肿瘤的发生发展与炎症
中国新药杂志2010[基金项目] 国家 重大新药创制 科技重大专项(2009ZX09301 010)[作者简介] 吉登波,女,博士后,主要从事基于炎症相关性肿瘤的药物研究。联系电话:(010)82801161,E m ai:l ji dengbo @b j m u .edu.c n 。[通讯作者] 崔景荣,女,博士生导师,教授,主要从事肿瘤药理学研究。联系电话:(010)82802467,E m ai:l j rcu@i b j m https://www.360docs.net/doc/5d10443102.html, .cn 。
综述
肿瘤的发生、发展及治疗与炎症的关系
吉登波,崔景荣
(北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室,北京100191)
[摘要] 炎症与肿瘤的发生、发展具有相关性,它们通过内源性及外源性两条通路相互联系。炎症调
节因子和效应细胞是肿瘤组织局部微环境的重要组成,它们在炎症与肿瘤相互关系中起着重要作用。肿瘤微环境中的炎症有多种促肿瘤作用,可以促进恶性细胞的增殖和存活,促血管新生和转移,削弱机体的获得性免疫反应,改变机体对激素和化疗药物的反应。肿瘤相关性炎症的通路的揭示,可以为进一步改进肿瘤诊断和治疗提供新的靶分子。理想的靶向于肿瘤相关性炎症的药物可以转化促肿瘤炎症浸润,阻止炎症细胞移行到肿瘤灶,将促肿瘤微环境调整为抑制肿瘤的微环境,增强特异的获得性免疫反应,抑制肿瘤生长、存活和转移播散。
[关键词] 肿瘤;炎症;肿瘤相关性炎症
[中图分类号]R730.23 [文献标志码]A [文章编号]1003-3734(2010)17-1551-05
R el ati onsh i p bet w een the i nitiati on ,develop m ent and
therapy of tu m or and i nfl a mm ation
JI Deng bo ,C U I Ji n g r ong
(StateK ey Laboratory o f Natural and B io m i m etic Drugs ,S chool of Phar maceutical Sciences ,
P ek ing Un i v ersit y ,B eijing 100191,China )
[Abstract] Infla mm ato r y diseases are assoc i a ted w it h the initiation and deve l o pm ent o f cancers .They are
li n ked by i n tri n sic and ex tri n sic pathw ays .I nfla mm ation regulati n g factors and effector cells are i m portant co m po nents of m icroenv ironm ent i n tum or tissue ,wh ich have i m portan t ro le in the connection bet w een t h e i n fla mm ation and tu m o r .Infla mm ati o n i n the tum or m icroenv ironm en t has m any tum or pro m oting effects suc h as enhancing the pro liferati o n and surv i v al of tum or cells ,i n creasi n g ang i o genesis and m etastasis ,allev iati n g adaptive i m m une re sponse ,chang i n g reactions to hor m ones and che m otherapeuti c dr ugs .To reveal the pat h w ay about tum or related i n fla mm ati o n w ill g ive ne w tar getsw h ic h can i m prove the diagnosis and therapy .Antic i p ant drugs that tar get cancer re lated infla mm ati o n could transfor m a tumo r pro m oting infla mm atory i n filtrate ,prevent i n fla mm a tory ce lls fro m m i grati n g to the tum or site ,ad j u st a tum or pro m oti n g m icroenv ironm ent to beco m e a t u m or inhibiti n g m icroenv iron m ent ,enhance tum or specific adapti v e i m m une responses and i n h i b it the tum or proliferation ,sur v ival and m etasta t ic spread .
[K ey w ords] tum or ;infla mm ation;t u m or related i n fla mm ation 炎症与肿瘤相互关系的研究始于19世纪。研究发现慢性炎症病灶常继发肿瘤发生,而肿瘤组织活检样本中存在炎症细胞。流行病学研究证实,
25%的肿瘤由炎症发展而来,炎症与肿瘤的发生具有相关性[1]
。与此相一致的是,用非类固醇类抗炎
药物可以降低某些肿瘤的发病率和死亡率[2]
。肿瘤相关性炎症的标志包括肿瘤组织中炎症细胞和炎症调节因子、与慢性炎症反应中相似的组织重塑和血管新生以及组织修复。一些与炎症相互关系还未确定的肿瘤中也可见这些炎症标志(如乳腺癌)。实际上,无论炎症细胞和调节因子是否促进
中国新药杂志2010年第19卷第17期
了肿瘤进展,它们都存在于大多数肿瘤的微环境中。
人类对肿瘤起源认识的不断提高,使得对恶性细胞的靶向性治疗取得了一系列进展。对于肿瘤相关性炎症通路的理解使人们开始靶向于肿瘤微环境中的炎症成分进行协同治疗。目前此方面已在进行临床前和临床早期研究,虽然取得了一些进展,但是仍有很多重要问题不清楚。
本文就炎症和肿瘤之间的分子通路以及这些通路在肿瘤进展过程中如何抑制机体的肿瘤免疫功能,肿瘤相关的炎症如何在多个方面影响恶性肿瘤,包括癌细胞的增殖和存活,血管新生,肿瘤转移,肿瘤对化疗药物和激素的反应等方面进行综述。1 炎症与致癌基因的联系通路
炎症与肿瘤之间的联系包括两个通路:外源性通路,由增加肿瘤风险的炎症诱导(如炎症性肠道疾病);内源性通路,由可以引起炎症和肿瘤生成的基因改变所致(如致癌基因)。
1.1 外源性通路 流行病学研究证实,约25%的肿瘤由炎症发展而来。炎症可以是由微生物感染引起,也可以由非炎症性物理或化学性刺激引起。在胃肠道,幽门螺杆菌感染是腺癌和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的主要原因。在胆管,华支睾吸虫感染引起的慢性炎症浸润可以导致胆管癌。乙型和丙型肝炎病毒感染引起的慢性肝炎患者易患肝癌,居全球肿瘤死亡率第三位。非感染引起的慢性炎症也与癌变相关,食管炎、食管腺上皮化生、慢性胰腺炎可以增加食管癌、胰腺癌的发病风险。临床研究发现,溃疡性结肠炎与结肠癌、骨盆或卵巢炎症与卵巢癌、持续性细菌性感染或非感染性刺激引起的慢性前列腺炎与前列腺癌之间可存在相关性。所以,越来越多的证据支持慢性炎症与肿瘤发生之间存在相关性。炎症微环境有直接的致突变作用,其中的白细胞生成大量活性氧和活性氮,可以产生诱变剂,如过氧化亚硝酸盐,与DNA 反应导致增殖的上皮细胞和基底细胞发生突变。巨噬细胞和T 淋巴细胞可以释放TNF 和巨噬细胞游走抑制因子,加速DNA 损伤。另外,炎症通过直接或间接的作用参与了肿
瘤血管新生和肿瘤细胞生长、侵袭和转移[3]
。1.2 内源性通路 研究发现,炎症细胞和调节因子存在于大多数肿瘤的微环境中,也存在于没有炎症的流行病学基础的病例。人们猜想,在这些病例中引起肿瘤形成的基因改变是否导致了炎症微环境的形成。
