血管新生技术
血管新生技术
血管新生(angiogenesis)是在原来存在的血管结构上长出新血管的生物学过程，是由于细胞－细胞、细胞－基质及细胞－细胞因子相互作用的结果。成熟器官已形成的血管中，内皮细胞保持一种静止、非增殖状态。新血管网的形成极为罕见，可一过性地发生于生殖周期的女性生殖器官中，受到严格的控制。在创伤、缺血、炎症、伤口愈合、肿瘤生长、糖尿病性视网膜病、风湿性关节炎、牛皮癣等许多病理条件下亦可发生新的血管形成(neo-vascularization)。血管新生包括以下几个过程：①小血管(常常为毛细血管后静脉)基底膜和基质的降解，参与这一过程的有胶原酶、尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinase-type plasminogen activator, uPA）等。②内皮细胞在趋化因子的作用下发生迁移，碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、白细胞介素(interleukin) 8及uPA等对这一过程均具有促进作用。③内皮细胞增殖。④在内皮芽生(sprouting)的基础上形成管腔(canalization)。⑤芽生的管腔相互融合成环状血管分支，形成三维管状结构，允许血流通过。⑥血管周细胞(pericytes)进一步构建血管结构。⑦血管周围基膜的形成。新生血管也可以通过第二种途径形成：在原先存在的血管管腔中长入柱状间质组织，随着这些柱状间质组织的继续生长和稳定，导致了血管腔的分隔及局部血管网的重建。若新生血管大于毛细血管，则血管平滑肌细胞也发生移行，并粘附至新形成的基质上。理论上讲，血管
新生任何过程的变化都会促进或妨碍新血管的形成。现已提出诱导血管新生作为治疗冠状动脉和外周动脉粥样硬化引起的心肌和肢体缺血的一个新策略，在实验性心肌梗死、慢性心肌缺血和肢体缺血等的研究中，应用促血管新生疗法已取得较为理想的结果，并已开始临床试用。
体外血管新生的应用；1 血管新生原理及其机制的研究。2 血管形成的促进及抑制方面的研究。3 肿瘤血管新生的研究。4 中心及外周血管性疾病的临床研究。
材料与方法；
1 在多well的培养盘中首先加入基质膜及特殊血管新生培养液，然后再加入血管内皮细胞和基质细胞共同培养，可以在培养液中添加血管新生促进因子或抑制因子观察其对血管新生的影响。我们首次应用癌细胞共同培养的方法观察癌细胞血管新生的机理及抑制。这只是该技术的大概，详细过程比较复杂。
在国外么，一个血管新生培养盘售价约6000人民币，而且因其应用范围广而畅销。
技术模型；
肿瘤细胞诱导血管生成模型具体步骤及详细说明
肿瘤细胞诱导血管生成模型具体步骤及详细说明 肿瘤血管生成是指肿瘤微环境诱导的在原有血管基础上生成以毛细血管为主的血管系统，并在肿瘤组织内建立血液循环的过程。肿瘤血管生成与肿瘤微环境密切相关，受多种促血管生成因子和（或）血管生成抑制因子的调节。 1、鸡胚准备和接种组织：选择北京白鸡种蛋，洗净，用l：1000苯扎溴铵（新洁尔灭）液浸泡3分钟，置37.8土0.5℃培养箱中孵育。鸡胚发育第7天，蛋壳消毒后，标记制作2cmX3cm左右观察窗。接种组织视研究目的而定，一定要在接种当日取材，充分清洗除去血污和粘液，再剪成1——2mm 组织小块。 2、组织接种：在制备鸡胚观察窗的次日，即鸡胚发育第8天进行组织接种。每个鸡胚可接种5—7个组织小块于接种部位CAM表面，再用透明胶纸封好，继续孵育。 3、接种组织的收获与观察：组织接种后每12小时观察一次，到组织接种第11天（鸡胚发育第18天）收获接种组织，取出鸡胚，置接种组织连同周围的CAM于解剖显微镜下观察，并用10％甲醛固定保存，部分组织可作石蜡切片，用作血管生成研究的免疫组化染色等。 4、CAM的血管生成表现：组织接种24小时后，CAM血管开始向接种组织生长，随培养时间的延长，血管数目及直径均明显增加；第2天，新细小血管直接趋向组织；第3天，新生血管形成以接种组织为中心，10——20条放射状
血管网；尔后，CAM血管继续明显增加。非接种部位与接种部位比较，CAM 血管数目少，大血管与小血管呈脉样均匀分布；而接种部位的CAM血管在接种组织周围弥散样增加，以组织为中心向周围呈放射状分布，在首先与组织发生联系的区域CAM血管更多。第4天，可见新生细小CAM血管生长形成中、粗血管，并在中、粗血管继续分支出细小血管，形成新的血管网。CAM血管管腔结构清晰，可区别动、静脉。 注意事项 该类体外实验研究，有很多人为因素影响，不能代表体内生理反应，因为内皮细胞在生长因子存在的条件下培养了很长一段时间，已被激活。因此，有必要建立一类与体内生理反应有关的血管生成实验方法，尤其是与人类血管生成有关的血管生成实验。 CAM血管生成模型用于血管生成的研究，可取得两方面结果： ①检测评价接种物刺激CAM血管增生的血管生成作用，用于分析研究血管生成促进因子、抑制因子的活性和作用的检测，如肿瘤血管生成的研究等； ②对接种物，如肿瘤组织、自身的血管生成进行研究，用于分析不同组织的血管生成活性和作用，如肿瘤组织有引发新生血管生成的作用。
较常用的扩张血管药物
较常用的扩张血管药物 (1)盐酸罂粟碱对平滑肌有舒张作用,尤其是对脑血管有直接扩张作用.亦可降低外周血管阻力和脑血管阻力,增加脑血流量,改善脑血氧供应.常用量30～60毫克,每日3次口服,或60～90毫克加入5%葡萄糖500毫升内静脉滴注,每日1次,7～10天为1疗程. (2)环扁桃酯(抗栓丸) 作用类似罂粟碱,能松弛血管平滑肌,扩张脑,肾,冠状动脉和四肢血管,增加血流量,改善微循环.其作用较温和,持久.常用量100～200毫克,每日3次,口服. (3)烟酸具有扩张脑血管,增加血流量,促进神经细胞代谢和降低胆固醇的作用.常用量50～100毫克,1日3次口服,或200～300毫克加入5%葡萄糖500毫升内静脉滴注,每日1次,7～10天为1疗程. (4)钙通道阻滞剂如脑益嗪,氟桂嗪,尼莫地平等,能作用于细胞膜上的钙通道,阻止钙离子进入细胞内,解除血管平滑肌痉挛而起到扩张血管作用.并可选择性地作用于脑血管,增加脑血流量,改善脑部微循环.常用量：脑益嗪25～50毫克,每日3次口服；氟桂嗪8～12毫克,每晚服1次；尼莫地平20～40毫克,每日3次,口服. (5)培他定有较强的扩张脑血管,改善脑血液循环,提高脑血流量的作用.尤其对椎基底动脉系统扩张作用更强.常用量4～8毫克,每日3次,口服. (6)碳酸氢钠可使血液中二氧化碳浓度增高,造成代谢性碱血症而使血管扩张,增加脑血流量,改善脑缺血.常用量5%碳酸氢钠250毫升静脉滴注,每日1次,7～10天为1疗程. (7)卡兰片可使血管平滑肌松弛,增加脑血流量,降低血液粘稠度和抑制血小板聚集.常用量5毫克,每日3次,口服. (8)维脑路通具有抑制血小板和红细胞聚集,降低毛细血管通透性和脆性,改善脑循环等作用.常用量200～300毫克,每日3次,口服,或400～600毫克加入5～10%葡萄糖500毫升中静脉滴注,每日1次,10～15天为1疗程.
