肝肾功能不全患者用药

（一）肝功能不全的患者用药

肝脏是人体内最大的实质性腺体，具有十分重要的生理功能，首先是人体各种物质代谢和加工的中枢，并把多余的物质加以储存；其次，肝脏还有生物转化和解毒功能，对绝大部分进入人体的药物和毒物，都会在肝脏发生氧化、还原、水解、结合等化学反应，不同程度地被代谢，最后以代谢物的形式排出体外。由于肝细胞不断地从原料中吸取原料，难以避免遭受有毒物质或病毒、毒素、药物和寄生虫的感染或损害，轻者丧失一定的功能，重者造成肝细胞坏死，最后发展为肝硬化、肝癌及肝衰竭，甚至发生肝性脑病。

另外，肝脏又是许多药物代谢的主要场所，当肝功能不全时，药物代谢必然受到影响，药物生物转化减慢，血浆中游离型药物增多，从而影响药物的效应并增加毒性。因此必须减少用药剂量或用药次数，特别是给予有肝毒性的药物时更需谨慎。

1、肝功能不全患者的用药原则

（1）明确诊断，合理选药

（2）避免或减少使用对肝脏毒性较大的药物

（3）注意药物相互作用，特别应避免肝毒性的药物使（4）对肝功能不全而肾功能正常的患者可选用对肝功能毒性小，从肾脏排泄的药物

（5）开始用药时宜小剂量，必要时进行血药浓度监测，做

到给药方案个体化

（6）定期检查肝功能，及时调整治疗方案

2、肝功能不全患者抗菌药物的选择

（1）可按常量应用的药物：青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、氨基糖苷类、万古霉素类和多黏菌素类、氧氟沙星、环丙沙星等氟喹诺酮类

（2）对严重肝病者需减量使用的药物（对一般肝病者可按常量应用）：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、羧苄西林、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、红霉素、克林霉素、甲硝唑、氟罗沙星、氟胞嘧啶、伊曲康唑等

（3）肝病者减量用药：林可霉素、培氧沙星、异烟肼（异烟肼在肝炎活动期避免使用）

（4）肝病者避免使用的药物：红霉素酯化物、四环素类、氯霉素、利福平类、两性霉素B、酮康唑、咪康唑、特比萘芬、磺胺类。

（二）肾功能不全的患者用药

肾脏是药物排泄的主要器官，也是药物代谢的器官之一，极易受到某些药物的作用而出现毒性反应。肾毒性的表现有轻度的肾小球、肾小管损伤、肾衰竭，临床可见蛋白尿、管形尿、血肌酐、尿素氮值升高，严重时可引起少尿、无尿或肾衰竭。磺胺药除引起血尿外，还可发生结晶尿。肾功能受损时，药物吸收、分布、代谢、排泄以及机体对药物的敏感性均可能发生改变。

1、肾功能不全时药动学和药效学特点

（1）吸收：肾功能不全患者肾单位数量减少、肾小管酸中毒。如VD羟化不足，可导致肠道钙吸收减少。慢性尿毒症患者常伴有胃肠功能紊乱，如腹泻、呕吐，这些均减少药物的吸收。

（2）分布：肾功能损害能改变药物与血浆蛋白的结合率。一般而言，酸性药物血浆蛋白结合率下降，如苯妥英钠、呋塞米，而碱性药物血浆蛋白结合率不变（普萘洛尔、筒箭毒碱）或降低（地西泮、吗啡）。其作用机制为：

①血浆蛋白含量下降；

②酸性代谢产物蓄积，竞争血清蛋白，使药物蛋白结合率下降；

③血浆蛋白结构或构型改变，导致药物与蛋白结合

点减少或亲和力下降。

肾功能不全，血浆蛋白结合率改变，药物分布容积也可改变。大多数药物表现为分布容积增加，某些蛋白结合率低的药物，如庆大霉素、异烟肼等分布容积无改变。例外的是，地高辛分布容积减少。

肾功能不全所致药物蛋白结合率及分布容积改变的临床意义很难预测。一方面，药物蛋白结合率下降，游离血药浓度增高，作用增强，毒性增加，但另一方面，分布窖增加，消除回忆，半衰期短。

（3）代谢：

肾脏含有多种药物代谢酶，氧化、还原、水解及结合反应在肾脏均可发生，所以有肾脏疾病时，经肾脏代谢的药物生物转化障碍。如尿毒症患者VD3的第二次羟化障碍。由于肾功能受损，药物的代谢也可能发生改变。如药物的氧化反应加强，还原和水解反应减慢，对药物的结合反应影响不大。肾功能损害患者对苯妥英钠、苯巴比妥和普萘洛尔的排泄均较正常人快。