蛋白酪氨酸激酶由致癌基因编码。一项关于人
乳头状甲状腺癌的临床研究发现,在乳头状甲状腺
癌的发病早期,常有编码蛋白酪氨酸激酶RET 的基因所在的染色体的重排。新鲜分离的人甲状腺细胞,RET 的激活诱导了一个与炎症过程中表现相似的转录程序。RET 激活了编码各种细胞因子的mRNA 转录。在肿瘤组织活检标本中,可以检测到RET 激活的炎症过程的主要蛋白成分,这些炎症分子在伴有淋巴结转移的肿瘤中含量多于没有淋巴结转移的肿瘤,这说明促进肿瘤发生的早期基因变化
直接促进了炎症微环境的形成[4]
。
在人类肿瘤中,RAS 家族成员是最易发生突变的显性基因,而RAS RAF 信号通路中激活的致癌成分又诱导了有促肿瘤作用的炎症化学趋化因子和细胞因子。MYC 是在多种人肿瘤中过表达的转录因子,该基因的表达失常启动和维持着肿瘤表型的主要方面,除了有促细胞增殖作用,还影响了细胞外微环境的重塑,炎症细胞和调节因子在此过程中起了重要作用。在小鼠MYC 依赖的胰岛 细胞癌,血管新生首先由MYC 诱导的炎症因子I L 1 引发。MYC 激活了几个趋化因子的转录,它们对肥大细胞
有募集作用[5]
。肥大细胞驱动了血管新生,在这种情况下,它们维持着新生血管的形成和肿瘤的生长。肿瘤抑制蛋白也影响炎症调节因子的生成,如Von H i p pe l L i n dau (VHL )、转化生长因子 (TGF )和与张力蛋白同源磷酸酶(PTE N )。VHL 是作用于缺氧诱导因子(H I F 1 )降解的分子复合物的一个成分。H I F 1 增加了细胞和组织对于缺氧的适应性反应,包括血管新生。在人肾细胞癌中它也与转录因子核因子 B(NF B )相互作用,使炎症因子肿瘤坏死因子(TNF )和化学趋化因子受体CX
CR4的生成上调[6]
。
多种癌基因如编码蛋白酪氨酸激酶,RAS 和RAF ,转录因子和肿瘤抑制蛋白,在炎症转录中起协同作用。
1.3 内源性通路与外源性通路的相互关系 关于RAS 和MYC 家族成员的研究显示,致癌基因诱导了有促肿瘤作用的组织微环境的形成(内源性通路)。但是这些发现还不能解释癌基因与增加肿瘤进展的炎症条件(外源性通路)之间的相互作用。胰腺癌中可能存在这种相互作用,研究表明,成年小鼠可以抵抗突变的K ras 诱导的胰腺癌,诱导胰腺上皮细胞瘤和侵袭性导管癌的形成需要轻度的慢性胰腺炎和K ras 突变的共同作用。所以,虽然RAS RAF 通路能一定程度地引发促肿瘤炎症,但外
中国新药杂志2010源性的炎症条件(胰腺炎)对于胰腺癌形成仍是必
要的[7]
。
2 炎症因子与炎症细胞在肿瘤微环境中的作用2.1 肿瘤相关性炎症中的主要因子 涉及肿瘤相关性炎症的分子中,主要包括转录因子(如NF B 、信号传导激活转录因子STAT3和H I F 1 )及化学趋化因子,细胞因子(如I L 1 ,I L 6,I L 23和TNF )以及环氧合酶(C OX2)、诱导型一氧化氮合酶(i N OS)等。
NF B 是自然免疫和炎症的重要调节因子,也是内源性促肿瘤因子。NF B 在肿瘤或潜在的肿瘤细胞以及炎症细胞中都是很重要的,NF B 激活了编码炎症因子、黏附分子、前列腺素合成酶通路中的酶COX2、i N OS 和血管生成因子。此外,NF B 的一个重要功能是通过诱导抗凋亡基因(BCL 2)的表达促进细胞的存活。在NF B 与H I F 1 之间存在相互作用和代偿通路,将自然免疫与对缺氧的反应联系起来。研究显示,存在典型的肿瘤相关性炎症的组织中(如胃肠道和肝),NF B 与肿瘤的发生和进展有关。编码髓系I K K 的基因失活抑制了肠道
肿瘤相关性炎症以及肠炎相关性肿瘤[8]
。
在肿瘤细胞和炎症细胞中,STAT3的激活涉及肿瘤形成和凋亡的抑制。通过对树突细胞的成熟和免疫反应的抑制,肿瘤细胞STAT3的激活增强了肿瘤逃避免疫系统的能力。
化学趋化因子与肿瘤细胞的运动、侵袭及存活密切相关。2.2 肿瘤浸润性白细胞 大多数肿瘤存在白细胞的浸润、形态大小、组成和分布的改变。它包括肿瘤相关的巨噬细胞(TAM s)和相关细胞如肥大细胞和T 细胞。研究表明,这些骨髓来源的细胞成分与致癌和肿瘤侵袭、转移相关。
TAM s 是白细胞浸润的重要成分,在小鼠和人肿瘤中的TAM s 和相关细胞通常是M 2表型,它有促肿瘤生长、组织重塑、促血管新生和抑制获得性免疫的特性。来自肿瘤调节性T 细胞或肿瘤细胞自身的信号(包括巨噬细胞集落刺激因子M CSF 、I L 10和TGF )可能与浸润到肿瘤的巨噬细胞向M 2表型转化有关。肿瘤的生长需要血管新生,白细胞浸润也与血管新生有关。血管内皮生长因子VEGF 和相关分子吸引、募集单核细胞到肿瘤原发病灶和转移灶。募集而来的白细胞通过分泌促血管新生因子间接促进血管新生(非VEGF 依赖)。抑制白细胞的募集也可间接起到抗血管新生的作用。
3 肿瘤相关性炎症和获得性免疫
获得性免疫系统执行免疫监视和清除新生肿瘤的作用。先天性免疫反应对于获得性免疫反应的启动是重要的。炎症和获得性免疫之间既相互联系又相互矛盾。近来有研究显示,TLR 适配子M yD88(涉及先天性免疫)在促肿瘤进展中起着重要作用,而且在同一肿瘤模型中,获得性免疫和炎症诱导的癌
变并存[9]
。在小鼠人乳头状瘤模型中,肿瘤间质中显示有抗体,这些抗体结合到细胞外基质中不确定
的分子,激活炎症反应,促进肿瘤进展[10]
。
临床肿瘤研究证实,获得性免疫的重要启动因子 树突细胞的分化和激活可以被肿瘤微环境中的I L 10所抑制。此外,肿瘤组织通常有调节性T 细胞浸润,抑制先天性和获得性免疫反应。所以,在肿瘤相关性炎症,有多条通路涉及肿瘤免疫的抑制,这些通路的相互关系是否可以作为治疗靶点还需要进一步研究。
4 肿瘤相关性炎症和性激素依赖性肿瘤
乳腺癌和前列腺癌中,性激素通过一个经典的通路调节肿瘤的进展,并且已经成为干预治疗的靶点。然而,近期研究已经发现性激素和肿瘤之间存在尚未探明的联系。前列腺癌是雄性激素依赖性肿瘤,对于激素刺激的敏感性由选择性雄激素受体的调节因子所调控。肿瘤微环境中的巨噬细胞产生的炎性细胞因子I L 1 将这些受体调节因子从抑制转化为激活。女性对于某些肿瘤(如肝癌)不易感,它们一般不是性激素的靶器官。在一个肝癌的小鼠模型研究中,肿瘤敏感性的性别差异是由于巨噬细胞对于雌二醇反应后产生的I L 6含量的下调[11]
。此外,雄性小鼠在致癌物导致的组织损伤(可以通过激活M y D88 依赖的TLR /I L 1受体信号通路诱导I L 6生成)引起的反应中,I L 6含量可以达到更高。所以,在两个经典的促肿瘤通路 炎症和性激素之间存在联系。
5 肿瘤相关性炎症与肿瘤的侵袭和转移
肿瘤相关性炎症不仅存在于肿瘤的早期阶段,炎症调节因子和炎症细胞也涉及恶性细胞的迁移、侵袭和转移。趋化因子受体和它们的配体通过影响细胞运动性、侵袭力和存活,趋化了炎症、肿瘤和组织稳态过程中细胞的运动。很多细胞在转化时表达趋化因子受体,利用趋化因子帮助它们移行并存活于原发肿瘤的远距离位点。例如,趋化因子受体CXCR4和它的配体C XCL12对于细胞运动有重要作用。C XCR4通常表达于恶性细胞,人原发性肠癌、乳
中国新药杂志2010年第19卷第17期
腺癌、肝癌和食管癌中CXC R4的表达量与淋巴结转移的程度有关。其他功能性的趋化因子受体也由一系列恶性组织细胞表达,涉及器官特异的转移。如CCR7的表达与淋巴结转移相关,CCR9的表达与黑色素瘤转移到小肠有关。恶性黑色素瘤的高转移性与黑色素瘤细胞中这些受体的高表达相关[12]
。
恶性细胞如何获得趋化因子受体表达?自分泌和旁分泌细胞外信号以及先天和后天的改变可能与此有关。例如,VH L 的突变和RET 染色体重排诱导了细胞CXCR4的表达。通常不表达这些受体的上皮或间充质细胞,趋化因子受体的表达是细胞恶性化的表现,甚至出现在细胞恶性化的早期阶段。
炎性因子TNF ,I L 1 和I L 6增加恶性细胞的侵袭能力,可能由于这些细胞因子使趋化因子受体表达上调所致。卵巢癌细胞自分泌的TNF 上调了功能性的CXCR4的表达,稳定敲除编码这个细胞因子的mRNA 可以降低CXCR4和CXCL12的表达,抑制卵巢癌的腹腔播散。
肿瘤中的其他细胞也影响肿瘤晚期中此过程,在巨噬细胞缺失的情况下,肿瘤正常进展,但没有肺转移。转移的机制涉及肿瘤细胞M CSF 和巨噬细胞表皮生长因子旁分泌环,以及肿瘤细胞和TAM s 细胞的直接相互作用。在卵巢癌模型中,炎性巨噬
细胞增加了肿瘤细胞的腹腔播散和转移播散[13]
。巨噬细胞和肿瘤细胞的共培养增加了肿瘤细胞的侵袭力。