糖尿病性脑血管病的研究进展
糖尿病性脑血管病的研究进展 周厚广董强胡仁明 关键词：糖尿病；脑血管意外 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－５９２１．２００９．０１．０１３ 中图分类号：Ｒ７４３文献标识码：Ａ 糖尿病性脑血管病是指由糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌ— ｌｉｔｕｓ，ＤＭ）诱发的脑血管病，在糖、脂肪和蛋白质等 一系列营养物质代谢紊乱的基础上，所产生的颅内 大血管和微血管病变。糖尿病，尤其是２型糖尿病 患者（Ｔ２ＤＭ），约２０％～４０％会发生脑血管病，并成 为糖尿病患者的主要死亡原囚之～。临床上主要表 现为脑动脉粥样硬化、无症状性卒中和急性脑Ｉｆ｝Ｌ管 病等。其发病机制、临床特点、治疗和预后均有别于 非糖尿病性脑血管病。 １流行病学 无论是ｌ型或２型糖尿病，都是动脉硬化和脑 血管病的重要独立危险因素之一，町使卒中发生率 增加１．５—６倍。德国联邦科研与开发机构历经 ４年的随访和队列研究显示，每年在２０００例糖尿病 患者中，有１５例会发生卒中…。以往的前瞻性研究 结果表明，合并糖尿病或代谢综合征的女性患者，心 脑血管疾病患病风险率均显著高于男性。已有ＤＭ 的女性患者较以后发展成ＤＭ的女性，死于卒中的 风险更高…。哥本哈根心脏病研究组织经２０年的 随访发现，女性ＤＭ患者首次卒中、复发性卒中及因 卒中巾ｉ入院的相对危险，均显著高于男性旧Ｊ。美国 ９项前瞻性流行病学研究显示，无心血管疾病的ＤＭ 患者和有卒中史的非ＤＭ者，１０年死于卒中的危险较 那些以前无心血管疾病的非ＤＭ者显著增加；ＤＭ患 者发生卒中的危险与有卒中史的非ＤＭ者类似∞ｊ。 因此，建议将ＤＭ视作与卒中类似的一个等危症。 ２发病机制 糖尿病性脑血管病包括颅内大血管病变和微血 管病变。颅内大血管病变的主要病理学改变为动脉 粥样硬化；颅内微血管病变的典型病理学改变是微 血管基底膜增厚、微血管瘤和微循环障碍。 ２．１颅内大血管病变的发病机制 ２．１．１高血糖：高血糖症的毒性作用是糖尿病性脑 作者单位：２０００３２上海，复旦大学附属华山医院神经内科 （周厚广、董强），内分泌科（胡仁明） ?４９??综述? 血管病变的重要发病原因。高血糖可使神经细胞的 葡萄糖转运体Ｉ（ＧｌｕｔＩ）活性增强，细胞内高糖町导致 各种损伤性介质产生过多。?高血糖主要通过以下较 公认的４条途径损害脑组织：蛋白质非酶促糖化反 应；醛糖还原酶活性增高，多元醇通路被激活；二酰甘 油一蛋白激酶Ｃ途径激活和已糖胺途径被激活。 ２．１．２内皮细胞功能紊乱：内皮细胞功能和内皮依 赖性血管舒张功能异常在ＤＭ并发的大血管病变中 是普遍存在的。血管内皮功能障碍可导致血管张力 及血流动力学改变，血管通透性增加，凝血系统和ＪＩｎ 小板激活，从而引起缺血性卒中等一系列大血管病 理生理学改变。 ２．１．３胰岛素抵抗与高胰岛素血症：大多数Ｔ２ＤＭ 患者存在胰岛素抵抗。与胰岛素抵抗伴随的血管内 皮细胞功能异常、脂质代谢紊乱、纤溶酶活性异常等 与动脉粥样硬化有密切关系。胰岛素抵抗町能是始 动因素。胰岛素通过直接和间接刺激胰岛素样牛长 因子，促使血管平滑肌细胞和成纤维细胞合成脂质， 促进肝脏合成极低密度脂蛋白胆同醇，促使血浆纤 溶酶原激活物抑制物增高，导致血栓形成。长期高 胰岛素血症能够促使动脉粥样硬化和ＩｆＩＬ管重塑。 ２．１．４脂质代谢异常：国外报道屁示，Ｔ２ＤＭ患者 常伴有ｉ酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇和总胆圃醇 的升高以及高密度脂蛋白胆同醇的下降【２Ｊ。脂质代 谢异常是ＤＭ患者并发心脑血管疾病的重要原因。 发生糖尿病性脑血管病变时，上述异常更加明显。 脂质代谢紊乱促进脑动脉粥样硬化的可能机制包括 泡沫细胞形成、ＩｆｆＬ液流变学改变、低密度脂蛋白一胆 固醇的脂质过氧化和损伤作用以及纤溶酶活性的抑 制等。 此外，血小板功能异常、纤维蛋白溶解障碍及凝 血功能障碍、高同型半胱氨酸血症、高血压、肥胖、吸 烟、氧化应激以及遗传因素等均可能不同程度地参 与－ｒ糖尿病性脑血管病的发生与发展。 ２．２颅内微血管病变的发病机制 糖尿病颅内微血管病变多以微血管血流动力学万方数据
血管生成(Angiogenesis)信号通路图
本实验技术来源于SciMall科学在线 血管生成（Angiogenesis）信号通路图 血管生成是通过人体中存在的诸多互补和复杂的信号途径调节的.血管内皮生长因子(VEGF)-血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血管生成素(Ang)-Tie2轴和Dll4-Notch这3个复杂的、相辅相成的信号传导通路可在调节血管生成中发挥重要作用. VEGF与内皮细胞上的两种受体KDR和Flt-1高亲和力结合后，直接刺激血管内皮细胞增殖，并诱导其迁移和形成官腔样结构；同时还可增加微血管通透性，引起血浆蛋白（主要是纤维蛋白原）外渗，并通过诱导间质产生而促进体内新生血管生成。VEGF在血管发生和形成过程中起着中枢性的调控作用，是关键的血管形成刺激因子。碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）。TNF-α是一类具有血管活性的细胞因子，可诱导异位子宫内膜炎性细胞因子MCP-1，IL-6和IL-8等的释放，促进异位内膜及基质细胞增殖及炎性细胞浸润，新生血管形成，组织粘连，从而形成异位病灶。 （来源：Scimall科学在线） 本信号转导涉及的信号分子主要包括： HIF1α，PHDs，HIF1β，PI3K，Akt，mTOR，S6K，4E-BP1，eIF4E1，elF4E1，Ras，MEK1，MEK2，Erk1，Erk2，MNK，CBP，P300，TCEB1，TCEB2，Rbx1，Cul2，VHL，MMP，Cox2，PAI-1，VEGF，PDGFR-β，VEGFR2，Tie2，FGFR，IGFR，TGFα-R，SLIT，ROBO，Src，FAK，p38，MAPK，Smad2，Smad3，PLCγ，NOS等。 点击图中信号分子，自动寻找相关试剂
较常用的扩张血管药物
