细胞的结构与功能及细胞间相互关系,进行关于细胞生命活动的全方位研究,如细胞代谢、增殖和死亡等的研究,这就是细胞组学的研究范畴。环境因素与基因的相互作用及其对蛋白质影响的综合效应,必将反映在细胞结构和功能以及细胞间相互关系的变化中。例如癌变过程就是上述综合效应在细胞中的表现。分析基因及蛋白质变化,结合细胞结构和功能的变化,才能对生命现象,包括环境因素的作用有完整的认识。随着科学技术的发展,不久的将来有可能在单个细胞的水平上描绘出从基因到蛋白质在细胞中的综合变化谱图。目前国外已开发Ar ray Scan HCS系统,可摄制单个细胞的图像,完成自动化测定和分析细胞中在空间和时间上发生的事件。有关细胞事件的知识可揭示有关环境因素,特别是化学物作用更相关更丰富的信息。
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收稿日期:2004-09-13(宋艳萍编辑李溪莹校对)
污染与环境生态学期末复习
环境生态学第五章生态系统服务 中国及全球生态系统服务的价值比较 中国和全球生态系统效益的价值的比值，及中国和全球面积的比值基本接近，但稍低，陆地所提供的生态系统效益价值低于全球平均水平较多。 环境生态学第七章环境污染的检测及评价 !污染物:进入环境后使环境的正常组成发生变化，直接或间接有害于生物生长、发育和繁殖的物质。污染物的作用对象包括人在内的所有生物。 环境污染物:指由于人类的活动进入环境，使环境正常组成和性质发生改变，直接或间接有害于生物和人类的物质。 !毒物:指对机体产生有害作用的化学物质。 外来化合物:指生物体内正常生命活动下不产生的化合物。 环境毒物:指通过各种途径排放至大气、水源和土壤等人类环境中的有毒化学物质。 重金属的环境毒理学效应 重金属毒作用的特性:重金属和配位体的相互作用，重金属的有机化，重金属的氧化还原反应，重金属的蓄积作用是重金属毒性作用的特性。 毒性原因:重金属及生物成分的相互作用，即和大分子物质的作用可能是大多数金属产生毒性效应的原因。 环境污染物的联合作用:独立作用、相加作用、协同作用、拮抗作用。
独立作用:多种化学物各自对机体产生不同的效应，其作用的方式、途径和部位也不相同，彼此之间互无影响。 相加作用:多种化学物混合产生的生物学作用强度是各种化学物分别产生的作用强度总和。 协同作用:两种或两种以上化学物同时或在数分钟内先后及机体接触，其对机体产生生物学作用的强度远远超过它们分别单独及机体接触时所产生的生物学作用的总和。 拮抗作用:两种化学物同时或在数分钟内先后输入机体，其中一种化学物可干扰另一种化学物原有的生物学作用，使其减弱，或两种化学物相互干扰，使混合物的生物学作用或毒性作用的强度低于两种化学物输入机体时强度的总和。 污染物在生物体内的吸收 （1）经消化道吸收,主要以简单扩散方式通过细胞膜被吸收。(浓度愈高吸收愈多。脂溶性物质较易吸收，水溶性易离解的物质不易吸收。) （2）经呼吸道吸收,经肺吸收直接进入血液循环而分布全身。在呼吸道的吸收主要通过简单扩散。 （3）经皮肤吸收,如有机磷农药可经皮肤吸收引起机体中毒。 污染物在生物体内的转化包括对有害物质的生物解毒作用和毒性强化的生物活化作用。 污染物的生物转化是指进入体内的外来化合物，在体内酶催化下发生一系列代谢变化的过程，亦称为生物代谢转化。 1．降解反应
药物毒理学01
药物毒理学Drug Toxicology 陈立峰研究员
第一节药物的基本作用
药物毒理学 第一节毒理学概述 第二节中药不良反应 第三节急性毒性试验 第四节长期毒性试验 第五节特殊毒性试验
第一节毒理学概述 药物毒理学(drugtoxicology)：是研究药物对机体有害作用的科学。 主要研究药物不可避免地导致机体全身或局部发生病理学改变，甚至引起不可逆损伤或死亡； 同时也研究药物对机体有害作用的发生、发展与转归，以及毒理机制与危险因素。 由于药品是专供人类防治疾病使用的特殊物质，具有两重性，需要正确评价其药理效应和不良反应，与其他各毒理学分支有所区别。
药物毒理学研究也包括新药上市前的安全性评价和危险性评估。 药物毒理学包括描述性毒理学(descriptive toxicology)、机制毒理学(mechanistic toxicology)和应用毒理学(ap-plied toxicology)。 描述性毒理学：通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息。 一般通过动物试验而获得毒性资料，评估药物使用时对人类的毒性作用。
通常在商业性或政府机构的毒性实验室进行研究，以获得药物基本毒性信息(数据库等)，用于确定大多数 用药情况下对各种器官的毒性(危害)。 通常研究的内容有急性或长期毒性，包括遗传毒性、生殖毒性和致癌性；机体对毒物的代谢和清除，毒物的吸收、分布与蓄积；以及产生毒性作用的量效试验。机制毒理学：通过研究药物对细胞或组织产生毒性的生理、生化改变，阐明药物对机体毒性作用的机制。通常在细胞组织学、生物化学和分子生物学水平，明确药物产生毒性的生物学过程。
发现毒理学的研究进展
*基金项目:国家高技术研究发展计划(863计划)基金(2002AA2Z342D 和2004A A2Z3774) 综 述 发现毒理学的研究进展 * 王全军,吴纯启,廖明阳 (军事医学科学院毒物药物研究所,国家北京药物安全评价研究中心,北京100850) [摘要] 发现毒理学又称为开发前毒理学(Predevelopmental Toxicology),是指在创新药物的研发早期,对所合成的系列新化合物实体(New Chemical Entities,NCEs)进行毒性筛选,以发现和淘汰因毒性问题而不适于继续研发的化合物,指导合成更安全的同类化合物。发现毒理学的研究既可加快药物研发进程,提高研发成功率,又减少资源消耗。笔者就发现毒理学研究的定义、必要性、研究内容、研究方法和我国当前的研究现状作一简述。 [关键词] 发现毒理学;新化合物实体(NCEs);毒性筛选 [中图分类号]R994 1;R965 1 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2005)08-0958-04 Progresses of discovery toxicology research W ANG Quan jun,W U Chun qi,LI AO Ming yang (Institute o f Pharmacology and To xicology ,Academ y o f Military Medical Sciences ,National Beijing Center f o r Drug Sa fety Evaluation and Research ,Beijing 100850,China )[Abstract ] Discovery toxicology,also named predevelopmental toxicology,is to screen toxicities of new che mical entities (NCEs)in the discovery phase of ne w drug research,to discover and eliminate the compounds that are unsuitable for further development due to their toxicity as early as possible,and to optimize the next more safe compounds.Discovery toxicology research can break through the limitation and improve the efficiency of drug research.This article will present the concept of discovery toxicology,the essentiality of discovery toxicology research.The content,methods and current status of discovery toxicology in China are described too. [Key words ] discovery toxicology;new chemical entities(NCEs);toxicity screening 药物研发成功与否部分取决于在研发早期严格淘汰不适合进一步研发的化合物。在药物临床前阶段,毒性问题是研发失败的主要原因。在研发早期尽早发现候选化合物的潜在毒性是毒理学研究的重要问题。 多年来,新药研发越来越多地依赖于生命科学技术的研究进展。在新药设计方面,化学家参考药物作用靶、内源性配体和底物的化学结构特征,应用计算机辅助药物设计手段发现选择性作用于靶位的新药;在新药活性筛选方面,现代药物组合化学与体外高通量筛选的成功结合极大地提高了先导化合物的发现速度;在新药的药动学(ADME)研究方面,多种基于药物代谢酶或转运体的药动学筛选模型已开始应用于新药开发研究。这些新技术的成功运用大 大加快了药物研发早期的药物发现、药物合成、药效筛选的进程,从而产生大量的候选化合物。传统药物毒理学研究在时间、经费、样品消耗量和动物数等方面都花费巨大,在药物毒作用机制研究方面难以阐明一些临床使用药物的毒性机制和理想的应急解毒措施,因此传统药物毒理学无法满足因新的生物技术而产生的海量候选化合物的毒性筛选研究,成为限制整个药物研发的瓶颈。而发现毒理学(Discovery Toxicology)的研究将打破这个瓶颈,既可加快药物研发进程,提高研发成功率,又减少资源消耗。笔者就发现毒理学研究的含义、必要性、研究内容、研究方法和我国当前的研究现状作一简要综述。1 定义、产生背景和产生的必要性 伴随着科学技术的发展,当代毒理学的发展将 958
环境毒理学期末复习
环境毒理学的研究对象是环境化学物。 环境基因组：人类对环境因子易感基因非常多，总称为环境基因组。 环境毒理学：是研究环境污染物，特别是化学污染物对人体和人群，以及相关生物损害作用及其机理的科学。 化学物在体内组织器官初级分布取决于血流量，再次分布取决于化学物与组织的亲和力。（填空） 排泄是环境化学物及其代谢产物由体内向体外转运的过程，其主要途径是：①经肾随尿液排泄（机理：肾小球被动过滤，肾小球重吸收和主动转运）；②随胆汁进入小肠的环境化学物有两种去路：一部分随粪便排出，一部分进入肠肝循环。（填空） 毒物动力学：运用数学方法，定量地研究外来化学物吸收、分布、排泄和代谢转化随时间动态变化的规律和过程。分为线性动力学模型、非线性动力学模型、生理性毒理动力学模型。共氧化作用：在机体内的花生四烯酸经氧化作用形成前列腺素，在此氧化过程中，某些外源化合物可同时被氧化，即共氧化作用。 代谢饱和：机体吸收毒物后，随毒物在体内浓度的增高，单位时间内代谢酶对毒物催化代谢所形成的产物量也增大，但当毒物浓度达到一定水平时，其代谢过程中所需的基质可能被耗尽，或者参与代谢的酶的催化能力不能满足其需要，这样单位时间内的代谢产量就不再随毒物浓度升高而增大，这种代谢途径被饱和的现象称为代谢饱和。 毒物：指在一定条件下，较小剂量就能引起生物机体功能性或器质性损伤的化学物质。 致死剂量：指以机体死亡为观察指标而确定的外源化学物的剂量。 半数致死量(median lethal dose，LD50) 较为简单的定义是指引起一群受试对象50%个体死亡所需的剂量。 绝对致死剂量（absolute lethal dose，LD100）：指某实验总体中引起一组受试动物全部死亡的最低剂量。 最小致死剂量（minimal lethal dose，MLD或MLC或LD01）：指某实验总体的一组受试动物中仅引起个别动物死亡的剂量，其低一档的剂量即不再引起动物死亡。 最大耐受剂量（maximal tolerance dose，MTD或LD0或LC0）：指某实验总体的一组受试动物中不引起动物死亡的最大剂量。 