总之,化学趋化因子和细胞因子调节恶性细胞和浸润的白细胞之间的自分泌和旁分泌之间的相互作用。这些相互作用增加了恶性细胞的移行、侵袭和存活。它们也影响着原发瘤和转移瘤的生长。6 抑制肿瘤的炎症
虽然很多实验和临床结果都显示炎症有促肿瘤作用,但是也有结果并不支持这个结论。例如,很多显著的慢性炎症反应如牛皮癣与皮肤癌没有关系。而且,在某些肿瘤或者某些肿瘤亚型,炎症细胞与预后良好有关(如肠道肿瘤中的噬酸细胞,在乳腺癌的一个亚型和胰腺癌中的TAM s)。这些观察可能反应炎症细胞不仅破坏正常组织细胞,而且也破坏肿瘤细胞。例如,虽然在多数情况下,巨噬细胞起促肿瘤作用,但适当激活时,巨噬细胞能杀伤肿瘤细胞,并引发以作用于血管壁为中心的肿瘤破坏性炎症反应。
牛皮癣是一种辅助性T 细胞调节的疾病,涉及皮肤中中性粒细胞和单核细胞的大量增多,后者可
能衍变为具有抗肿瘤作用的M 1表型的巨噬细胞,
使得牛皮癣中的炎症并没有促进皮肤肿瘤的发生。肿瘤相关性炎症的双重作用(促肿瘤和抑制肿瘤)受组织类型所影响。在一个皮肤肿瘤模型,NF B
的过表达抑制了侵袭性的表皮瘤[14]
,而在实验性肝
癌和肠癌,阻断NF B 活性抑制了肿瘤的进展[15]
。自然免疫反应可以促发抗肿瘤的保护性反应。早在19世纪末即有研究者观察到有些肿瘤患者的肿瘤病灶有严重术后感染时,机体产生自发的、持续的肿瘤抑制作用。这种获得性免疫反应有助于化疗或放疗的成功,研究显示,乳腺癌治疗后,濒临死亡的肿瘤细胞能够以TLR4和M y D88依赖的方式产生抗原交互呈递给树突细胞,也通过一个 死亡信号 刺激了保护性的免疫反应。然而,TLR4突变的小鼠中生长的肿瘤,化疗和放疗的有效性下降。而且,
TLR4突变的乳腺癌患者有更高的转移率[16]
。
在抗癌治疗中,有益的免疫反应被激活的确切机制还没有完全清楚。发现一个有效的刺激,可以将促肿瘤微环境(TH 2细胞和M 2巨噬细胞)转化为抑制肿瘤的微环境(TH 1细胞和M 1细胞),并且了解所涉及的信号机制是非常重要的。7 对于炎症相关性肿瘤的治疗策略
炎症在肿瘤发生、发展中的重要作用使其成为抗肿瘤药物研究的重要靶点。即便是对最精确的靶点药物,恶性肿瘤细胞也可能变得耐药,针对恶性细胞和肿瘤组织微环境中的炎症细胞进行联合用药可能是更加有效的,可能引发对于转化细胞的长效的获得性免疫。
I L 6、I L 6受体、CCL2、CCR4、CXC R4的拮抗剂用于上皮和造血系统恶性肿瘤已进入 / 期临床试验。CXCR4的拮抗剂如CTCE 9908、AM D3100、M SX 122已进入临床试验 / 期,主要用于肝癌及造血系统肿瘤的治疗。TNF 拮抗剂用于晚期肿瘤患者的临床试验( / 期)结果显示可以稳定病情,TNF 的单克隆抗体I n fli x i m ab 治疗肾细胞癌的
试验进入临床 期[17]
。沙立度胺及其结构类似物lenalido m i d e ,已经被FDA 批准用于晚期骨髓瘤的治疗,lenali d o m i d e 可以抑制几个炎症因子的生成,与地塞米松联合应用于晚期骨髓瘤治疗中,显示出疗效[18]
。很多研究者针对STAT3设计的一些小分子拮抗剂在临床前实验中显示了较好的抗肿瘤作用。除此之外,临床实验证明,阿司匹林和选择性COX2抑制剂celecox ib 、rofecox i b 可以降低肠癌的风险[19]
。而celecox i b 、ro fecox i b 这类药物的最大问题
中国新药杂志2010是增加心血管疾病的风险。虽然临床前实验证实应
用i N OS 抑制剂可以预防肿瘤发生,但是,i N OS 抑制剂(如140O W 、PB I T 、BIPPA )的研究目前都停滞于临床前阶段,某些化合物在进入临床试验时由于特异性不高,引起严重的副作用 恶性高血压而被叫停。另外,选择性雄激素受体调节剂和雌激素受体调节剂广泛用于抑制性激素对前列腺癌和乳腺癌的生长刺激作用。
理想的靶向于肿瘤相关性炎症的药物可以转化促肿瘤炎症的浸润,或者阻止炎症细胞移行到肿瘤灶。它们也可以将促肿瘤微环境调整为抑制肿瘤的微环境,增强特异的获得性免疫反应,抑制转移扩散。所以,针对肿瘤相关性炎症进行抗肿瘤药物研究具有很大发展前景。
8 结语
综上所述,炎症与肿瘤之间存在相关性,它们通过内源性与外源性通路相联系,促进了肿瘤微环境的形成。炎症调节因子在炎症与肿瘤相互关系中起着重要作用,使得它们成为治疗炎症相关性肿瘤的重要靶点。虽然人们在这一领域的研究取得了很多进展,但是仍有很多问题尚不清楚。不同肿瘤和致癌通路存在差异,肿瘤相关性炎症在所有恶性肿瘤中有共同点吗?经典的组织学技术和一系列现代技术显示肿瘤相关性炎症在不同类型肿瘤中表现不同。确定哪一种细胞和分子通用于所有促癌炎症反应,对于特定的组织和特定种类的肿瘤哪一种是特异的是很重要的。临床治疗中以肿瘤相关性炎症为靶点的最好方法是什么?也就是肿瘤相关性炎症的知识能否转化为肿瘤预防、诊断和治疗的有用的方法。这需要我们一方面通过已知靶点寻找有临床应用前景的新型化合物,另一方面通过对炎症与肿瘤相互关系通路的深入认识,寻找新的更有意义的治疗靶点。
[ 参 考 文 献 ]
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编辑:杨青/接受日期:2010-02-20
炎症在肿瘤发生发展中的作用
加强炎症在肿瘤发病发展中作用的研究 2014-05-15 09:41来源：中华内科杂志作者：林三仁 加强炎症在肿瘤发生发展中作用的研究许多慢性炎症，包括感染性和非感染性（或特发性） 炎症可以导致肿瘤。目前公认的宫颈炎与宫颈癌、EB病毒感染引起的炎症与鼻咽癌等。消化系统的许多炎症亦与肿瘤的发相关（表1）。炎症作为肿瘤发生发展的诱发因素，引起人 们越来越多的关注。尽管炎症在肿瘤的发生发展全过程的各个阶段的作用仍未完全阐明，但本领域的许多研究工作仍取得了重要的进展。炎症如何诱发肿瘤以及如何通过这些途径进行干预是当前肿瘤研究领域的重要科学问题。 表1 主要的消化系统肿瘤相关性炎症和相应肿瘤 注：Hp:幽门螺杆菌；MALT.黏膜相关淋巴组织
一、炎症导致肿瘤的机制 1．炎症与肿瘤起始：急性炎症往往是自限性的，而持续的慢性炎症是肿瘤干细胞转化为肿瘤的始动和持续促进因素。持续的或低强度的炎症刺激使靶组织处于长期或过度反应而反复 修复时，炎症表现为"非可控性"。肿瘤的发生过程中，肿瘤干细胞、基质细胞和炎性细胞等形成了复杂的调控网络，涉及到基因、非编码RNA、蛋白质和代谢小分子等众多"节点"，并形成相互影响的"互联网"。在肿瘤起始中，核转录因子NF-KB和转录激活因子3（STAT3）路径最为重要。 通过这些路径，可以释放促炎因子和重要的介质，它们对肿瘤增殖和维持炎症同样重要。其中NF-KB的活化具有抑制凋亡、加速细胞周期进程、促血管生成和转移的作用；STArI3路径是调控和参与多种肿瘤的信号转导通路，包括调控抗凋亡基因和细胞周期控制基因。2.炎症与肿瘤逃避免疫监视并增殖：肿瘤的存活与效应性T细胞和体液免疫反应的抑制有关。免疫系统不能产生足够的抗肿瘤效应的原因是由于：肿瘤细胞未分化的特性，和它对免疫系统有直接抑制作用并逃避免疫监视。调节性T细胞(Tregs)具有免疫抑制功能，在肿瘤组织中聚集，在炎症反应中，这些细胞也被树突状细胞募集和激活。 骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs)亦属于促炎细胞，它被炎症反应激活，并向特定部位聚集， 促进血管形成，同时它也具有免疫抑制作用。因此，肿瘤相关性炎症通过产生促炎和抗炎信号，导致肿瘤生长并逃避免疫监视。 3．炎症与肿瘤进展及转移："种子和土壤"学说认为，肿瘤"种子"能在肿瘤微环境(TME)"土壤"中存活并转移，依赖于各种因子与肿瘤细胞的相互作用。TME由癌细胞和多种基质细胞、细胞因子、趋化因子等组成。其中基质细胞包括成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞、MDSCs等；细胞因子包括TNF、血管内皮生长因子(VEGF)、IL-1等；趋化因子包括CXCL12、CCL27、CCl21等。 这些细胞和因子产生并存在于肿瘤相关性炎症中，可以促进肿瘤的生长、血管形成、侵犯和 转移。肿瘤本身可以通过旁分泌的促炎因子（IL一1B、IL-6、TNFa）和自分泌细胞因子促进自身表达趋化因子（包括cxc趋化因子家族）受体。肿瘤进展依赖于肿瘤相关性巨噬
从哲学角度对肿瘤发展与免疫的研究