（4）排泄：肾功能损害时，主要经肾脏排泄的药物消除减慢，血浆半衰期延长。因药物在体内蓄积作用加强，甚至产生毒性反应，其作用机制如下:

①肾小球滤过率减少。

如地高辛、普鲁卡因胺、氨基糖苷类抗感染药物都主要经肾小球滤过而排出体外。急性肾小球肾炎及严重肾缺血患者，

肾小球滤过率下降，上述药物排泄减慢。

②肾小管分泌减少。

尿毒症患者体内蓄积的内源性有机酸可与弱酸性药物在转动上发生竞争使药物经肾小管分泌减少。轻、中度肾衰竭时，这种竞争所致的有机酸排出减少可能比功能性肾单位减少更重要。

③肾小管重吸收增加。

肾功能不全患者体内酸性产物增加，尿液PH下降，弱酸性药物离子化减少，重吸收增加。

④肾血流量减少。

某些疾病，如休克、心力衰竭、严重烧伤均可致肾血流量减少。由于肾血流量减少，肾小球滤过、肾小管分泌、重吸收功能均可能发生障碍，从而导致肾药物排泄减少。

某些药物在体内的代谢产物仍有药理活性，甚至毒性，肾功能受损时，这些代谢产物在体内蓄积产生不良反应。其中最典型的是普鲁卡因胺，其代谢产物N-乙酰卡尼85%经肾排泄。肾功能不全患者半衰期从正常人的6小时延长到45小时。美托洛尔肾排泄其代谢产物去甲基美托洛尔仅为5%~10%。当肾功能不全时其半衰期为正常受试者的4~6倍。在肾功能不全时，抗生素不能及时排出，在血和组织内发生积蓄，更易出现毒性反应。

（5）肾功能不全者机体对药物的敏感性改变：镇静、催眠

药对慢性尿毒症患者的中枢抑制作用明显增强、肾功能不全患者对甲基多巴的降压作用更敏感。但进一步研究发现这些现象的产生是由于肾功能损害导致血-脑屏障功能受损，进入中枢神经的药量增加所致，而不是真正的机体敏感性改变。尿毒症患者常伴有电解质及配套平衡紊乱。如低血钾可降低心脏传导性，因而增加洋地黄类、奎尼丁、普鲁卡因胺等药物的心脏传导抑制作用；酸血症和肾小管酸中毒可对抗儿茶酚胺的升压作用。这些现象是敏感性发生改变的典型例子。无论是药物分布的改变，还是机体敏感性的改变，肾功能损害时机体对药物的反应性均可能发生改变。因此，临床应用在予以考虑。

2、肾功能不全患者用药原则

（1）明确诊断，合理选药

（2）避免或减少使用对肾脏毒性大的药物

（3）注意药物相互作用，特别避免与有肾毒性的药物合用（4）肾功能不全而肝功能正常者可选用具有双通道排泄的药物

（5）必要时进行血药浓度监测，设计个体化给药方案（6）定期检查肾功能，依据肾小球滤过率，肌酐清除率及时调整治疗方案和药物剂量。

3、肾功能不全患者抗菌药物的选择

（1）可按正常剂量略减剂量使用的抗菌药物：

阿莫西林、氨苄西林、美洛西林、哌拉西林、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、红霉素、螺旋霉素、吉他霉素、氯霉素、磷霉素、多西环素、林可霉素类、利福霉素类、环丙沙星、甲硝唑、酮康唑、异烟肼、乙胺丁醇

（2）可按正常剂量减半使用的抗菌药物：青霉素、阿洛西林、羧苄西林、头孢噻吩、头孢氯苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢孟多、头孢呋辛、头孢西丁、头孢他啶、头孢唑肟、头孢吡肟、拉氧头孢、氨曲南、亚氨培南、氧氟沙星、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶

（3）避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下并显著减量使用的药物：庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、链霉素、万古霉素、两性霉素B、替考拉宁、氟尿嘧啶

（4）禁用的药物：四环素类(多西环素除外)、呋喃妥因、萘哌酸、特比萘芬等。四环素、土霉素的应用可加重氮质血症，硝基呋喃和萘啶酸可在体内明显积聚，产生对神经系统的毒性反应。故均不宜应用，可选用其他抗菌活性相仿、毒性低的药物替代。