半效应剂量：指外源化学物引起机体某项生物学效应发生50%改变所需的剂量。 联合作用的类型及评定方法： 作用类型： 相加作用：多种环境化学物同时作用于机体所产生的生物学作用的强度是各自单独作用的总和，这种作用称为相加作用。 协同作用：两种或两种以上环境化学物同时作用于机体，所产生的生物学作用的强度远远超过各化学物单独作用强度的总和，这种作用称为协同作用。 增强作用：一种环境化学物本身对机体并无毒性，但能使与其同时进入机体的另一半环境化学物的毒性增强，这种作用称为增强作用。 拮抗作用：两种环境化学物同时作用于机体时，其中一种化学物可干扰另一种化学物的生物学作用，或两种化学物相互干扰，使混合物的毒性作用强度低于各自单独作用的强度之和，这种作用称为拮抗作用。 独立作用：两种或两种以上的环境化学物作用于机体，各自的作用方式、途径、受体和部位不同，彼此互无影响，仅表现为各自的毒性作用，对此称为独立作用。 评定方法：联合作用系数法、等效应线图法。
我国大气环境毒理学研究新进展_李君灵
2012年第7卷 第2期， 133-139生态毒理学报 Asian Journal of Ecotoxicology Vol．7，2012 No．2，133-139 收稿日期：2011-08-12录用日期：2011-10-14作者简介：李君灵（1970-），女，博士，副教授，研究领域：环境毒理学与运动生理学；E-mail ：lijunling_ljl@https://www.360docs.net/doc/4e14558898.html, ；*通讯作者（Corresponding author ），E-mail ：zqmeng@sxu．edu．cn 我国大气环境毒理学研究新进展 李君灵1，2，孟紫强 2，* 1.山西财经大学体育学院，太原030006； 2.山西大学环境医学与毒理学研究所，太原030006 摘要：对大气环境中重要污染物的毒理学作用及其机制方面的文献进行综述。首先，总结了细颗粒物（PM 2.5）和纳米颗粒物对呼吸系统和心血管系统毒理学作用及其机理方面的研究；然后，评述了二氧化硫（SO 2）对基因表达的影响及内源性SO 2生理作用方面的研究，提出SO 2既是一种全身性毒物，又是一种新型信号分子的新观点；对大气环境致癌物，特别是有关苯并芘致癌作用分子机制的研究进行讨论；对大气中臭氧和光化学烟雾对健康影响的研究作了评述；最后，对室内空气污染物尤其是甲醛的毒性作用及其机理方面的最新研究进行了评论。关键词：大气环境毒理学；细颗粒物；二氧化硫；致癌物；臭氧；甲醛文章编号：1673-5897（2012）2-133-07中图分类号：X171．5 文献标识码：A Current Progress in Atmospheric Environmental Toxicology in China Li Junling 1，2Meng Ziqiang 2， *1.School of Physical Education ，Shanxi University of Finance and Economics ，Taiyuan 030006，China 2.Institute of Environmental Medicine and Toxicology ，Shanxi University ，Taiyuan 030006，China Received 12August 2011accepted 14October 2011 Abstract ：Toxicological effects and mechanisms of important pollutants in the atmospheric environment are re-viewed.Firstly ，the studies on toxicological effects and mechanisms of fine particles （PM 2.5）and nanometer parti-cles on respiratory and cardiovascular systems are summarized.Secondly ，the investigations on effects of sulfur di-oxide （SO 2）on gene expressions and physiological roles of endogenous SO 2are commented.It is proposed that SO 2is a systemic toxin and a new type-gas transmitter.Thirdly ，the molecular carcinogenesis mechanisms of carcino-gens in the atmospheric environment ，especially benzopyrene ，are discussed.Fourthly ，toxic effects of atmospheric ozone and photochemical smog on health are summerized.Finally ，the up to date studies on toxic effects and mech-anisms of indoor air pollutants ，especially formaldehyde ，are commented. Keywords ：atmospheric environmental toxicology ；fine particles ；sulfur dioxide ；carcinogen ；ozone ；formaldehyde 大气环境毒理学是研究大气污染物对人体、人群以及与人体健康相关生物的损害效应及其规律的一门科学。第二次世界大战以来，随着世界人口的增加、工业生产和交通运输的发展，以及煤炭、石油等能源利用的增长，各种废气排放量增多，大气受到了严重污染，使人类的健康和物质财富受到了直接 或间接的危害。因此，大气环境毒理学问题一直是 环境科学领域研究的热点之一。本文对有关典型大气污染物如大气悬浮颗粒物、SO 2、大气环境致癌 物、光化学烟雾以及室内空气污染物等的毒性作用及其机理的近期研究进行综述。
