医学统计学--队列研究的设计与分析

队列研究的设计、实施及方法学问题

【摘要】队列研究在循证医学的证据等级中为ⅱ级证据，仅次于随机对照试验，是临床医疗防治措施评价的重要证据来源之一。近年来开始在传统医学疗法评价中得到应用。本文较为系统地介绍了队列研究的基本概念、原理、设计类型、实施步骤以及在中医药领域运用的关键方法学问题，旨在为中医药的临床研究拓宽思路，为新方法的引用提供借鉴。【关键词】队列研究; 循证医学; 评价研究 1 队列研究的历史和概念队列（cohort）是指具有共同经历、暴露或特征的一群人或研究组。该词起源于拉丁文cohors，字面意思是指封闭的场所中的人群，古罗马时期列队的士兵单位即构成一个队列。队列研究（cohort study）最早用于研究与疾病发生相关的病因或危险因素，将一群研究对象按是否暴露于某因素分成暴露组和非暴露组，随访适当长的时间，比较两组之间所研究疾病或结局发生率的差异，以研究这个（些）暴露因素与疾病或结局之间的关系。暴露是一个流行病学概念，是指人群处于某一场景之中接近或接触致病因子，致使其对人体产生有害影响；暴露因素既包括危险因素和致病因素，如吸烟等不良生活习惯，也同时包括保护性因素，如疫苗接种。暴露的概念已经从传统意义上的外界因素，扩大到机体内在的某种特征。队列研究中的暴露通常是指当前的暴露状态、既往暴露、将来可能的暴露或不暴露以及暴露程度不同的暴露。 20世纪80年代，人们开始将队列研究用于研究医疗防治措施，此时，暴露指具有预防保健或治疗作用的医疗措施，暴露因素成为有益的保护因素，研究的目的也从疾病发生转为治疗结局的评价。治疗性队列研究是将特定患病人群根据其是否接受某种（类）治疗措施或接受不同类别的治疗措施分为不同的亚组，然后追踪观察一定时间，比较治疗组和对照组结局事件的发生率（如病死率）或治愈率的差异。队列研究也可用于预防性措施或方案的评价。因此，近年来队列研究在国家级中医药防治效果评价研究中开始受到重视并得到采用。 2 队列研究的方法学原理队列研究属于流行病学观察性研究，其基本原理是基于事物的因果关联，即假设疾病的发生必定有其原因，而这种原因可以是病因，也可以是增加疾病发生概率的危险因素。队列研究是由因到果的研究，大多是前瞻性的。它与回顾性研究的最大区别是“因”在前，而“果”在后。在开展前瞻性队列研究前，所研究的暴露因素已经存在，研究者知道每个研究对象的暴露情况，必须随访一段足够的时间（通常为数年），观察疾病发生或结局的出现。而在开始回顾性队列研究前，暴露因素和结果都已经发生，研究目的是比较结果在暴露和非暴露两组人群的发生概率，如对癌症病例的调查就可以采用回顾性队列研究。由于治疗与结局之间也属于因果关联的一种类型，因此，人们也把队列研究用于治疗措施的效果评价。此时，暴露是指接受的治疗措施，而结局是观察评价的效果。 2.1 队列研究的应用范畴 2.1.1 研究综合防治措施或方案的作用由于传统医学防治疾病的模式与西方医学的对抗模式有很大不同，主要体现在整体调节和辨证论治，传统医学往往采用包括药物与非药物在内的多种治疗措施，因此，它起效的作用决不是单一措施的作用，获得的效果也是综合的总体疗效。采用经典的随机对照试验评价则面临方法学和伦理学的挑战，比如，肿瘤的中医药辅助治疗。由于受到医学伦理学的限制，在不能使用随机对照试验的情况下，可以用队列研究来评估干预措施的疗效。例如在严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome, sars）（中国称为非典型肺炎）暴发期间，不可能使用随机对照试验评估中药对此急性传染病的预防效果，因此有研究运用前瞻性队列研究在香港的11所医院对中药预防sars的效果进行了观察。预防组1 063名医护工作者服用中药2周，对照组36 111名医护工作者未服用中