从哲学角度对肿瘤发展与免疫的研究 作者：潘润存单位：平凉医学高等专科学校 引起肿瘤的原因和机制至今尚未完全阐明，但大量、广泛的研究证明，肿瘤的发生是多种外因和内因共同作用的结果，其中免疫功能状态在肿瘤的发生、发展中起着十分重要的作用。肿瘤细胞在其发生、发展过程中，由于细胞基因突变等原因会表达一些新的抗原，这些新抗原可被机体的免疫系统识别和杀伤，机体可通过固有免疫和适应性免疫发挥抗肿瘤作用。尽管如此，肿瘤仍可通过一种或多种方式逃避免疫系统的攻击或不能激发特异性抗肿瘤免疫。近年来，对肿瘤的发生发展和免疫逃逸的研究进展较快，本文就从肿瘤的发生与免疫逃逸的辨证医学观方面进行探讨，但愿对肿瘤的免疫逃逸及防治研究有一定的抛砖引玉作用。 1肿瘤发生和发展的辨证医学观 肿瘤发生与发展既是连续过程也是绝然不同的两个阶段，前者在人群中带有更明确的普遍性，而后者是癌变细胞经历不断选择的结果。研究表明，癌基因普遍存在于正常细胞内，可参与细胞生长代谢，在细胞中一般以非激活形式存在，细胞癌基因一旦被激活可引起细胞癌变［1］。在人的一生中人人都有基因突变和细胞癌变的可能，癌变现象在人体生长发育过程中无法避免。但是，只有极少数人患有临床肿瘤，这说明机体在致癌因素的作用下，可激活癌基因，诱导正常细胞发生癌变(外因)，但癌变细胞最终能否发展成为临床肿瘤，决非由癌基因及致癌因素决定的，而是由机体的免疫性决定的(内因)。也就是
说外因是肿瘤发展变化的因素，内因是变化的依据，外因只有通过内因起作用，这就是肿瘤发生与发展的辨证关系。事实证明，正常机体每天有许多细胞可能发生基因突变，并产生有恶性表型的瘤细胞，但一般都不会发生肿瘤，只有当宿主免疫功能低下或受抑制时，肿瘤发生率增高，这主要是机体免疫系统通过细胞免疫识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除。但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。肿瘤发生后，机体可通过免疫效应发挥抗肿瘤作用。各种迹象表明，在肿瘤发育的漫长过程中，先天免疫和后天获得免疫总是有机会识别到肿瘤的存在，并产生了相应的反应，但这种反应的各个环节都不同程度上受到了影响或抑制，从而使肿瘤出现了免疫逃逸现象。只有当癌变细胞通过各种免疫“逃逸”方式逃避过人体免疫监视后才能逐渐发展，最终成为临床肿瘤。分析细胞从癌变到发展成临床肿瘤的过程，有肿瘤发生的前提和基础、肿瘤发生的诱发因素、肿瘤发展的制约因素。这些相关的外因都是肿瘤发生和发展必不可少的重要因素，但仔细分析它们之间的相互关系和各自对肿瘤发展的权重影响发现，前两者是人的一生中每个个体无法选择或无法逃避的，只有后者才是肿瘤发展的决定因素，所以，肿瘤可能是由于免疫系统的某种功能缺陷或减弱，最终使癌变细胞得以发展成为临床肿瘤。一般认为存在于机体内的肿瘤细胞总体积不超过1cm3时，肿瘤生物学治疗有可能发挥重要作用，无论是发生转移还是未转移、原发病灶还是继发病灶，免疫细胞或免疫分子的定向作用都能使其迅速找到肿瘤细胞发挥杀伤作用。当机体内肿瘤细胞的总体
肿瘤发生的分子机制
肿瘤 从正常细胞转化成癌细胞，再从单个或少量癌细胞发展成为具有临床意义的肿瘤，是一个漫长的过程。肿瘤的发生是环境因素与机体因素相互作用、多基因参与、经多阶段发展的结果。 第一节肿瘤发生发展概述 一、肿瘤发生的多阶段性学说 化学致癌过程是一个多阶段的过程，多阶段理论认为肿瘤的发生发展可分为启动（initiation）、促进（promotion）、进展（progression）和转移（metastasis）等阶段。 二、肿瘤的克隆源性和肿瘤异质性 克隆（clone）是指单个细胞经无性繁殖而形成具有相同基因型的细胞群体。多数研究表明人类肿瘤为单克隆起源，也存在肿瘤的多克隆起源。 肿瘤的异质性（heterogeneity）是指肿瘤发生发展过程中产生在形态、核型、免疫表型、生化产物、增殖能力、分化程度、侵袭和转移能力以及药物敏感性等方面具有各自细胞学特征的肿瘤细胞亚群。 第二节肿瘤病因学 肿瘤的病因包括环境因素（外因）和机体自身因素（内因）两大方面。环境致癌因素可分为化学致癌因素、物理致癌因素、以及生物致癌因素三大类，机体自身因素包括遗传、免疫、内分泌和代谢以及精神神经等因素。 一、化学致癌因素 化学致癌物（chemical carcinogen）引起肿瘤约占人类肿瘤病因的80％，是最主要的导致肿瘤发生的环境因素。 共同特点：①化学致癌物的致癌作用具有剂量和时间效应；②不同化学致癌物同时或先后作用于机体可出现累积、协同或拮抗等不同效应；③化学致癌物所造成的细胞遗传性损伤可通过细胞分裂遗传到子代细胞；④大多数化学致癌物本身并不直接致癌，在体内经过生物转化，所形成的衍生物具有致癌作用的，称为间接致癌物（indirect carcinogen）。 （一）化学致癌物的分类 1. 芳烷化剂（aralkylating agents）：其代表性的是多环芳烃类（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAH)，多环芳烃类是迄今已知致癌物中数量最多、分布
肿瘤与炎症的关系
肿瘤发生、发展与炎症的关系 班级：2015级研究生学号20151051018 姓名：季科炎症与肿瘤的发生、发展具有相关性，它们通过内源性及外源性两条通路相互联系。炎症调节因子和效应细胞是肿瘤组织局部微环境的重要组成，它们在炎症与肿瘤相互关系中起着重要作用。 炎症与肿瘤相互关系的研究始于19世纪，研究表明，慢性炎性病灶常继发肿瘤发生，而肿瘤组织活检样本中存在炎症细胞。炎症与肿瘤之间的联系包括两个通路：外源性通路，由增加肿瘤风险的炎症诱导（如炎症性肠道疾病）；内源性通路，由可以引起炎症和肿瘤生成的基因改变所致（如致癌基因）。 1、外源性通路：流行病学研究证实，约25%的肿瘤由炎症发展而来。炎症可以是由微生物感染引起，也可以由非炎症性物理或化学性刺激引起。在胃肠道，幽门螺杆菌感染是腺癌和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的主要原因。在胆管，华支睾吸虫感染引起的慢性炎症浸润可以导致胆管癌。乙型和丙型肝炎病毒感染引起的慢性肝炎患者易患肝癌，居全球肿瘤死亡率第三位。非感染引起的慢性炎症也与癌变相关，食管炎、食管腺上皮化生、慢性胰腺炎可以增加食管癌、胰腺癌的发病风险。临床研究发现 ,溃疡性结肠炎与结肠癌、骨盆或卵巢炎症与卵巢癌、持续性细菌性感染或非感染性刺激引起的慢性前列腺炎与前列腺癌之间可存在相关性。所以，越来越多的证据支持慢性炎症与肿瘤发生之间存在相关性。 炎症微环境有直接的致突变作用，其中的白细胞生成大量活性氧和活性氮，可以产生诱变剂，如过氧化亚硝酸盐，与DNA反应导致增殖的上皮细胞和基底细胞发生突变。巨噬细胞和T 淋巴细胞可以释放TNF-α和巨噬细胞游走抑制因子，加速DNA损伤。另外，炎症通过直接或间接的作用参与了肿瘤血管新生和肿瘤细胞生长、侵袭和转移。 2、内源性通路：研究发现，炎症细胞和调节因子存在于大多数肿瘤的微环境中，也存在于没有炎症的流行病学基础的病例。人们猜想，在这些病例中引起肿瘤形成的基因改变是否导致了炎症微环境的形成。 在人类肿瘤中, RAS家族成员是最易发生突变的显性基因，而 RAS-RAF信号通路中激活的致癌成分又诱导了有促肿瘤作用的炎症化学趋化因子和细胞因子。MYC是在多种人肿瘤中过表达的转录因子，该基因的表达失常启动和维持着肿瘤表型的主要方面，除了有促细胞增殖作用,还影响了细胞外微环境的重塑，炎症细胞和调节因子在此过程中起了重要作用。在小鼠 MYC依赖的胰岛β细胞癌，血管新生首先由MYC诱导的炎症因子IL-1β引发。MYC激活了几个趋化因子的转录 ,它们对肥大细胞有募集作用。肥大细胞驱动了血管新生，在这种情况下，它们维持着新生血管的形成和肿瘤的生长。 虽然很多实验和临床结果都显示炎症有促肿瘤作用，但是也有结果并不支持这个结论。例如，很多显著的慢性炎症反应如牛皮癣与皮肤癌没有关系。而且，在某些肿瘤或者某些肿瘤亚型,炎症细胞与预后良好有关(如肠道肿瘤中的噬酸细胞，在乳腺癌的一个亚型和胰腺癌中的TAMs)。这些观察可能反应炎症细胞不仅破坏正常组织细胞，而且也破坏肿瘤细胞。例如，虽然在多数情况下，巨噬细胞起促肿瘤作用，但适当激活时，巨噬细胞能杀伤肿瘤细胞，并引发以作用于血管壁为中心的肿瘤破坏性炎症反应。 自然免疫反应可以促发抗肿瘤的保护性反应。早在19世纪末即有研究者观察到有些肿瘤患者的肿瘤病灶有严重术后感染时，机体产生自发的、持续的肿瘤抑制作用。 综上所述，炎症与肿瘤之间存在相关性，它们通过内源性与外源性通路相联系，促进了肿瘤微环境的形成。炎症调节因子在炎症与肿瘤相互关系中起着重要作用,