肉桂胶的特性及其毒理学研究进展(综述)(精)
肉桂胶的特性及其毒理学研究进展(综述) 肉桂胶(Cassia Gum)是由肉桂(Cassia tora，也称C. obtusifolia)的胚乳加工制成的一种粉状物质，其贸易名称为DIAGUM cS(在法国暂时批准期间也称为Mucigel X 18H)。在国外市场上以两种形式销售：一种是100% cassia Tora/obtusifolia种子胚乳制成的粉状物质；另一种是与其他凝胶剂或增稠剂(如角叉胶、槐豆胶、瓜尔豆胶、琼脂、黄原胶等)混合而成的复合添加剂。肉桂胶适用于与其他胶质结合生产凝胶体，在食品中有很大的潜在应用价值，可用作增稠剂、乳化剂、泡沫稳定剂、保水剂等。其用量与槐豆胶和瓜尔豆胶相似。肉桂胶80年代方在国外出现，并进行了有关的毒理学实验。目前，欧洲已批准肉桂胶用于宠物食品(EEC no.499)作为稳定剂(增稠剂、胶凝剂)。日本健康福利部1995年8月10日第160号公告批准肉桂胶用作食品添加剂。美国成立了由毒理学、药理学和食品科学专家组成的专家组，评审肉桂胶作为增稠剂用于人和宠物食品的安全性。我国目前尚未见生产、使用或研制该种产品的报道。 1 主要成分及特性肉桂胶在结构与化学特性上与槐豆胶和瓜尔豆胶相近。肉桂胶由75%以上的多糖构成。半乳糖与甘露糖的比率是1∶5。甘露糖占77.2%～78.9%，半乳糖占14.7%～ 15.7%，葡萄糖占6.3%～7.1%。根据结构上相近的多聚半乳甘露聚糖瓜尔豆胶的分子量〔1〕和槐豆胶的分子量〔2〕，测出肉桂胶的分子量为200000和300000〔3〕。肉桂胶是一种灰黄色粉末状物质，具有特有的水果样香味，在冷水中溶解良好并形成胶质溶液，煮沸后形成高黏滞性的水状胶体。与其他凝胶剂或增稠剂如角叉胶或黄原胶结合用于水溶液时，形成凝胶体。5%溶液的pH值为6.5～7.5。 2 毒理学研究 2.1 急性口服毒性肉桂胶的急性口服毒性很低，雄鼠口服LD50值大于5000mg/kgBW。〔4〕 2.2 亚慢性毒性动物对肉桂胶的耐受性很强。在用狗、猫和大鼠进行的三种亚慢性毒性研究中，仅见与剂量无关的进食量减少，但与肉桂胶在胃肠道的吸收及随后的容积增加有关，未发现明显的毒性。Schuh W〔5〕将小猎犬分为2个试验组和1个对照组，每组雄、雌各4只。在两组实验动物的罐装饲料中分别掺入0.75%和2.5%的肉桂胶(平均剂量约为每天1000和3500mg/kg bW)，连续喂养90d。对照组接受含有角豆荚的类似饲料。生化和血液学检验结果是两个试验组的雄、雌小猎犬都出现周期性轻微的生化和血液学的变化。但认为与肉桂胶无关，与对照组比较，大部分不随剂量和时间而变化。对所有动物都进行了骨髓检查，尿分析以及肉眼病理学(包括器官重量)研究。对高剂量组和对照组所有动物的主要器官以及低剂量组动物的肝、肾、心都进行了病理检查。结果未发现与肉桂胶有关的毒副作用，动物的生存率为100%，实验组动物对水的需求随剂量增加而增加，这可能与肉桂胶在胃肠道对水的潴留有关。Virat M〔6〕将猫分成3组，每组雄、雌各5只，在每组猫的标准罐装饲料中分别掺入0、5、25mg/g的肉桂胶(平均剂量大约是每天250mg/kgBW和 1250mg/kg bW)，连续喂养91d。对临床、血液、尿液和生物学方面的影响进行了观察和评价，结果都在正常范围之内。对各动物主要器官进行的组织学检查也未显示出明显的病理学变化。Zuhlke U在一项28d的研究〔7〕中，将Sprague-Dawley鼠分成6组，每组雄、雌各5只，前5组将肉桂胶掺入鼠的粉状饲料中喂饲，每组的质量分数分别为0、2.5、10、25、50mg/g，平均剂量水平分别为每天0，125、500、1250、2500mg/kg bW)，连续喂养28d。第
系统毒理学及其研究进展
系统毒理学及其研究进展 在总结国内外相关研究的基础上，综述了系统毒理学的原理、诞生背景、研究策略、研究基础及其主要应用。同时，通过介绍系统毒理学的研究实例来阐述其目前的研究进展情况。希望从分子生物学的发展中汲取足够营养并结合传统毒理学的研究成果发展壮大自己。 【Abstract】Based on the foundation of related research at home and abroad，paper summarizes the principle and research strategy，research background，basis and main application of system toxicology. At the same time，to explain its current status a case study of the system is introduced. And we hope to draw sufficient toxicological nutrition from the development of molecular biology and development itself combined with the research of traditional toxicology . 标签：背景；技术；应用；进展 1 系统毒理学及其诞生背景 系统毒理学是近10年来发展起来的一门新兴学科，代表着后基因组时代毒理学发展的新方向。所谓系统毒理学是指通过了解机体暴露后在不同剂量、不同时点的基因表达谱、蛋白质谱和代谢物谱的改变以及传统毒理学的研究参数，借助生物信息学和计算毒理学技术對其进行整合，从而系统地研究外源性化学物和环境应激等与机体相互作用的一门学科[1]。 