较常用的扩张血管药物亦可降低外周血.,尤其是对脑血管有直接扩张作用(1)盐酸罂粟碱对平滑肌有舒张作用或,3次口服～60毫克,每日管阻力和脑血管阻力,增加脑血流量,改善脑血氧供应.常用量30.1疗程,7～10天为毫克加入5%葡萄糖500毫升内静脉滴注,每日1次60～90冠状动脉和四肢血肾,能松弛血管平滑肌,扩张脑,) (2)环扁桃酯(抗栓丸作用类似罂粟碱,口服.每日3次,.常用量100～200毫克,其作用较温和管,增加血流量,改善微循环.,持久常用量促进神经细胞代谢和降低胆固醇的作用.,增加血流量,(3)烟酸具有扩张脑血管～,7次,每日1300毫克加入5%葡萄糖500毫升内静脉滴注日50～100毫克,13次口服,或200～.天为1疗程10阻止钙离,尼莫地平等,能作用于细胞膜上的钙通道钙通道阻滞剂如脑益嗪,氟桂嗪,(4)增加,解除血管平滑肌痉挛而起到扩张血管作用.并可选择性地作用于脑血管子进入细胞内,,毫克～12,每日3次口服；氟桂嗪8常用量：脑益嗪脑血流量,改善脑部微循环.25～50毫克.,口服,每日3次次；尼莫地平每晚服120～40毫克尤其对椎基底动提高脑血流量的作用.有较强的扩张脑血管,改善脑血液循环,(5)培他定口服.每日3次,脉系统扩张作用更强.常用量4～8毫克,增加脑血造成代谢性碱血症而使血管扩张, 可使血液中二氧化碳浓度增高,(6)碳酸氢钠.天为1疗程1次,7～10每日改善脑缺血流量,.常用量5%碳酸氢钠250毫升静脉滴注,常用.,降低血液粘稠度和抑制血小板聚集卡兰片可使血管平滑肌松弛,增加脑血流量(7)口服.每日3次,,量5毫克改善脑循环等降低毛细血管通透性和脆性, 具有抑制血小板和红细胞聚集,(8)维脑路通毫升中静葡萄糖500毫克加入5～10%～口服每日～200300毫克,3次,,或400600常用量作用.疗程.15次,10～天为11,脉滴注每日 文档可自行编辑修改内容，（此文档部分内容来源于网络，如有侵权请告知删除，供参考，感谢您的配合和支持） word 编辑版．
脑血管病影像诊断新进展.
脑血管病影像诊断新进展 高勇安 首都医科大学宣武医院放射科 100053 脑血管病（ cerebrovascular disease, CVD ）是一类由各种脑血管源性病因所致的脑部 疾病的总称。出血性脑血管病的发病时间规律性不强，多数患者起病急、症状明显，由于 CT 的广泛应用，能得到及时的诊治。缺血性脑血管病多数凌晨发病，起病缓慢，症状逐渐加重， 所以往往延误诊治时机。要提高缺血性脑血管病诊治水平，就要做到早期发现、及时干预脑 缺血进程和防止严重后果的发生，现代影像诊断学在此方面发挥着重要作用。 第一部分缺血性脑血管病 CT 和MRI 诊断新进展 CTA 扫描范围可从主动脉弓到颅底或全脑； 50?60ml ;选主动脉层面，使用智能触发技 MPR 曲面重组（curved planar reformation, CPR ,最大密度投影（maximumintensity projection , MIP ） 和容积重组（volume rendering , VR 。应用机器配有高级血管成像功能与计算机辅助诊断相结合的病变发现和诊断软件，全 面显示血管。 2. 头颈CTA 应用现状临床实践表 明，合理应用CTA 能提供与常规血管造影相近似的诊 断信息，且具有扫描时间短，并发症少等优势。报道显示颈动脉 CTA 和常规血管造影评价颈 动脉狭窄的相关系数达 82%?92%。颅内动脉的 CTA 能清晰显示Willis 环及其分支血管。 可以用于诊断动脉瘤、血管畸形及烟雾病或血管狭窄（图 1）。应用螺旋CT 重建显示脑静脉 系统，称脑CT 静脉血管造影（CT venography, CTV 。目前，此技术在脑静脉系统病变的诊 断上已显示出重要价值。 3. 头颈CTA 新进展-64排螺旋64排螺旋CT 扫描速度很快，可完成 3期以上外周静脉 注入对比剂的增强扫描和大范围血管增强扫描成像，如脑、颈部、肺动脉、主动脉及四肢血 管等，可采集纯粹的动脉或静脉时相数据，这些都有助于对血管的观察和分析。而且它配有 高级血管成像功能与计算机辅助诊断相结合的病变发现和诊断软件，使其在血管成像方面的 优势更加突出。总结其在头颈、脊柱 CTA 上的主要优点有以下几个方面： （1） 血管成像范围广，能很容易完成头颈部联合或长段脊柱、脊髓 CTA （图 （2） 可同时显示血管及其相邻骨结构及其关系， 如钩椎关节增生对椎动脉压迫， II 级，椎动脉受压迂曲，管腔无狭窄； 特别是在颈动脉 CTA 0.6mm ?0.625mm 层厚的 原始图 CT 值分为，富脂软板块（CT 值V 50HU ）、纤维化 一、头颈动脉血管狭窄影像诊断 （一）头颈动脉 CTA 1.基本原理和方法 CT 血管造影（CT angiography, CTA ）是螺旋CT 的一项特殊应用, 是指静脉注射对 比剂后，在循环血中及靶血管内对比剂浓度达到最高峰的时间内，进行螺旋 CT 容积扫描，经计算机最终重建成靶血管数字化的立体影像。 扫描方式为横断面螺旋扫描，根据需要头颈 经肘静脉以 3.5ml/s 的流速注入非离子型对比剂 术，CT 值设为 150HL ?200HU 图像后处理技术包括 2）； 根据 程 III 级，椎 度可分为级： I 级，椎动脉平直，无压迫； 动脉受压，管腔狭窄（图 （ 3）可同时显示血管内硬化斑块， 像可 以清晰显示血管壁硬化斑块，并根据 3）。
我国血管外科发展现状及趋势
我国血管外科发展现状及趋势 中华外科杂志 1998年第1期第36卷述评 作者：张柏根 单位：200001 上海第二医科大学附属仁济医院血管外科血管外科是临床外科中年轻的学科，虽然用血管壁全层缝合法重建血流通路见于19世纪末，而在近40多年才有了迅速的发展。我国血管外科作为独立学科发展的历史更短，但普及迅速，在诊断、治疗、基础研究等方面，都已取得了可喜的成绩。现将发展概况，主要趋势，分述如下。 一、发展概况及地位 60年代末，随着血管外科技术的成熟，X线设备更新和血管造影技术的逐步完善,以及无损伤血管缝线和多种人工血管相继研制成功，许多沿用至今的手术方法，如Fogarty导管取栓术、多种动脉和静脉旁路转流术等，推动了血管外科的发展。80年代，在静脉疾病，由于下肢深静脉瓣膜关闭功能不全概念的提出，下肢深静脉瓣膜重建术的倡用，布加综合征(Budd-Chiari syndrome)手术经验的积累，静脉外科快速发展并推广。在动脉疾病，高新技术的多项成就及其在血管外科中的应用，如CT、DSA、MRI、Doppler、血管镜及动脉插管和经皮血管腔内成形术(PTA)技术的进步，不仅大大提高动脉疾病的诊断水平，而且介入治疗正成为血管病治疗学中的重要分支。进入90年代，细胞生物学、分子生物学及基因工程的崛起和渗透，推进了血管病分子水平的基础研究及开始引入基因治疗的新阶段。 血管外科在现代外科学中的重要地位，可以从下列两方面看出。 