肿瘤的发生与发展
肿瘤的发生与发展 肿瘤的定义：肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。 过程：局部组织的细胞—基因突变—细胞异常增生—新生物—局部肿块 发病机制：肿瘤的发病是一个多因素、多步骤参与的过程。 恶性肿瘤的病因（尚未完全了解）， 1.环境因素：化学，物理，生物因素 2.机体因素 化学致癌 化学致癌物：目前认为凡接触引起人或动物形成肿瘤的化学物质，称为化学致癌物（chemical carcinogen）。目前发现对动物有致癌作用的化学物质已达2000余种，其中有些可能和人类肿瘤的形成有关 分类：1。作用分式：直接致癌物，间接致癌物，促癌物 2.与肿瘤的关系：肯定致癌物，可疑致癌物，潜在致癌物 ? 1.直接致癌物：进入机体后与细胞直接作用，诱导细胞癌变的化学物质。 ? 2.间接致癌物：进入体内经微粒体氧化酶活化，变成具有致癌作用的化学物质 ? 3.促癌物：能促进其他致癌物诱发肿瘤形成的化学物质 ? 4.肯定致癌物（defined carcinogen）经流行病学调查确定，临床医师和科学工 作者都承认对人和动物有致癌作用，其致癌作用具有剂量反应关系的化学致癌物。 ? 5.可疑致癌物（suspected carcinogen）具有体外转化能力，而且接触时间和发 病率相关，动物致癌实验阳性，结果不恒定，且缺乏流行病学方面的证据。 ? 6.潜在致癌物（potential carcinogen）是在动物实验中可获得某些阳性结果， 但在人群中尚无资料证明对人具有致癌性的物质。 １、化学致癌物的作用点：为细胞的癌基因和抑癌基因 ２、作用：使癌基因激活，抑癌基因失活。 １、累积作用:(summation effect) 是指两种或多种致癌物同时或相继作用于机体，其复合效应等于单独作用之和２、协同作用:(synergistiic effect) 机体同时暴露于几种致癌物中其致癌作用高于个单独致癌物作用之和 常见的化学致癌物：多环芳香烃类，芳香胺与偶氮染料，亚硝胺类 化学致癌例子。苯胺染料：膀胱癌，烟草：肺癌，黄曲霉素：肝癌 物理致癌 1.电离辐射是最主要的物理性致癌因素 2.放射性同位素：镭、铀、氡等放射性同位素 3.紫外线：皮肤癌，着色性干皮病 病毒致癌 1/3为DNA病毒，2/3为RNA病毒 ?一、乳头状瘤病毒与宫颈癌（HPV） ?二、乙型肝炎病毒与肝癌（HBV） ?三、EB病毒与鼻咽癌和Burkit肉瘤（EBV） ?四、HTL V与人类T细胞白血病（HTL V） 致瘤性DNA病毒
肿瘤的发生_发展及治疗与炎症的关系_吉登波
C h i n e s e J o u r n a l o f N e w D r u g s 2010,19(17) 中国新药杂志[基金项目] 国家“重大新药创制”科技重大专项(2009Z X 09301-010)[作者简介] 吉登波,女,博士后,主要从事基于炎症相关性肿瘤的药物研究。联系电话:(010)82801161,E -m a i l :j i d e n g b o @b j m u .e d u .c n 。[通讯作者] 崔景荣,女,博士生导师,教授,主要从事肿瘤药理学研究。联系电话:(010)82802467,E -m a i l :j r c u i @b j m u .e d u .c n 。 ·综述· 肿瘤的发生、发展及治疗与炎症的关系 吉登波,崔景荣 (北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室,北京100191) [摘要] 炎症与肿瘤的发生、发展具有相关性,它们通过内源性及外源性两条通路相互联系。炎症调 节因子和效应细胞是肿瘤组织局部微环境的重要组成,它们在炎症与肿瘤相互关系中起着重要作用。肿瘤微环境中的炎症有多种促肿瘤作用,可以促进恶性细胞的增殖和存活,促血管新生和转移,削弱机体的获得性免疫反应,改变机体对激素和化疗药物的反应。肿瘤相关性炎症的通路的揭示,可以为进一步改进肿瘤诊断和治疗提供新的靶分子。理想的靶向于肿瘤相关性炎症的药物可以转化促肿瘤炎症浸润,阻止炎症细胞移行到肿瘤灶,将促肿瘤微环境调整为抑制肿瘤的微环境,增强特异的获得性免疫反应,抑制肿瘤生长、存活和转移播散。 [关键词] 肿瘤;炎症;肿瘤相关性炎症[中图分类号]R 730.23 [文献标志码]A [文章编号]1003-3734(2010)17-1551-05 R e l a t i o n s h i p b e t w e e nt h e i n i t i a t i o n ,d e v e l o p m e n t a n d t h e r a p y o f t u m o r a n di n f l a m m a t i o n J I D e n g -b o ,C U I J i n g -r o n g (S t a t e K e y L a b o r a t o r y o f N a t u r a l a n d B i o m i m e t i c D r u g s ,S c h o o l o f P h a r m a c e u t i c a l S c i e n c e s , P e k i n g U n i v e r s i t y ,B e i j i n g 100191,C h i n a ) [A b s t r a c t ] I n f l a m m a t o r y d i s e a s e s a r e a s s o c i a t e d w i t ht h e i n i t i a t i o n a n d d e v e l o p m e n t o f c a n c e r s .T h e y a r e l i n k e d b y i n t r i n s i c a n d e x t r i n s i c p a t h w a y s .I n f l a m m a t i o n r e g u l a t i n g f a c t o r s a n d e f f e c t o r c e l l s a r e i m p o r t a n t c o m p o -n e n t s o f m i c r o e n v i r o n m e n t i n t u m o r t i s s u e ,w h i c hh a v e i m p o r t a n t r o l e i n t h e c o n n e c t i o n b e t w e e n t h e i n f l a m m a t i o n a n d t u m o r .I n f l a m m a t i o n i n t h e t u m o r m i c r o e n v i r o n m e n t h a s m a n y t u m o r p r o m o t i n g e f f e c t s s u c ha s e n h a n c i n g t h e p r o l i f e r a t i o n a n d s u r v i v a l o f t u m o r c e l l s ,i n c r e a s i n g a n g i o g e n e s i s a n dm e t a s t a s i s ,a l l e v i a t i n g a d a p t i v e i m m u n e r e -s p o n s e ,c h a n g i n g r e a c t i o n s t o h o r m o n e s a n d c h e m o t h e r a p e u t i c d r u g s .T o r e v e a l t h e p a t h w a y a b o u t t u m o r -r e l a t e d i n -f l a m m a t i o n w i l l g i v e n e wt a r g e t s w h i c h c a n i m p r o v e t h e d i a g n o s i s a n d t h e r a p y .A n t i c i