近年来，生命科学在新理论和新技术上有了突飞猛进的发展，一系列“组学”（omics）应运而生，如基因组学（genomics）、蛋白质组学（proteomics）、细胞组学（cellomics或cytomics），等新学科不断涌现，使人们对基因和基因组的认识，对生命本质的认识和认识生命、健康的手段取得了重要的进展。 另外，传统的毒理学研究依然存在许多不足，相对于飞速发展的分子生物学技术和越来越多的外源性物质，毒理学的研究方法急待革新。 系统毒理学的发展，既有系统生物学发展的外在刺激，又有传统毒理学在发展中克服自身不足的内在需求。 2 生物学基础 2.1 基因组学 基因组学是研究基因组的结构、功能及表达产物的学科。基因组的产物不仅是蛋白质，还有许多复杂功能的RNA。将基因组学的方法与技术应用于毒理学研究领域，称之为毒物基因组学（toxicogenomics）。毒物基因组学的基本方法是通过观察生物在接触毒物后基因表达谱的变化，筛选毒性相关基因、揭示毒作用
医学毒理学期末考试重点
毒理学：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义) 现代毒理学：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学。 管理毒理学：是现代毒理学的重要组成部分，管理毒理学包括收集，处理和评价流行病学和实验毒理学数据，以及基于毒理学针对化学物有害效应保护健康和环境的决策。而且，管理毒理学支持标准方案和新测试方法的发展，改进决策程序的科学基础。 卫生毒理学：是与公共卫生工作有直接联系的各个毒理学分支，包括环境毒理学、工业毒理学、食品毒理学、农药毒理学、放射毒理学等的基础和总称。任何一种化学物质在一定条件下都可能是对机体有害的，卫生毒理学的目的就在于研究外源化学物质的毒性和产生毒性作用的条件，阐明剂量一效应(反应)关系，为制订卫生标准及防治措施提供理论依据。 发育毒理学主要研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验，其中主要为致畸试验。 （剂量）效应：是量反应，表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。 （剂量）反应：是质反应，指暴露某一化学物得群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。 剂量－效应关系，现称剂量-量反应关系：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。 剂量-反应关系，现称剂量-质反应关系表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。 剂量--反应关系研究在毒理学中的重要意义：有助于发现化学物的毒效应性质;s所得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性；有助于确定机体易感性分布；是判断某种化学物与机体出现某种损伤作用存在因果关系的重要依据；是安全性评价和危险性评价的重要内容。危险度：也称危险性或风险度，系指在具体的暴露条件下，某一种因素对机体、系统或（亚）人群产生有害作用的概率。危险度可分为绝对危险度和相对危险度。 阈剂量：指化学物质引起受试对象（人或动物）开始发生效应的剂量。 ADME过程吸收(Absorption) 、分布(Distribution) 、代谢(Metabolism)、排泄(Excretion 致突变：外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且次种改变可随细胞分裂过程而传递。 毒理学安全性评价：是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。 自由基：是在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。化学物通过接受一个电子、丢失一个电子或共价键均裂而形成自由基。 三段生殖毒性试验主要是根据以上发育阶段的区分来设计的，每一段试验大致相当于上述两个阶段。三段生殖毒性试验分别为： 1段：生育能力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验） 2段：胚体—胎体毒性试验（致畸试验） 3段：出生前后发育毒性试验（围生期毒性试验） 3R原则：替代、减少和优化 致畸：致畸物引起畸形（发育物体解剖学上形态结构的缺陷）。 脂/水分配系数：当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。 生物学标志：指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物
镉的毒性和毒理学研究进展
2Chin J Ind Hyg Occup Dis,Febru ary1998,Vol.16,No.1 述 评 镉的毒性和毒理学研究进展 刘杰 镉(Cadmium)是一种重金属,它与氧、氯、硫等元素形成无机化合物分布于自然界中。镉对人体健康的危害主要来源于工农业生产所造成的环境污染。镉对肾、肺、肝、睾丸、脑、骨骼及血液系统均可产生毒性,被美国毒物管理委员会(ATSDR)列为第6位危及人体健康的有毒物质。环境中的镉不能生物降解,随着工农业生产的发展,受污染环境中的镉含量也逐年上升。镉在体内的生物半衰期长达10～30年,为已知的最易在体内蓄积的毒物。镉在肾脏的一般蓄积量与中毒阈值很接近,安全系数很低。在60年代提出了镉污染与日本“痛痛病”的因果关系后,环境中的镉与健康关系的研究日益受到重视。近几年来,有关镉毒理学研究的文献每年超过600篇(Medline检索)。美国目前有大约100个关于镉与健康的研究课题,涉及各个领域。国内对镉的毒性和毒理学的研究开展得也比较广泛,其中一些在中毒机制方面作了较深入的探讨,有的学者甚至进行了长达十几年的研究。 