首先，血管疾病有着相当高的发病率及致残率，不容忽视。由动脉阻塞引起的动脉缺血性疾病，与心脑血管病有着共同的与发病相关的危险因素：高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟、缺少锻炼以及人口老龄化。这些危险因素继续朝着不利于疾病控制的方向发展。统计表明：严重心血管病患者中，75%以上伴有周围动脉阻塞；在60岁以上的人群中，由外周动脉阻塞引起的慢性下肢动脉缺血发生率为17%~20%；截肢率高达5%以上，吸烟尤其合并糖尿病时超过20%。静脉病的发生率则为动脉病的10倍。由作者单位：200001上海第二医科大学附属仁济医院血管外科此可见，在今后相当一段时间内，血管疾病是严重危害生存质量与生命的疾病。因而，血管外科将不容置疑地在医学和社会中占有越来越重要的地位第二，早期的血管外科归属于大外科范畴，并根据疾病累及的脏器分别列入外科各分科。鉴于血管疾病对生命及健康的重要性，以及诊断和治疗中的特殊性，在世界医学发展史中，血管外科已成为一门独立的学科，与此相应的学术机构及专业刊物先后问世。80年代以来，我国血管外科以独立科或专业组的形式，不断出现在学术会议或刊物上。1987年，中华医学会召开了第一次全国周围血管疾病学术会，并于1993年组建中华医学会外科学会血管外科学组，至1997年已召开4届全国学术研讨会。1994年，我国成为亚洲血管外科协会创始成员国之一，第三届亚洲血管外科学术会将于明年在我国举行。这不仅标志着我国血管外科的发展及其在医学领域中的地位得到明确，亦体现了我国血管外科正朝着与国际水平接近而努力。 二、临床研究进展 １．静脉外科：自从“原发性下肢深静脉瓣膜功能关闭不全”被提出及认可以来，对下
血管新生技术
血管新生技术 血管新生(angiogenesis)是在原来存在的血管结构上长出新血管的生物学过程，是由于细胞－细胞、细胞－基质及细胞－细胞因子相互作用的结果。成熟器官已形成的血管中，内皮细胞保持一种静止、非增殖状态。新血管网的形成极为罕见，可一过性地发生于生殖周期的女性生殖器官中，受到严格的控制。在创伤、缺血、炎症、伤口愈合、肿瘤生长、糖尿病性视网膜病、风湿性关节炎、牛皮癣等许多病理条件下亦可发生新的血管形成(neo-vascularization)。血管新生包括以下几个过程：①小血管(常常为毛细血管后静脉)基底膜和基质的降解，参与这一过程的有胶原酶、尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinase-type plasminogen activator, uPA）等。②内皮细胞在趋化因子的作用下发生迁移，碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、白细胞介素(interleukin) 8及uPA等对这一过程均具有促进作用。③内皮细胞增殖。④在内皮芽生(sprouting)的基础上形成管腔(canalization)。⑤芽生的管腔相互融合成环状血管分支，形成三维管状结构，允许血流通过。⑥血管周细胞(pericytes)进一步构建血管结构。⑦血管周围基膜的形成。新生血管也可以通过第二种途径形成：在原先存在的血管管腔中长入柱状间质组织，随着这些柱状间质组织的继续生长和稳定，导致了血管腔的分隔及局部血管网的重建。若新生血管大于毛细血管，则血管平滑肌细胞也发生移行，并粘附至新形成的基质上。理论上讲，血管
血管扩张剂的药物治疗
血管扩张剂的药物治疗 发表时间：2010-02-05T09:06:50.140Z 来源：《中外健康文摘》2009年第34期供稿作者：尹宏伟[导读] 血管扩张剂是一类直接舒张血管平滑肌、降低血管外周阻力的药物，临床主要用于治疗高血压、冠心病和充血性心力衰竭尹宏伟 (黑龙江省农垦总局建三江人民医院 156300) 【中图分类号】R543 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085 (2009)34-0085-01 血管扩张剂是一类直接舒张血管平滑肌、降低血管外周阻力的药物，临床主要用于治疗高血压、冠心病和充血性心力衰竭。根据作用部位的不同，可将它们分为3大类：①扩张动脉为主的，如肼屈嗪等，常用于高血压病或高血压性心脏病并发的心力衰竭(详见有关章节)； ②以扩张静脉为主的，如硝酸酯类，是目前应用较广泛的扩血管良药，尤其是用于冠心病、心绞痛、心肌梗死及各种原因所致的心功能不全；③使动、静脉均扩张的，如硝普钠，可迅速扩张小动、静脉而被用于高血压危象、高血压脑病及急性心肌梗死并发的急性左心衰。根据作用机制的不同又可将血管扩张剂分为直接作用于血管平滑肌剂、a受体阻滞剂、神经节阻滞剂、非强心苷正性肌力扩血管剂(如多巴酚丁胺、多巴胺等，详见非强心昔类强心药)、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)等。 另外，根据血管扩张剂作用的细胞学机制分为内皮依赖性和非内皮依赖性(后者如硝酸酯类)两大类。前者发挥作用需依赖内皮的完整，后者无论内皮是否完整均可发挥其扩血管效应。 一临床应用 1.防治心绞痛无论稳定型还是不稳定型心绞痛，硝酸酯类药物均为首选药物之一，心绞痛发作时不通过舌下含服，而以口腔喷雾、皮肤敷贴、口颊粘贴等方式缓解心绞痛。如胸痛仍不缓解，可重复给药并加大剂量，也可静脉给药。预防心绞痛常口服长效制剂，它可以直接扩张冠状动脉，包括因病变而狭窄的冠状动脉节段，促进侧支循环，使心内膜下/心外膜血流比例正常化，以改善缺血区心肌的供血；还可预防冠状动脉痉挛。 2.急性心肌梗死研究发现，硝酸酯可减轻梗死性疼痛，缩小梗死面积，减少并发症，降低死亡率；早期静脉滴注硝酸酯与溶栓治疗结合可取得更好疗效。硝酸酯与ACEI合用对调整急性心肌梗死后左室重建有良好作用。 3.心力衰竭硝酸酯虽主要扩张小静脉，但大剂量或静脉滴注时亦有扩张小动脉作用，因此减轻了心脏前后负荷，可用于急、慢性心力衰竭及无症状左室功能异常的病人；急性肺水肿时可给予静脉滴注，常能较好地改善症状。但硝酸酯尚未被证实可延长心力衰竭患者的生存率。 4.其他作用如肺动脉高压、主动脉瓣反流及外周血管病变等的作用，参见有关章节。 二不良反应 1.头痛是此类药物最常见的不良反应，疼痛为搏动性，系血管扩张之故。部分患者在服药过程中头痛可逐渐缓解，头痛严重者可服用镇痛剂或停药。 2.低血压常发生于初始用药时，与心脏前后负荷有关，已有低容量或同时使用其他血管扩张剂时更易发生。一旦发生低血压，应停药，取平卧位，补给生理盐水并抬高下肢，一般不必使用升压药。 