p a n t d r u g s t h a t t a r g e t c a n c e r -r e l a t e d i n f l a m m a t i o n c o u l d t r a n s f o r ma t u m o r -p r o m o t i n g i n f l a m m a t o r y i n f i l t r a t e ,p r e v e n t i n f l a m m a t o r y c e l l s f r o mm i -g r a t i n g t o t h e t u m o r s i t e ,a d j u s t a t u m o r -p r o m o t i n g m i c r o e n v i r o n m e n t t o b e c o m e a t u m o r -i n h i b i t i n g m i c r o e n v i r o n -m e n t ,e n h a n c e t u m o r -s p e c i f i c a d a p t i v e i m m u n e r e s p o n s e s a n d i n h i b i t t h e t u m o r p r o l i f e r a t i o n ,s u r v i v a l a n d m e t a s t a t -i c s p r e a d . [K e y w o r d s ] t u m o r ;i n f l a m m a t i o n ;t u m o r -r e l a t e d i n f l a m m a t i o n 炎症与肿瘤相互关系的研究始于19世纪。研究发现慢性炎症病灶常继发肿瘤发生,而肿瘤组织活检样本中存在炎症细胞。流行病学研究证实, 25%的肿瘤由炎症发展而来,炎症与肿瘤的发生具有相关性[1] 。与此相一致的是,用非类固醇类抗炎 药物可以降低某些肿瘤的发病率和死亡率[2] 。肿瘤相关性炎症的标志包括肿瘤组织中炎症细胞和炎症调节因子、与慢性炎症反应中相似的组织重塑和血管新生以及组织修复。一些与炎症相互关系还未确定的肿瘤中也可见这些炎症标志(如乳腺癌)。实际上,无论炎症细胞和调节因子是否促进
肿瘤的发生发展与炎症
中国新药杂志2010[基金项目] 国家 重大新药创制 科技重大专项(2009ZX09301 010)[作者简介] 吉登波,女,博士后,主要从事基于炎症相关性肿瘤的药物研究。联系电话:(010)82801161,E m ai:l ji dengbo @b j m u .edu.c n 。[通讯作者] 崔景荣,女,博士生导师,教授,主要从事肿瘤药理学研究。联系电话:(010)82802467,E m ai:l j rcu@i b j m https://www.360docs.net/doc/5d10443102.html, .cn 。 综述 肿瘤的发生、发展及治疗与炎症的关系 吉登波,崔景荣 (北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室,北京100191) [摘要] 炎症与肿瘤的发生、发展具有相关性,它们通过内源性及外源性两条通路相互联系。炎症调 节因子和效应细胞是肿瘤组织局部微环境的重要组成,它们在炎症与肿瘤相互关系中起着重要作用。肿瘤微环境中的炎症有多种促肿瘤作用,可以促进恶性细胞的增殖和存活,促血管新生和转移,削弱机体的获得性免疫反应,改变机体对激素和化疗药物的反应。肿瘤相关性炎症的通路的揭示,可以为进一步改进肿瘤诊断和治疗提供新的靶分子。理想的靶向于肿瘤相关性炎症的药物可以转化促肿瘤炎症浸润,阻止炎症细胞移行到肿瘤灶,将促肿瘤微环境调整为抑制肿瘤的微环境,增强特异的获得性免疫反应,抑制肿瘤生长、存活和转移播散。 [关键词] 肿瘤;炎症;肿瘤相关性炎症 [中图分类号]R730.23 [文献标志码]A [文章编号]1003-3734(2010)17-1551-05 R el ati onsh i p bet w een the i nitiati on ,develop m ent and therapy of tu m or and i nfl a mm ation JI Deng bo ,C U I Ji n g r ong (StateK ey Laboratory o f Natural and B io m i m etic Drugs ,S chool of Phar maceutical Sciences , P ek ing Un i v ersit y ,B eijing 100191,China ) [Abstract] Infla mm ato r y diseases are assoc i a ted w it h the initiation and deve l o pm ent o f cancers .They are li n ked by i n tri n sic and ex tri n sic pathw ays .I nfla mm ation regulati n g factors and effector cells are i m portant co m po nents of m icroenv ironm ent i n tum or tissue ,wh ich have i m portan t ro le in the connection bet w een t h e i n fla mm ation and tu m o r .Infla mm ati o n i n the tum or m icroenv ironm en t has m any tum or pro m oting effects suc h as enhancing the pro liferati o n and surv i v al of tum or cells ,i n creasi n g ang i o genesis and m etastasis ,allev iati n g adaptive i m m une re sponse ,chang i n g reactions to hor m ones and che m otherapeuti c dr ugs .To reveal the pat h w ay about tum or related i n fla mm ati o n w ill g ive ne w tar getsw h ic h can i m prove the diagnosis and therapy .Antic i p ant drugs that tar get cancer re lated infla mm ati o n could transfor m a tumo r pro m oting infla mm atory i n filtrate ,prevent i n fla mm a tory ce lls fro m m i grati n g to the tum or site ,ad j u st a tum or pro m oti n g m icroenv ironm ent to beco m e a t u m or inhibiti n g m icroenv iron m ent ,enhance tum or specific adapti v e i m m une responses and i n h i b it the tum or proliferation ,sur v ival and m etasta t ic spread . [K ey w ords] tum or ;infla mm ation;t u m or related i n fla mm ation 炎症与肿瘤相互关系的研究始于19世纪。研究发现慢性炎症病灶常继发肿瘤发生,而肿瘤组织活检样本中存在炎症细胞。流行病学研究证实, 25%的肿瘤由炎症发展而来,炎症与肿瘤的发生具有相关性[1] 。与此相一致的是,用非类固醇类抗炎 药物可以降低某些肿瘤的发病率和死亡率[2] 。肿瘤相关性炎症的标志包括肿瘤组织中炎症细胞和炎症调节因子、与慢性炎症反应中相似的组织重塑和血管新生以及组织修复。一些与炎症相互关系还未确定的肿瘤中也可见这些炎症标志(如乳腺癌)。实际上,无论炎症细胞和调节因子是否促进