镉的毒性和毒理学研究进展主要包括以下几个方面: 一、镉污染与人类健康 1.环境中的镉:对环境中镉污染的早期关注局限于锌、铜、铅矿的冶炼。后来注意力转为镉在工业中的应用,如电池、电镀、合金、油漆和塑料等工业。经过多年的努力,国内外对职业劳动中接触镉的卫生保护已大大加强。近年来,对环境中的镉通过食物链对一般人群的潜在危害已受到高度重视。随着含镉磷肥的施用、污水灌溉等,土壤中镉含量增加,继而被某些植物摄取而进入食物链。1997年国际地球生化学会在美国加州专门对此问题进行了讨论并出版了专著;国际环境科学委员会(SCOPE)则进一步将土壤中镉的来源、价态、食物链中的转化以及对一般人群健康的影响定为目前镉研究的一个重点方向。 2.镉的摄入及监测:职业人群镉暴露的主要途径是吸入。对作业场所空气中镉的浓度进行监测并控制在容许范围之内,是保护工人健康的一个重要手段。对一般人群来说,镉暴露主要来源于食物和吸烟。人们每日可从食物中摄镉30～50 g,但仅有1%～3%被肠胃吸收。因此,对镉的胃肠吸收、体内分布和排泄的影响因素一直是镉毒理学研究中的一个热点。其中,镉与金属硫蛋白(m etal-lothio nein,MT)的结合,及镉与锌、钙的相互作用是影响镉体内代谢动力学的重要因素。血镉的含量可用来评价近期的镉暴露,尿镉含量则在一定程度上反映了镉性肾损伤和体内的镉负荷。尿中的 2-微球蛋白和尿M T的含量已作为镉暴露的生物标志物。 二、镉的毒性研究进展 1.镉的肾毒性:肾损伤是慢性染镉对人体的主要危害。一般认为镉所致的肾损伤是不可逆的,目前尚无有效的疗法。很多学者认为:镉所致的肾损伤是由在肝脏形成的镉-金属硫蛋白(M T)复合物(CdM T)引起的。因此,一次性大量注射CdMT造成肾损伤的动物模型用来研究镉的肾毒性机制已达20年之久。最近,用删除了M T的转基因动物的实验结果表明:镉所致的肾损伤并不一定依赖于CdM T的形成,无机镉亦能直接造成肾脏损伤。一次性注射CdM T主要造成肾小管细胞的坏死,而慢性染镉造成的病理改变则波及整个肾脏,包括肾小球的损伤和肾间质的炎症。慢性染镉 作者单位:66160美国堪萨斯城,堪萨斯大学医学中心药理毒理系
13 药物毒理学绪论
第一章药物毒理学绪论 药物毒理学(drug toxicology):研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科,它也就是药理学研究不可缺少的内容之一。 ?就是研究药物对生命有机体有害作用的科学 ?就是毒理学的分支学科之一 ?就是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关与交叉的药学边缘学科。 第一节毒理学概述 毒理学 (toxicology) : 传统毒理学:研究外源化学物对生物体损害作用的学科。 现代毒理学:以毒物为工具,在实验医学与治疗学的基础上,发展为研究化学、物理与生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价与危险度管理的科学。 一、毒理学简史: (一)古代与中世纪毒理学 ?萌芽 5000前(3000-2000 B、C),有文字记载约3500年历史。 ?最早的毒物研究开始于1500 B、C,人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物与药物,如毒芹、铅与锑等。 ?公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯(Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物与矿物,描述配图,成为之后16世纪毒物的主要资料。 ?我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。 (二 )启蒙时代毒理学 ?产业革命前 由于社会上中毒、误服——法医毒理学 化学药物的合成——药物毒理学 ?产业革命后(19世纪) 工业革命快速发展,职业中毒——工业毒理学
(三 )现代毒理学 ?二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加,毒理学研究亦应运而生。 ? 20世纪20年代许多药物毒性事件的发生,形成了毒理学研究的雏形:砷中毒、氨基比林退热、 2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。 ? 20世纪50年代,FDA对毒理学的职能开始加强 ? 20世纪60年代,震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。 1、现代毒理学特点: ?研究范围不断扩大,合作研究机构应运而生。 ?研究内容不断深入,并取得了一些突破性进展。 ?在宏观管理与立法方面的作用日益重要,危险度评定开始成为现代毒理学研究的主要目的与任务。 ?趋于早期参与新产品开发,与经济发展的关系更加密切。 ?学术队伍不断壮大,国际间学术交流不断发展。 2、众多学科交叉渗透 3、从高度综合到高度分化 4、新技术新方法在毒理学研究的应用 基因组学、蛋白质组学的原理与技术的发展与应用,为建立高通量毒性检测、有害因素鉴定方法提供了技术支特 生物标志物的研究与确定,为工业毒物、药物、环境毒物的危险度评价提供了工具。 5、系统毒理学 人类基因组计划(HGP,1990启动) 环境基因组计划(EGP,1998启动) 毒理基因组学(Toxicogenomics,2000) 系统毒理学(Systems toxicology,2002) …… 二、毒物(toxicant)
《环境毒理学》教学大纲