3.撤药综合征长期用药者可产生药物依赖性，一旦停药可致反射性冠状动脉痉挛，可表现为头痛、剧烈胸痛、急性心肌梗死，甚至猝死，多发生于停药后数天内。故长期用药者不宜突然停药。 4.耐药性多发生于用药后数小时或数天，是目前限制硝酸酯应用的主要原因之一。有些办法可减少耐药性的产生，如提供巯基供体即给予乙酰半胱氨酸或合用卡托普利等。 5.其他少数病人可有恶心、呕吐、头昏、耳鸣、听力减退、口干、多梦，舌下含药物可有口臭，经皮制剂可致皮肤过敏反应；偶有舌下含硝酸甘油后出现严重的心动过缓和低血压(血管迷走反射)；长期大剂量静脉滴注有时可致正铁血红蛋白血症及血浆酒精浓度过高。 三与其他药物的相互作用 1.β受体阻滞剂硝酸酯常与β受体阻滞剂合用治疗心绞痛，两者均可降低心肌耗氧量。β受体阻滞剂还可消除硝酸酯的致心动过速作用。但用β受体阻滞剂，特别是非选择性的β受体阻滞剂可引起冠状动脉痉挛，故不宜用于变异型心绞痛。硝酸酯亦不宜与具有内源性拟交感活性的β受体阻滞剂合用，因后者有使心率加快的潜在危险。 2.钙离子拮抗剂硝酸酯主要减轻前负荷，钙离子拮抗剂则降低心脏后负荷，二者均可扩张冠状动脉。合用时可减轻心脏对氧的需求，增加氧的供给，从而增强对心绞痛的疗效。 3.地高辛硝酸酯主要扩张容量血管，减轻心脏前负荷，与地高辛合用治疗心力衰竭有协同作用。 4.非洋地黄类强心剂硝酸酯与多巴酚丁胺合用治疗心力衰竭有良好的协同作用。前者可引起血压下降，后者可增加心肌收缩力和防止血压下降。 5.利尿剂常合用于治疗心力衰竭、肺水肿。长期使用硝酸酯因静脉扩张、血浆容量转移而疗效降低，同时使用利尿剂可恢复硝酸酯的敏感性。 6.血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 可抑制交感活性，通过负性变时性作用减慢心率，而硝酸酯则可加快心率，二者合用可改善心力衰竭病人的血流动力学并调整心率。此外，开搏通等可提供巯基，从而减少硝酸酯耐药性的产生。 7.盐酸肼屈嗪硝酸酯与盐酸肼屈嗪合用对治疗心力衰竭有协同作用，但应注意低血压和心动过速的发生。 8.溶栓剂急性心肌梗死早期使用硝酸酯和溶栓剂有良好的治疗作用。硝酸酯还可防止溶栓过程中出现的冠状动脉再阻塞。 9.其他静脉使用硝酸酯可部分抑制肝素的抗凝作用。阿司匹林可增加硝酸酯类的血浆浓度。乙酞半胱氨酸可作为巯基供体，减低硝酸酯类的耐药性，从而提高疗效。
压 心脑血管病的研究进展 3 张利荣综述
血管紧张素2Ⅱ2型受体基因多态性与高血压心脑血管病的研究进展3 张利荣综述 和姬苓审校 (包头医学院第一附属医院,内蒙古包头014010) 【摘要】 血管紧张素Ⅱ2型受体(angiotensin Ⅱtype 2receptor ,A T2受体)是近年研究的热点,其主要发挥拮抗血管紧张素Ⅱ1型受体的作用,起着舒张血管,降低血压,调节水盐代谢,抑制细胞增殖,促进细胞分化、凋亡等作用,这些作用提示其对心脑血管系统生长发育、功能的平衡稳定以及疾病的发生发展过程都有重要的意义。 【关键词】 血管紧张素2Ⅱ2型受体; 生物学特性; A T2R 功能; 基因多态性 【中图分类号】 R 54113 【文献标识码】 A 【文章编号】 167223511(2010)0120148203 肾素2血管紧张素系统是机体重要的体液调节系统,而血管紧张素Ⅱ是该系统最终的生物活肽,参与调节机体血压和体液平衡。血管紧张素Ⅱ的效应大部分经由其受体发挥作用,目前研究较多的是血管紧张素Ⅱ1型受体。自从1989年发现血管紧张素Ⅱ2型受体(Angiotensin ⅡType 2Receptor ,A T2R )以后,人们对其有了新的认识。本文就A T2R 的生物学特性,功能及其与高血压心脑血管病的关系的研究进展作一综述。 1 AT 2R 的生物学特性 1.1 A T2R 的分布 A T2R 的表达因不同种属不同发育阶段 而不同。人类A T2R 在胚胎发育期几乎所有组织中含量丰富,但在成年组织中,仅在肾上腺髓质、心脏、大脑的特定区域(神经元)、子宫、血管内皮、卵巢、肾脏和肺脏等有着高密度表达[1]。而A T2R 的表达数量与组织间质纤维化程度平行,心室充盈压力增高或扩张性心脏病、缺血性心脏病所致的心脏重构、心力衰竭、心肌梗死恢复以及皮肤和神经系统受损等情况下均可引起A T2R 表达上调、含量增高。这提示了A T2R 在上述组织病理生理过程可能发挥着重要的作用。 1.2 A T2R 的结构 A T 2R 基因定位于Xq22～23,由363个 氨基酸组成,长度约为5kb ,分子量为41220kD ,含有3个外显子和2个内含子。可编码363个氨基酸组成A T2受体蛋白,分子量为41156Da 。A T2R 与A T1R 约有34%的序列同源。人、不同种动物间的A T2R 同源性为92%。A T2R 属于G 蛋白藕联受体超家族成员,含有7个疏水跨膜结构域。A T2R 蛋白的显著特点是,N2末端的疏水结构域有5个潜在的N2糖基化位点,第2个胞内环的N 末端区域有7跨膜结构域受体,由高度保守的Asp1412Arg1422Tyr143序列组成,是与G 蛋白藕联受体作用的关键位点,第3个胞内环很短,在A T2R 介导的信号传递中起着非常重要的作用[2]。最新发现外显子2启动部位296bp 有内含子1的突变(A1675G ),该基因对A T 2R 基因的转录激活有重要作用。 1.3 A T2R 调节因素 上调A T2R 因素:IL 2l β、干扰素调节因 子(IRF 21)、胰岛素、胰岛素样生长因子(IGF )、胞内Na +浓度升高等。下调A T2R 因子:表皮生长因子(B GF )、神经生长因子(N GF )、血小板源性生长因子(PD GF )、血管紧张素Ⅱ(Ang 基金项目:内蒙古自治区自然科学基金(No :20080404MS1103) Ⅱ)、去甲肾上腺素、蛋白激酶C (P KC )激活、胞内Ca 2+浓度升 高等。 1.4 信号转导途径 A T2R 的信号转导机制较为复杂,目前 尚不完全清楚。主要有以下四条信号转导途径:G i 蛋白藕联途径,缓激肽/一氧化氮/环磷鸟苷途径。酰基鞘胺醇通路.磷脂酶A2途径。 2 AT 2R 功能的相关研究 2.1 A T2R 与高血压 A T2R 与原发性高血压的关系报道很 少。J IN 等[3]对2246个日本原发性高血压患者的A GTR2基因进行筛查SN Ps ,并分析其多态性和原发性高血压的关系,结果发现了4个多态位点,其中C4599A 多态性与绝经前女性原发性高血压有关(P =010058),而与男性无关。 