肿瘤的发生与发展
肿瘤的发生与发展 肿瘤的定义：肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下， 局部组织的细胞在基因水平上失去对其生 长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。 过程：局部组织的细胞一基因突变一细胞异常增生一新生物一局部肿块 发病机制：肿瘤的发病是一个多因素、多步骤参与的过程。 恶性肿瘤的病因(尚未完全了解) 1. 环境因素：化学，物理，生物因素 化学致癌 化学致癌物：目前认为凡接触引起人或动物形成肿瘤的化学物质， 称为化学致癌物(chemical carcinogen )。目前发现对动物有致癌作用的化学物质已达 2000余种，其中有些可能和人类 肿瘤的形成有关 分类：1。作用分式：直接致癌物，间接致癌物，促癌物 2. 与肿瘤的关系：肯定致癌物，可疑致癌物，潜在致癌物 1. 直接致癌物：进入机体后与细胞直接作用，诱导细胞癌变的化学物质。 2. 间接致癌物：进入体内经微粒体氧化酶活化，变成具有致癌作用的化学物质 3. 促癌物：能促进其他致癌物诱发肿瘤形成的化学物质 4. 肯定致癌物(defi ned carci no ge n )经流行病学调查确定，临床医师和科学 工作者都承认对人和动物有致癌作用，其致癌作用具有剂量反应关系的化学致 癌物。 5. 可疑致癌物(suspected carcinogen )具有体外转化能力，而且接触时间和 发病率相关，动物致癌实验阳性，结果不恒定，且缺乏流行病学方面的证据。 6. 潜在致癌物(pote ntial carci no ge n )是在动物实验中可获得某些阳性结果， 但在人群中尚无资料证明对人具有致癌性的物质。 1、 化学致癌物的作用点：为细胞的癌基因和抑癌基因 2、 作用：使癌基因激活，抑癌基因失活。 1、 累积作用:(summation effect) 是指两种或多种致癌物同时或相继作用于机体，其复合效应等于单独作用之和 2、 协同作用：(synergistiic effect) 机体同时暴露于几种致癌物中其致癌作用高于个单独致癌物作用之和 常见的化学致癌物：多环芳香烃类，芳香胺与偶氮染料，亚硝胺类 化学致癌例子。 苯胺染料：膀胱癌，烟草：肺癌，黄曲霉素：肝癌 物理致癌 1. 电离辐射是最主要的物理性致癌因素 2. 放射性同位素：镭、铀、氡等放射性同位素 3. 紫外线： 皮肤癌，着色性干皮病 病毒致癌 1/3为DNA 病毒，2/3为RNA 病毒 一、 乳头状瘤病毒与宫颈癌(HPV 二、 乙型肝炎病毒与肝癌(HBV 三、 EB 病毒与鼻咽癌和 Burkit 肉瘤(EBV 四、 HTLV 与人类T 细胞白血病(HTLV 致瘤性DNA 病毒 1、共同特征： (1) 致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段，瘤基因整合在宿主 2. 机体因素 DNA 上。
感染_炎症与肿瘤的发生_朱元民
doi：10．3969/j．issn．1006-5709．2013．02．003 感染、炎症与肿瘤的发生 朱元民，刘玉兰 北京大学人民医院消化内科，北京100044 【摘要】全球新发癌症患者中约17%是由感染性因素所致，本文介绍了感染、炎症与肿瘤发生的相关发病机制，一些常见的细菌、病毒感染与肿瘤发生的研究进展，并介绍及展望了一些研究成果在肿瘤预防、治疗的应用情况。 【关键词】感染；炎症；癌；肿瘤发生 中图分类号：R57文献标识码：A文章编号：1006－5709（2013）02－0105－04收稿日期：2012-10-15 Infections，inflammation and tumorigenesis ZHU Yuanmin，LIU Yulan Department of Gastroenterology，People’s Hospital，Peking University，Beijing100044，China 【Abstract】Approximately17%cases of the worldwide incidence of cancer can be attributed to bacterial or virus in-duced infections．In this article，we review the pathogenesis of tumorigenesis related with infections and inflammation，the new progress in the researches of the common viral and bacterial pathogens and the related cancers，we also review and prospect the favoring implications to prevent or treat the related cancers． 【Key words】Infections；Inflammation；Cancer；Tumorigenesis 恶性肿瘤的发病率在世界范围内越来越高，对人类健康及生命的威胁也愈加严重，2008年全球癌症新发病例约为1270万，癌症死亡例数为760万，预计全世界癌症死亡人数将继续上升，到2030年将超过1100万；另一方面，恶性肿瘤的发生是一个漫长的过程，可防可控，因而世界卫生组织在2006年正式将肿瘤列入慢性病的范畴。近年来的研究证明，感染、炎症与一些肿瘤的发病有着密切的关系。一些病毒、细菌和支原体等在机体的慢性感染可以促进肿瘤的发生，如人乳头状瘤病毒（HPV）与子宫颈癌、乙型肝炎病毒（HBV）与肝癌、幽门螺杆菌（H．pylori）与胃癌的发病均密切相关。全球新发肿瘤患者中约17%是由感染因素所致，在发展中国家这一比例更高，达26%，在发达国家的比例则更低，为7．2%［1］。胃癌、肝癌、宫颈癌等感染相关性癌在我国均是发病率较高的恶性肿瘤，尤其胃癌及肝癌高居我国恶性肿瘤的发病率前3位，因而重视感染因素在恶性肿瘤的发病中的作用，对恶性肿瘤的预防、诊断及治疗等方面均有重要意义。 1感染、炎症与肿瘤的发生机制 HPV、HBV、H．pylori等致病原在人群中都有较高的感染率，在人体相关组织中长期存在，可在局部形成慢性炎症，引起临床或亚临床表现。慢性炎症可以促进癌症的发生和发展，并参与癌症的发生、生长和转移的各个病理过程。早在两千年前古人就怀疑炎症和肿瘤相关，此后不断进行着观察和研究，目前感染、炎症可以导致肿瘤发生已找到大量的动物实验及临床研究的证据，如与炎症因素相关的结肠癌称之为炎症相关性结肠癌（colitis-assocated cancer，CAC），并建立了一些成熟的动物模型，也已发现一些炎症促进肿瘤的传导途径和关键分子，如核转录因子κB（nuclear tran-scription factor kappa B，NF-κB）及其活化激酶（IKK）系统、信号转导子与转录激活子3（signal transducen and activator of transcription，STAT3）等系统。一般认为炎症对肿瘤发生的影响主要与炎症局部细胞释放细胞因子和氧化游离基产生过多有关，还与炎症诱发的基因变异及免疫抑制等有关。 1．1炎症相关细胞因子与肿瘤发生的关系感染可激活和募集大量白细胞，如中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞、肥大细胞等，聚集在感染部位，分泌各种细胞因子，包括炎症因子、趋化因子、黏附分子、生长因子等，如白细胞介素-6因子（IL-6）、IL-10、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、血小板源性生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、活性氧簇（reac-tive oxygen species，ROS）、活性氮簇（reactive nitrogen species，RNS）及花生酸类等物质，一起组成新的炎症环境，另外炎细胞也可分泌蛋白溶解酶，这些炎症介质可在肿瘤的发生、发展过程中起重要作用，并刺激肿瘤细胞生长，血管和淋巴管生成以及肿瘤的浸润转移。 细胞因子对炎症的影响既可表现为促炎作用（pro-inflammation），也可表现为抗炎作用（anti-inflam-mation），促炎作用的细胞因子如IL-1、IL-8、IL-6、TNF- 通讯作者：刘玉兰，E-mail：liuyulan@pkuph．edu．cn