《环境毒理学》教学大纲 课程编号：00712931 课程名称：环境毒理学 英文名称：Environmental Toxicology 学时：36 学分：2 适用学科：环境工程 课程性质：专业选修课 先修课程：大学化学 一、课程的性质及教学目标 环境毒理学是环境工程硕士学生专业教育的重要组成部分，是学习其它相关专业课程的基础。 教学目的：通过本课程的学习，使学生了解各种环境污染物对生物有机体，尤其是对人体的损害作用及机理，熟悉环境毒理学常用试验方法，以及环境健康危险评定、生态风险度评价的一般程序，同时使学生掌握一般的毒物安全防护知识，为学生进一步从事环境保护工作提供基本的理论和实验指导。促进学科交叉，活跃科学思维。 二、课程的教学内容及基本要求 1．绪论 2．环境污染物在环境中的迁移和转化 3．环境污染物在体内的生物运转和生物转化 4．环境污染物的毒作用 5．化学致癌、致突变和致畸作用 6．常见毒理学研究方法 7．金属的环境毒理学 8．常见化学致癌物的环境毒理学 9. 农药的环境毒理学 10. 有害物理因素的环境毒理学 11．环境内分泌干扰物的毒理学 12.大气污染的环境毒理学 13.土壤污染的环境毒理学 14.水污染的环境毒理学
课程教学的基本要求 1．绪论：了解环境毒理学的基本概念、研究对象与范围；环境毒理学的基本方法和应用，发展趋势。重点：环境毒理学基本概念、研究方法和应用。 2．环境污染物在环境中的迁移和转化：了解环境污染物的迁移和转化的方式。重点：环境污染物生物性迁移。 3．环境污染物在体内的生物运转和生物转化：了解污染物的生物转运的一般过程。掌握污染物的生物转化的I相反应和II相反应。重点：生物转化类型。 4．环境污染物的毒作用：了解毒作用基本类型，掌握毒作用的基本概念和基本术语、毒作用机制、各种因素对毒作用影响的一般规律。重点：毒作用的基本概念和基本术语、毒作用机制、联合毒性作用及其判定方法；环境污染物的结构与性质和机体状况对毒作用的影响。难点：环境污染物的结构与性质和毒性的关系。 5．化学致癌、致突变和致畸作用：了解诱发突变的类型，掌握DNA损伤的分子机理、突变的不良后果、化学致突变物的检测、化学致癌物及其分类、外源化学物致癌性的判别、化学致癌机理。重点：化学致突变物检测的常用方法；外源化学物致癌性的判别的基本方法；生殖毒性及发育毒性的评定方法。 6．常见毒理学研究方法：掌握急性毒性试验、慢性和慢性毒性试验、免疫毒性试验、行为毒理学试验的基本方案与应用。重点：掌握急性毒性试验、慢性和慢性毒性试验、免疫毒性试验、行为毒理学试验的基本方案。 7．金属的环境毒理学：了解并掌握；环境中重金属污染的来源、迁移与转化；金属的联合作用；金属的代谢；金属对健康的危害；主要重金属的理化性质、在生物体内的代谢和毒理作用。重点：金属之间相互作用的类型与机理；金属代谢的一般规律；主要重金属的理化性质、在生物体内的代谢和毒理作用。难点：金属间相互作用的机理；主要金属的毒作用机制。 8．常见化学致癌物的环境毒理学：了解各种化学致癌物的来源、致癌作用和机理、在环境中的迁移转化和降解。 9．农药的环境毒理学：了解并掌握农药在环境中的迁移与分布的一般规律；农药的环境污染对人体健康的影响的一般规律；几种重要的农药的毒作用；预防农药的公害的措施。重点：农药在环境中的迁移与分布的一般规律；有机氯农药、有机磷农药、氨基甲酸酯类农药的毒理。 10．有害物理因素的环境毒理学：了解各种环境物理因素的来源、一般性质、生物效应。重点：各种环境物理因素的生物效应；电离辐射剂量。 11．环境内分泌干扰物的毒理学：了解和掌握环境分泌干扰物的分类、人类健康及野生生物的危害、作用机制及其筛检方法。难点：内分泌干扰物对机体可能的作用机制。 12．大气污染的环境毒理学：了解和掌握各种大气污染物的理化特性、来源、在环境中的转归、毒作用及其机理、环境标准。重点：各种大气污染物的毒作用及其机理。
新药毒理学研究现状和展望——毒理学论文
新药毒理学研究现状和展望 吴远洪 随着医药科技的不断进步发展，人类开发药物的技术越来越成熟，研发新型药物的周期也越来越短，特别是加上巨大的医药市场利润的诱惑，让众多药物研发企业都在日夜不停地开发新药物。虽然研发一种新型药物仍然具有较高的门槛，但是每年上市的新药也并不少，而且很多都是针对现在重大疾病的药物（见表一），然而，“是药三分毒”，药物的上市虽然解决了很多人类疾病，但也同样带来了一系列的不安全因素，近年来，由药物导致事故的报道已是屡见不鲜，每年因为出现重大不良反应或者毒副作用而撤出市面的药物也不在少数，从80年代起，撤药事件就有17起（见表二），因此而造成的经济损失，包括企业经济和社会经济基本上都是天文数字，更重要的是其直接造成的生命和健康的代价更是无可估量。 药物不良反应（adverse drug reaction,ADR）是指合格药品在正常用法用量情况下出现的用药目的无关或意外的有害反应[6]。毒理学是研究毒物与机体交互作用的一门学科，已经为人类提供了重要的以剂量-效应关系为中心的数据资料，为化学物毒性评价和人类危险度量化评估提供了基本数据[7]。所以，毒理学是一种预测临床药物毒性，药物安全性评价的重要手段，为药物上市前做好良好的铺垫，也为以后避免造成不必要的经济浪费提供一个决策点。因此，建立准确性高、可靠的药物毒性研究机制是新药研发过程中迫切希望解决的问题。本文就为毒理学在新药研发的应用做出以下综述。 表一、2008-2009年中国上市新药分类统计
一、 毒理学在药物研发的必要性 众所周知，新药研发是一个长周期、高风险、高投入和高产出的工作和过程。其中在整个药物研发过程，临床前毒理学具有非常重要的参考价值和决策价值，其必要性不仅仅体现在经济效价上，也体现在社会价值上。 1.1 毒理学的经济效价 通常情况下，新药从发现到正式上市需要10年左右的时间，2010年一种新药从研发到进入Ⅲ期临床试验所需的费用增加到19亿[1]。所以研发一种药物是建立在庞大的资金链和漫长的研发周期基础上的，其中所付出的人力物力更是乃以计数，然而就算有多艰难研究出来的药物，因为一个不良反应也照样可以彻底毁掉这个药物，甚至是整个企业。往往一个药物的不良反应不仅仅给人们的生命健康带来强烈的冲击，就连企业本身也难脱劫难，就算是基础坚固的百年商业帝国也一样被摧毁殆尽，这在医药历史上已不是鲜为人知的事。因此，如果因为药物不良反应而撤出市场的话，其浪费的资源和付出的代价是相当惊人的。 新药研发经济学研究表明，新药临床试验成功率从20%提高到33%， 可节表二、历史上FDA 的撤药事件