2.2 A T2R 与心脏疾病 2003年Adachi 等[4]的研究表明,A T22KO 小鼠与野生型小鼠相比,其心肌梗死后两天心功能急 剧下降,7日存活率显著低于野生型小鼠。组织学分析显示 A T22KO 小鼠心肌梗死后出现肺部充血且其心室心房利钠肽mRNA 水平显著高于野生型小鼠。J ugdutt 等[5]研究表明,在 缺血2再灌注损伤的心肌梗死大鼠模型,使用A T1R 的拮抗剂缬沙坦和依贝沙坦可升高A T2R 水平,并可减少心肌梗死面积,改善心室射血分数及舒张功能。但也有结论相反的报道。 Hitoshi 等[6]的研究表明,A T1R 拮抗剂可通过抑制交感 肾上腺素系统的作用,改善充血性心力衰竭大鼠的左心室收缩功能,而A T2R 拮抗剂的作用与此相反,表明这两种受体在心力衰竭过程中的作用相反。大量研究发现在心力衰竭进展期 A T1R 表达下调,A T2R 表达不变或上调[7]A T2R/A T1R 比值 上升,占优势的受体为A T2R ,Ang Ⅱ与A T2R 结合激活 A T2R ,对心力衰竭是一种内源性保护机制。 Lak ó2Fut ó等[8]发现,A T2R 阻断后导致多种生长因子(如c 2fos 、ET21等),心房利钠mRNA 和蛋白表达水平提高,这些 因素均可促进心肌细胞肥大。Brede 等[9]研究表明,A T2R 增加eNOS 活性发挥阻止心脏重构作用。资料表明只有同时激动A T1和A T2两种受体才可能刺激某种信号转导通路导致心肌肥厚和心肌纤维化,而非起相反的作用。目前临床已广泛应用Ang Ⅱ转化酶抑制剂(ACEI )和A T1R 拮抗剂抑制Ang Ⅱ的促生长作用,尤其A T1R 阻断后引起Ang Ⅱ水平升高,后者与A T2R 结合发挥抑制细胞生长和分化作用,从而逆转A T1R
血管新生概念及其调控因子网络
血管新生概念及其调控因子网络 1.1病理性血管新生与治疗性血管新生 任何组织损伤后的修复都离不开血管生成，血管生成是组织修复的中心。血管生成过程包括血管新生、血管发生和原已存在的血管剪切重构形成的成熟毛细血管网。血管新生，是指毛细血管从原血管以出芽方式形成新血管床的过程。通常存在于胚胎形成和产后组织正常生长的过程中，成年女性生殖系统子宫内膜血管的周期性反复重建和组织受损后正常的修复也有血管生成的参与。在这些过程中，血管生成的启动受到多种因素的控制，仅随刺激信号的出现开启短暂时间，然后即被关闭。所以，体内血管的生长与抑制处于动态平衡，以保持相对静止状态，当这一状态一旦被打破，即导致许多疾病的发生[5]。在创伤、缺血、炎症、伤口愈合、肿瘤生长、糖尿病性视网膜病、风湿性关节炎、牛皮癣等许多病理条件下亦可发生新的血管形成。血管新生包括以下几个过程[6]：①小血管(常常为毛细血管后静脉)基底膜和基质的降解，参与这一过程的有胶原酶、尿激酶型纤溶酶原激活物等；②内皮细胞在趋化因子的作用下发生迁移，bFGF、VEGF、IL-8等对这一过程均具有促进作用；③内皮细胞增殖；④在内皮芽生的基础上形成管腔；⑤芽生的管腔相互融合成环状血管分支，形成三维管状结构，允许血流通过；⑥血管周细胞进一步构建血管结构；⑦血管周围基膜的形成。 血管新生性疾病即指与微血管异常生长有关的疾病，表现为血管生成的过度与缺陷。自1971年Folkman[7]提出：“三维生长的肿瘤 2mm×2mm×2mm之后是绝对血管生成依赖性”的观点后，血管生成的研究受到了广泛的关注，并取得飞速进步。探讨血管生成发生机理和研制逆转血管生成病变的治疗方法和药物是近年医学研究的热点课题。其中，抑制血管新生（抗病理性血管新生）研究与肿瘤的治疗密切相关；而对促进血管新生（治疗性血管新生）的研究多围绕冠状动脉侧枝循环的治疗展开。冠状动脉粥样硬化和渐进型冠状动脉闭塞常能形成侧枝循
扩血管药物
慢性心衰的治疗 慢性收缩性心衰的治疗（按心功能NYHA分级）： 级：控制危险因素；ACEI制剂 级：ACEI制剂；利尿剂；β受体阻滞剂；用或不用地高辛 级：ACEI制剂；利尿剂；β受体阻滞剂；地高辛 级：ACEI制剂；利尿剂；地高辛；醛固酮受体拮抗剂；病情稳定后慎用β受体阻滞剂； 慢性舒张型心衰的治疗： 1，β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂：改善心肌舒张功能，主要用于肥厚型心肌病。 2，ACEI制剂：有效控制血压，改善心肌及小血管重构，改善舒张功能，主要用于高心病和冠心病。 3，尽量维持窦性心律，保持房室顺序传导，保证心室舒张期充分的容量。 4，对肺淤血症状明显者，可适量应用静脉扩张剂（硝酸盐）或利尿剂降低前负荷。 5，在无收缩功能障碍的情况下禁用正性肌力药物。 急性心力衰竭的治疗：尽快缓解缺氧和高度呼吸困难，待急性症状缓解后，着手对诱因和基本病因治疗。1，取坐位，双腿下垂：以减少静脉回流。 2，吸氧：高流量鼻管吸氧，严重者面罩呼吸肌持续正压给氧。吸氧同时使用抗泡沫剂（酒精）。 3，吗啡：5~10mg缓慢静注，必要时每隔15min重复一次，共2~3次。老年人可酌减剂量或改为肌注。4，快速利尿：呋塞米20~40mg静注，于2min内推完，4h后重复一次。 5，血管扩张剂： ①硝普钠：12.5~25ug/min滴入，维持收缩压在100mmHg左右，血压降低幅度不超过80mmHg。 ②硝酸甘油：初始10ug/min滴入，然后每10min增加10ug，直至血压达标。 6，洋地黄类药物：西地兰首剂0.4~0.8mg，2h后酌情再给0.2~0.4mg。 7，氨茶碱。 扩血管药物 扩血管药： 1，血管平滑肌扩张药：硝普钠、硝酸盐制剂（硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯） 2，周围血管扩张药：前列地尔（凯时）、占替诺、多巴胺、氨茶碱、胰激肽原酶肠溶片 3，α1受体阻滞剂：乌拉地尔（利喜定）、多沙唑嗪、特拉唑嗪（可派）、坦索罗辛（哈同） 4，改善微循环中成药：丹参、丹参酮ⅡA磺酸钠、川芎嗪、银杏达莫注射液、三七总皂甙、七叶皂苷钠（麦之灵片）、灯盏细辛、葛根素、参麦 前列地尔 【药理作用】本品主要成分为前列腺素E1。是一种血管扩张剂及抑制血小板聚集剂。PGE1通过激活细胞内腺苷酸环化酶，使血小板和血管平滑肌内的环磷酸腺苷（cAMP）水平成倍增加，致使产生惰性血小板和血管扩张。 【适应症】①治疗慢性动脉闭塞症（血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症等）引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，本品仅对症治疗，停药后疼痛可复发；②用于心肌梗死。 【禁忌症】①严重心衰者禁用；②既往对本制剂过敏者；③妊娠或可能妊娠的妇女。 【慎用】心功能不全、青光眼或眼压增高、活动性胃溃疡、间质性肺炎者，曾有报道使病情恶化。 【用法】（凯时）5～10ug加入NS/GS中每日一次缓慢静注或静点。