原发性肝癌与炎症关系的研究进展
原发性肝癌与炎症关系的研究进展 摘要原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，与炎症密切相关。在我国，肝癌患者中约大多数有慢性乙型病毒性肝炎感染病史；在欧美及日本，肝癌与丙型病毒性肝炎有关。本文总结原发性肝癌与炎症关系的最新研究进展，探讨多种炎症介质对肝癌发生、转移的促进机制，通过阻断相关炎症介质作用，探索出抑制原发性肝癌的发生、发展，减少复发、转移的新治疗途径。 原发性肝癌（primary hepatic carcinoma PHC）是世界卫生组织公布的十大恶性肿瘤之一，全世界每年新发及死亡病例约占所有恶性肿瘤的5.4%。最新的流行病学调查结果显示，其发病率及死亡率均有上升趋势。原发性肝癌是一种与炎症密切相关的恶性肿瘤，炎症在肝癌的发生和转移过程中具有促进作用[1][2]。本文就原发性肝癌与炎症关系的研究作一综述。 概述 Rudolph Virchow[3]第一次提出炎症在恶性肿瘤进展中起一定的作用，认为慢性炎症可促进肿瘤的生长；随后Wiemann B[4]证明：通过给患者注射化脓性链球菌和粘质沙雷菌引起的急性炎症可使部分患者的恶性肿瘤退化。目前炎症与肿瘤关系的研究成为热点。 大量流行病学调查提示：炎症是导致肿瘤发生或促进肿瘤发展的最主要因素之一，约20%的恶性肿瘤由炎症诱发或促进[1] [2] [5]。炎症与肿瘤发展的多个环节相关，包括肿瘤细胞形成、进展、逃逸、增生、浸润、血管生成、转移。炎症引起恶性肿瘤的分子和细胞机制尚未完全明确，有研究认为：炎症发生后，炎性细胞在迁入炎症部位的过程中产生大量的活性氧、活性氮物质，而且在慢性炎症过程中，内生抗氧化机制的抑制作用也可以产生超负荷的活性物质，这些活性物质诱导DNA损伤，破坏增生细胞的基因稳定性，最终在炎症和活性物质的反复破坏下，细胞基因改变，包括点突变、基因缺失、基因重组[6]。 在我国，原发性肝癌患者中约1/3有明确的乙型病毒性肝炎病史，欧美及日本，肝癌主要与丙型肝炎病毒感染及酒精性肝病有关。肝癌与肝炎病毒、酒精性肝病的关系，国内外已有大量研究，部分机制已经阐明。研究证实：乙型肝炎病毒（HBV）是一种DNA病毒，它可以整合插入宿主基因组，改变宿主体细胞基因的表达，导致宿主细胞基因组的不稳定，易发生基因改变，从而转化为肝癌细胞[7]；丙型肝炎病毒（HCV）为单链RNA病毒，可以和多种细胞蛋白作用，促进肝细胞向肝癌细胞转化[8]；酒精性肝病诱导肝癌形成过程中，酒精产物乙醛可直接损伤肝细胞或乙醇代谢产生的反应性氧化剂和脂质过氧化物直接造成DNA损伤[9]。原发性肝癌通常发生在慢性肝损伤的基础上，包括慢性肝炎、肝硬化，这些被认为是癌前病变。慢性肝损伤引起的炎症反应促进肝硬化的发展，并且激活了肝细胞的再生能力[10]。肝脏的修复机制若被短暂的激活，肝脏的结构和功能可迅速恢复，修复机制的持续激活可促进肝癌的形成和发展，肝炎病毒感染和长期饮酒可激活先天性免疫功能，维持持久的炎症反应，从而促进肝癌的形成和发展[11]。 目前研究已证明，在炎症与癌症的关系中，许多炎症介质具有重要作用。炎症介质产生于炎症反应过程中，也可以由肿瘤细胞产生，其中起关键作用的炎症介质包括环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，Cox-2）、核转录因子—kappaB（NF-kB）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、补体系统。. 原发性肝癌与Cox-2 环氧化酶（cyclooxygenase，Cox）是花生四烯酸转变为前列腺素的限速酶，又称前列腺素内过氧化物合成酶，是一种完整的膜结合蛋白，至少有三种形式：Cox-1位于内质网，属于结构型基因，多种正常组织
炎症与肿瘤发生(版本2)
炎症与肿瘤发生 炎症反应是针对机体损伤和感染的生理和病理反应。它主要分为急性和慢性两种，前者主要在物理、化学或急性感染情况中发生，是机体的早期防御措施，通常情况下可很快自愈；后者主要发生于慢性感染或自身免疫疾病中，此时机体的正常反馈调节已无法终止炎症，最终导致炎症慢性化。约有25%恶性肿瘤的发生与慢性炎症和感染有关，如肠癌和过敏性肠炎，肺癌和矽肺病，食管癌和慢性反流性食管炎等。种种证据表明，慢性炎症对肿瘤的起始、生长和恶化都起到了促进作用1。 1.炎症反应与肿瘤的发生 组织损伤包括化学性，物理性或感染均能够引起炎症反应。炎症反应通过释放炎症因子，募集吞噬细胞，嗜酸性粒细胞，肥大细胞和白细胞清除损伤的细胞或病原体。慢性炎症提供的微环境，为肿瘤的发生提供了条件2。在结肠癌、胃癌和肝癌等多种癌症发生过程中，炎症引起的氧化应激反应起到了促进作用3。炎症反应中募集的吞噬细胞和白细胞通过产生过氧化物和活性氮诱导DNA损伤，从而引起基因突变，删除和重排，进而引起肿瘤的发生4。 促炎因子的大量分泌是慢性炎症反应过程的标志之一，同时也对肿瘤的发生发展起到至关重要的作用。下面将介绍几种关键的促炎因子，以及它们在肿瘤发生发展过程中的调节作用。IL-6通过引起DNA甲基化降低了肿瘤抑制基因和DNA修复基因的表达，进而促进了肿瘤的发生5。IL-6及其下游靶标与细胞增殖、代谢等过程紧密相关，提示了它对肿瘤发生的贡献。胰腺中原癌基因Kras的表达激活了Stat3/Socs3信号通路，此过程依赖于IL-6及其下游信号通路，最终促进了胰腺癌的发生6。IL-6 激活的STAT3 属于STAT家族是一类转录因子，参与调控细胞生长、增殖。STAT3参与多种实体肿瘤的发生发展，据报道，超过70%的实体肿瘤发生过程中，都观察到STAT3活性的升高7。临床上，IL-6单抗Siltuximab在多种肿瘤的治疗中也通过了临床一期实验，目前临床二期实验正在进行8。 IL-1：IL-1家族IL-1α，IL-1β。有关IL-1与肿瘤的关系已有很多报道，IL-1对肿瘤的促进机制也相对完善，主要包括IL-1诱导促转移因子的表达，刺激相邻细胞产生血管生成蛋白和生长因子。在临床上，病人血清中IL-1水平的升高也与肿瘤恶化过程密切相关9。IL-8又叫CXCL8，是CXC促炎趋化因子家族成员，可以结合CXCR1和CXCR2两种G蛋白偶联受体，而这两种受体在多种肿瘤细胞表面都有表达。多种动物模型结果显示，IL-8参
炎症和肿瘤
肺转移性肝癌是指 所选答案： B. 肝癌转移至肺 正确答案： B. 肝癌转移至肺 问题 2 内脏器官急性炎症无意义的临床表现是 所选答案： E. 功能障碍 正确答案： E. 功能障碍 问题 3 肿瘤血道播散最常见的部位是 所选答案： E. 肝、肺 正确答案： E. 肝、肺 问题 4 下列哪项不属于渗出性炎 所选答案： C. 肉芽肿性炎 正确答案： C. 肉芽肿性炎 问题 5 原位癌的概念是 所选答案： D. 限于上皮内的癌，未突破基底膜 正确答案： D. 限于上皮内的癌，未突破基底膜
问题 6 良、恶性肿瘤最显著的区别在于 所选答案： A. 是否浸润和转移 正确答案： A. 是否浸润和转移 问题 7 关于血管瘤下列哪一项是错误的 所选答案： D. 肿瘤周围有纤维性包膜 正确答案： D. 肿瘤周围有纤维性包膜 问题 8 肿瘤对放射治疗和化疗的敏感性取决于 所选答案： A. 瘤细胞生长分数 正确答案： A. 瘤细胞生长分数 问题 9 癌与肉瘤最主要的区别是 所选答案： E. 来源于不同类型的组织 正确答案： E. 来源于不同类型的组织 问题 10 关于脓肿的叙述，下列哪项是正确的？ 所选答案： C. 为局限性化脓性炎 正确答案： C. 为局限性化脓性炎 问题 11 目前诊断肿瘤最可靠、准确性最高的方法是
所选答案： B. 活体组织检查正确答案： B. 活体组织检查 问题12 下列哪种肿块的形状提示是恶性肿瘤的可能性大所选答案： E. 火山口状 正确答案： E. 火山口状 问题13 下列哪项是恶性肿瘤的主要特征 所选答案： D. 浸润性生长和转移 正确答案： D. 浸润性生长和转移 问题14 下列关于炎症描述哪一项不正确 所选答案： C. 白细胞的渗出只见于急性炎症早期 正确答案： C. 白细胞的渗出只见于急性炎症早期 问题15 下列疾病中，哪一项属于化脓性炎症？ 所选答案： E. 小叶性肺炎 正确答案： E. 小叶性肺炎 问题16 关于未分化癌，下列叙述哪项正确？