环境毒理学论文
环境毒理学，是环境科学和毒理学的一个分支。它是从医学及生物学的角度，利用毒理学方法研究环境中有害因素对人体健康影响的学科。其主要任务是研究环境污染物质对机体可能发生的生物效应，作用机理及早期损害的检测指标，为制定环境卫生标准做好环境保护工作提供科学依据。利用毒理学方法研究环境污染物对人体健康的影响及其机理的学科。是环境医学的一个组成部分，也是毒理学的一个分支。它主要通过动物实验来研究环境污染物的毒作用。环境污染物对机体的作用一般具有下列特点:接触剂量较小；长时间内反复接触甚至终生接触;多种环境污染物同时作用于机体；接触的人群既有青少年和成年人，又有老幼病弱，易感性差异极大。 环境毒理学主要通过动物实验来研究环境污染物的毒作用。环境污染物对机体的作用一般有接触剂量较小；长时间内反复接触甚至终生接触；多种环境污染物同时作用于机体；接触的人群既有青少年和成年人，又有老幼病弱，易感性差异极大等特点。 环境毒理学的任务主要有三项：研究环境污染物及其在环境中的降解和转化产物，对机体造成的损害和作用机理；探索环境污染物对人体健康损害的早期观察指标，即用最灵敏的探测手段，找出环境污染物作用于机体后最初出现的生物学变化；定量评定有毒环境污染物对机体的影响，确定其剂量与效应或剂量一反应关系，为制定环境卫生标准提供依据。 环境毒理学主要研究环境污染物及其在环境中的降解和
转化产物在动植物体内的吸收、分布、排泄等生物转运过程，和代谢转化等生物转化过程，阐明环境污染物对人体毒作用的发生、发展和消除的各种条件和机理。 ①研究环境污染物及其在环境中的降解和转化产物对机体造成的损害和作用机理； ②探索环境污染物对人体健康损害的早期观察指标，即用最灵敏的探测手段，找出环境污染物作用于机体后最初出现的生物学变化，以便及早发现并设法排除； ③定量评定有毒环境污染物对机体的影响，确定其剂量与效应或剂量－反应关系，为制定环境卫生标准提供依据。 研究环境污染物及其在环境中的降解和转化产物在体内的吸收、分布、排泄等生物转运过程和代谢转化等生物转化过程，阐明环境污染物对人体毒作用的发生、发展和消除的各种条件和机理。 环境污染物对机体毒作用的评定，主要是通过以下几种动物实验方法进行的： 急性毒性试验 其目的是探明环境污染物与机体作短时间接触后所引起的损害作用，找出污染物的作用途径、剂量与效应的关系，并为进行各种动物实验提供设计依据。一般用半数致死量 (LD50)、半数致死浓度(LC50)或半数有效量(ED50)来表示急性毒作用的程度。 亚急性毒性试验
药物毒理学绪论
第一章药物毒理学绪论 药物毒理学（drug toxicology）：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科，它也是药理学研究不可缺少的内容之一。 ?是研究药物对生命有机体有害作用的科学 ?是毒理学的分支学科之一 ?是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学科。 第一节毒理学概述 毒理学 (toxicology) ： 传统毒理学：研究外源化学物对生物体损害作用的学科。 现代毒理学：以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。 一、毒理学简史: (一)古代与中世纪毒理学 ?萌芽 5000前(3000-2000 B.C)，有文字记载约3500年历史。 ?最早的毒物研究开始于1500 B.C，人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物和药物，如毒芹、铅和锑等。 ?公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯（Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物和矿物，描述配图，成为之后16世纪毒物的主要资料。 ?我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。 (二 )启蒙时代毒理学 ?产业革命前 由于社会上中毒、误服——法医毒理学 化学药物的合成——药物毒理学 ?产业革命后(19世纪)
工业革命快速发展，职业中毒——工业毒理学 (三 )现代毒理学 ?二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加，毒理学研究亦应运而生。 ? 20世纪20年代许多药物毒性事件的发生，形成了毒理学研究的雏形：砷中毒、氨基比林退热、 2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。 ? 20世纪50年代，FDA对毒理学的职能开始加强 ? 20世纪60年代，震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。 1.现代毒理学特点： ?研究范围不断扩大，合作研究机构应运而生。 ?研究内容不断深入，并取得了一些突破性进展。 ?在宏观管理和立法方面的作用日益重要，危险度评定开始成为现代毒理学研究的主要目的和任务。 ?趋于早期参与新产品开发，与经济发展的关系更加密切。 ?学术队伍不断壮大，国际间学术交流不断发展。 2、众多学科交叉渗透 3、从高度综合到高度分化 4、新技术新方法在毒理学研究的应用 基因组学、蛋白质组学的原理和技术的发展和应用，为建立高通量毒性检测、有害因素鉴定方法提供了技术支特 生物标志物的研究和确定，为工业毒物、药物、环境毒物的危险度评价提供了工具。 5. 系统毒理学 人类基因组计划(HGP,1990启动) 环境基因组计划(EGP,1998启动) 毒理基因组学(Toxicogenomics,2000) 系统毒理学(Systems toxicology,2002) ……