2020年血管外科临床研究进展及展望(全文)
2020年血管外科临床研究进展及展望（全文） 血管外科是一门年轻而有活力的学科。1952年，Voorhees 首次成功制造了维纶人造血管，这是血管外科发展的一个重要里程碑，也是现代血管外科发展的开端。我国血管外科真正独立成为专业科室是从20世纪80年代初开始。进入21世纪以后，随着各相关领域的技术革命，血管外科理念不断更新，新技术不断涌现，呈现百花齐放的态势。本文谨对国内外血管外科事业近20年来在几个主要病种治疗方面取得的成果做一总结，并就未来发展做一展望。 1 主动脉疾病 1.1 主动脉弓部疾病 主动脉弓部疾病主要包括Stanford A型和B型主动脉夹层、胸主动脉瘤等，如病变累及无名动脉、左颈总动脉、左锁骨下动脉甚至冠状动脉时，治疗难度明显增大。20年前此类疾病主要是以开放性手术治疗为主，创伤大、出血多、风险高。微创（血管腔内）治疗技术自20世纪90年代末期传入我国以来，因其创伤小、出血少、风险低的特点迅速为国人所接受并广泛得以普及。但是由于国内临床主要使用的弓部微创治疗耗材为直筒型覆膜支架（stent－graft，SG），兼有少部分今年上市的单分支覆膜支架，这些产品只适用于大多数不累及颈总动脉和无名动脉的疾病，治疗
目的是降低动脉瘤的破裂率、修复夹层近心端破口、促进夹层假腔血栓化、降低远期扩张和破裂率。而对于更多累及主动脉弓部重要分支（无名动脉、颈动脉）的病人，上述技术则不能完全满足临床的需求，由此衍生出包括烟囱技术、开窗技术、多分支支架技术等一系列新型治疗技术及理念。 1.1.1 烟囱技术 烟囱技术是在主动脉弓的分支动脉中植入与主动脉主体支架并行的另一枚相应直径的支架，重建单个或多个分支动脉。这种技术的优势在于操作相对简单、可以应用现有的腔内器械，将不同支架组合，在隔绝病变的同时保留分支动脉。无须长时间等待支架定制，尤其适用于主动脉夹层和动脉瘤破裂等急诊情况。有Meta分析总结纳入373例病人，共有387个烟囱支架，结果显示早期Ⅰa型内漏9.4％，烟囱通畅率92.9％。术后30 d病死率（7.9％）［1］，低于杂交手术修复（11.9％）和开放手术修复的30 d病死率（9.5％）［2］。我国也有一些单中心的病例报道，并取得了良好的近远期效果［3－5］。虽然烟囱技术在治疗主动脉弓部疾病中有效，但该技术存在内漏发生风险，多作为过渡性技术应用，希望以后通过烟囱支架和主体支架设计的改进，降低内漏等并发症发生率，从而得到更进一步的普及。 1.1.2 开窗技术
血管生成翻译
血管生成（angiogenesis）是从已有血管发芽生成新血管的过程。这一过程与血管内皮细胞迁移和增殖相关。胚胎发育过程伴随着血管生成（angiogenesis）。但除了伤口愈合、女性经期及一些病理过程（如癌症）外，成人很少出现血管生成（angiogenesis）。Angiogenesis is the sprouting process from the existing blood vessels to new ones, which is associated with the migration and proliferation of endothelial cells, and always accompanied with embryonic development. However, in addition to the wound healing, the female menstrual period and some pathological processes (e.g., cancer), angiogenesis rarely appears in adults. 血管生成对恶性实体肿瘤的生长、转移乃至预后都有着极其重要的意义。目前国内在研究肿瘤中新生血管时，常用的血管内皮细胞标记物包括CD34 、CD31、CD105、CD146和vWF 等。义翘神州现已制备了一批高灵敏度、高特异性的血管生成相关抗体供科研人员选择：Angiogenesis has extremely important significance in the growth, metastasis and prognosis of malignant solid tumors. At present, in the study of new blood vessels in tumors, researchers commonly use vascular endothelial cell markers, including CD34, CD31, CD105 and CD146 and vWF, etc. Sino Biological Inc. has prepared a batch of antibodies process of high sensitivity and high specificity related to angiogenesis for researchers to choose:
内皮祖细胞与新生血管生成
内皮祖细胞与新生血管生成 发表时间：2016-05-12T16:44:02.303Z 来源：《系统医学》2016年第4期作者：李倩[导读] 包括EPC的动员、迁移、粘附和在新血管形成中的作用，以便更好的理解EPC在血管形成中的作用机制，为血管性疾病治疗提供新的治疗思路。 李倩 南宁95178部队医院 530050 【摘要】内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）是一类可以从骨髓动员入血，聚集至血管受损部位以参与血管形成的细胞群。由于缺乏独特的表面标记和分离方法，EPCs包含骨髓和内皮来源的一大类异质性细胞群。研究表明EPCs在出生后血管形成和血管内稳态中发挥关键作用，为血管性疾病提供新的治疗思路。然而，EPCs参与新血管形成的机制仍不完全清楚。我们回顾了EPCs参与新生血管形成的生物学过程，包括EPC的动员、迁移、粘附和在新血管形成中的作用，以便更好的理解EPC在血管形成中的作用机制，为血管性疾病治疗提供新的治疗思路。 【中图分类号】S891+.1【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）-04-356-02 1前言 血管损伤性疾病具有高发病率和死亡率的特点。受损内皮的有效修复和新生血管生成是这类疾病的治疗关键。当内皮完整性破坏，内皮细胞（endothelial cells，ECs）从邻近血管中增殖和迁移，促使受损血管内皮修复。以往认为这是新血管形成的唯一方式。然而，这种血管形成的传统观念目前正面临挑战。Asahara[1]等第一个描述了骨髓来源的细胞群体有助于新血管形成，并命名这一细胞群为内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）。相对于血管形成，来源于骨髓并增殖和分化成熟的EPCs形成的新血管被定义为血管发生。因此，EPCs被认为是治疗血管性疾病的新方法。然而，由于缺少表面标志，这些祖细胞代表了包含骨髓和内皮来源的异源性细胞群。最近针对EPCs的研究主要包含三种细胞类型，分别为克隆形成单元细胞（colony-forming unit-Hill，CFU-Hill）、循环的血管源细胞（circulating angiogenic cells，CACs）和内皮克隆形成细胞（endothelial colony-forming cells，ECFCs）。CFU-Hill细胞和CACs通常指早期成熟的EPCs。相对的，ECFCs被定义为晚期成熟EPCs。早期成熟的EPCs和晚期成熟的EPCs均有助于新血管形成，但这类骨髓源性EPC诱导血管生成的机制仍不清楚，需要进一步研究。 2内皮祖细胞的动员 有研究显示外周循环中的EPCs在生理状态下水平很低，大部分EPCs在骨髓微环境中由结合素粘结在骨髓基质细胞中。EPCs由骨髓动员至外周循环是其参与血管形成的关键步骤，但其动员的关键机制仍不完全清楚。有研究显示EPC在各种细胞因子的作用下可由干细胞转变为功能细胞。 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一种功能复杂的细胞因子，在血管形成过程中具有重要调节作用。VEGF可通过动员骨髓中的EPCs而促进新生血管生成。在人类受试者中转染VEGF基因可上调循环EPCs水平。在烧伤部位，血浆中VEGF水平升高可动员VEGFR2+的EPCs进入循环。另外，VEGF具有上调粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）的作用。G-CSF可诱导祖细胞从骨髓释放。VEGF和VEGFR相互作用可使骨髓NOS活化，从而产生一氧化氮（nitric oxide，NO），进而激活MMP-9。活化的MMP-9有利于释放可溶性Kit配体（sKitL），增强VEGFR2+的EPCs动员，刺激这些细胞从骨髓向外周血循环迁移。 炎症趋化因子CXC作为关键调节因子在动员骨髓干细胞或祖细胞进入外周循环中发挥作用。基质细胞趋化因子-1（Stromal cell-derived factor-1，SDF-1）是EPC动员最具特征的活性因子，也是EPC粘附和迁移的潜在细胞因子，它在血管生成中具有促进作用，而某些刺激如炎症和乏氧可促使SDF-1表达上调。局部缺血的环境促进SDF-1释放。在缺血发生的第一小时内，局部缺血的内皮细胞中SDF-1 mRNA生成增加。血浆中SDF-1刺激CXCR4+骨髓细胞动员，诱导定向造血干细胞和EPCs。CXCR4是SDF-1的一个受体，高表达于定向造血干细胞前体细胞和内皮祖细胞表面。SDF-1和CXCR4相互作用不仅促使EPCs从骨髓动员，而且刺激干细胞向缺血部位募集和固位。SDF-1可由血小板释放，诱导EPCs趋化。EPCs本身也以旁分泌的形式释放SDF-1。血管损伤的第一个反应是血小板向暴露的内皮下膜粘附，借此为干细胞向损伤部位动员和归巢提供靶向信号。在局部缺血的动物模型中，SDF-1α基因转录促进EPCs向外周血动员，增强新生血管生成。但在无损伤时SDF-1是否可动员EPCs仍不清楚。此外，VEGF或NOS信号障碍可阻断SDF-1诱导功能，提示VEGF/eNOS产生涉及新生血管生成中的SDF-1上调。研究显示由骨髓分化的干细胞或祖细胞动员需要骨髓NOS活化，活化的NOS可通过NO-MMP-9可溶性级联信号通路促进骨髓释放祖细胞。SDF-1也可以通过上调VEGF水平增强EPCs的动员，VEGF促进EPCs从骨髓释放入外周循环。白细胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）是一种炎症因子，最初仅被认为是白细胞趋化因子。然而，最近研究表明IL-8是EPCs动员至外周血的调节因子，在动物模型中这个功能可由G-SCF协同。 一氧化氮（Nitric oxide，NO）被标记为是内皮趋化释放因子，是调节血管生理学特性的关键因子，包括血管舒张、血管通透性和抗血栓形成特性（35）。NO也可通过调节血小板和内皮的相互作用而保持血管完整性和血流。目前研究表明NO是EPC从骨髓动员进入循环，进而促进缺血四肢再灌注和创伤修复的关键决定因子。NO的产生依赖于一氧化氮合酶催化下的L-精氨酸向L-瓜氨酸转化。一氧化氮合酶具有四种亚型：神经元性一氧化氮合酶（nNOS）、可诱导的一氧化氮合酶（iNOS）、内皮一氧化氮合酶（eNOS）和线粒体一氧化氮合酶（mtNOS）。在这些亚型中，eNOS选择性表达于血管内皮细胞和周围间质干细胞中，在血管生物学中发挥关键作用。NO也可由各种EPC 亚型释放。eNOS在调节EPCs动员和功能上发挥关键作用。许多糖尿病患者受迟发性或不愈性肢端症状或糖尿病足困扰，可能与 EPCs在高血糖环境下功能受损相关。高血糖使eNOS功能受损，而eNOS功能损伤可致使EPC向周围循环动员受抑。磷酸化eNOS水平，而不是eNOS蛋白水平是阻碍EPCs动员的关键。出生后包括EPCs在内的干细胞存在于骨髓中，由结合素粘附于基质细胞，在细胞因子和其他血管源性因子的作用下释放至外周循环。EPC从骨髓动员的机制仍不完全清楚。NO-MMP-9-sKitL-ckit级联系统可能在这一过程中发挥关键作用。骨髓中eNOS可被这一过程中的多种细胞因子刺激从而产生NO。NO可刺激MMP-9，致使sKitL从基质细胞膜结合配体上释放。EPCs表达的c-Kit有助于维持骨髓内EPCs稳定。c-Kit也是sKitL的配体，结合sKitL后可从骨髓释放，导致c-Kit+的EPCs进入循环。当然，由这些因子诱导的EPCs动员在新血管形成中的机制仍需进一步研究。