队列研究设计要点.doc

队列研究设计要点研究对象：暴露组与对照组人群,选择时要考虑除了暴露因素以外,其他因素要尽量均衡。研究因素：除了暴露因素以外,还会有混杂因素,注意必须设计进去加以分析。所研究的因素,可以是分类资料,也可以是计量资料。效应指标：结局的发生,结局可以是一因多果的。有一类特殊的效应指标,包括结局和到达结局所经历的时间两维信息,要采用生存分析和COX回归的方法。科学性原则：对照、均衡（依靠三大标准）病例对照研究设计要点研究对象：病例组一般采用确诊的新发病例。对照对象必须来自于产生病例的总体。研究因素：怀疑与所研究疾病有可能发生联系的因素。多数情况下是多因素,可以是分类资料,也可以是计量资料。效应指标：分组依据,病例的概念是广义的,病例要有明确可靠诊断。明确纳入、排除标准。科学性原则：对照、均衡（依靠三大标准）诊断性研究设计要点确定金标准：确定有可靠的金标准选择研究对象：包括病例、需要鉴别的人群盲法、独立和同步比较诊断试验和“金标准”结果 ROC分析：评价诊断价值,寻找诊断临界点。随机对照试验设计要点研究对象：随机分组,诊断标准、纳入标准、排除标准是保证研究对象同质性的重要手段。研究因素：不同的干预方法,应详细介绍干预方法和对照方法的具体细节。效应指标：效应指标可以有多种选择,需根据专业目的灵活恰当采用。近期、远期；计量资料、计数资料。科学性原则：如何实现这些原则（随机、对照、盲法、均衡评价）,具体如何操作,应要重点进行设计。预后研究设计关键点研究对象：分组,诊断标准、纳入标准、排除标准是保证研究对象同质性的重要手段。研究因素：不同的影响预后的因素（包括自然形成的干预方法）。效应指标：效应指标可以有多种选择,需根据专业目的灵活恰当采用。重点关注失访、与时间相结合的结局指标。科学性原则：对照、均衡（依靠三大标准）。定性研究设计要点常用德尔菲专家法：有数据、有过程。在医学研究中,一般不单独使用,常作为一个研究项目的组成部分出现。关注研究过程,重点理解好定性研究的报告规范卫生经济评价的设计要点在临床研究中,不要套用管理领域的卫生经济学评价方法,需要与临床作用结合起来评价。临床研究领域常用成本效果和成本效用分析。成本的计算有很多停留于理论阶段,实际处理有难度时,可以采用组间均衡的原则进行处理。研究对象的可比性是直接关系到临床研究中卫生经济学评价结果好坏的关键。数据挖掘研究设计要点数据采集：信息真实性,可靠性,代表性数据预处理：规范整齐的数据是最大的问题,事先确定标准,或者事后按标准进行数据清理。数据挖掘：不只是描述,需要借助数据挖掘工具。也不仅是统计,统计是验证假设,数据挖掘是发现规律。分析工具：用好工具是开展此类研究的关键。 6、简述队列研究的特点。答：定群调查又称队列研究或前瞻性研究,常在进行病例对照研究的基础上,推测某病与某个危险因素有关联。为了进一步验证这种关联关系,选择两组人群进行追踪调查,其中一组人群处在这个危险因素影响中,另一组人群除了不处在这个危险因素影响中,其他方面尽可能与前一组人群相同。通过研究两组人群发病率的差异来判定危险因素与发病有无关联关系以及关联程度的大小。 9、简述设立对照应注意的问题？答：1.组间应具有可比性 2.以人为试验对象的研究,组间对比时应考虑受试者心理因素的影响。3.对照组与试验组的例数应尽量相当。4.自身前后对照应注意评价指标是否随时间的先后而变化。.受试对象的病理强度应适当 14、简述混杂因素的控制方法答：（1）配对：是一种常用的避免混杂因素的重要方法。常用的变量有性别、年龄、病情等。配对时应注意：①配对项目不应过多,因素越多越难找到合适的对照组。 ②不能将研究因素进行配对。（2）分层分析：也是一种常用的避免混杂因素的重要方法。分层是指分层抽样选择研究对象,或将研究结果分层分析研究资料。（3）随机化：严格的随机化方法能够消除各种影响因素在组间的分布差异,使研究结果具有可比性。在临床试验中最为常用（4）限制：即对试验组与对照组人员的条件加以某种控制。在科学研究进行组间比较时,除了研究因素在组间不同外,其它因素均应完全一样。通过对某些因素的限定,以增强样本的代表性。 15、简述提高试验效率的方法答：（一）选择患病率高的人群作为受试对象：患病率高,阳性预测值高,诊断出的病人数多,试验效率提高（二）联合试验： 1、平行（并联）试验同时进行几种诊断目的相同的诊断试验,只要其中一个试验结果为阳性即判断为阳性。平行试验提高灵敏度及阴性预测值,减少漏诊率,但却增加了误诊率,降低特异度。当漏掉一个病人后果严重或再进行筛检费人力物力时,要尽量减少漏诊率,可采用此方法。 2、系列（串联）试验进行一系列诊断目的相同诊断试验,只有所有试验结果都为阳性时判断为阳性。系列试验可提高特异度和阳性预测值,减少误诊率,但增加漏诊率,降低灵敏度。当误

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第十七章队列研究的设计与分析 [教学要求] 了解：队列研究的设计及需注意的问题；队列研究的样本含量估计。熟悉：熟悉相对危险度的假设检验方法；M-H分层分析方法及其趋势检验方法; 熟悉暴露人年的计算。掌握：掌握相对危险度和归因危险度的意义、计算及置信区间的估计方法；掌握人时发病率、发病概率和累计发病概率的意义、区别与估计方法。 [重点难点] 第一节队列研究的基本概念一、基本概念队列研究是对不同暴露水平的对象进行追踪观察，确定其疾病发生情况, 从而分析暴露因素与疾病发生之间的因果联系。相对危险度是暴露人群发病率与非暴露人群发病率的比值，表示暴露于某危险因素的人群中，发病风险是非暴露人群发病风险的多少倍，它反映了危险因素对疾病发生风险的作用程度。归因危险度表示暴露于某危险因素的人群中发病风险与非暴露人群发病风险相比较的绝对差值，反映暴露危险因素造成发病增加的绝对量。二、队列研究有以下几种类型：

1.前瞻性队列研究 2.历史前瞻性队列研究 3.临床病例的随访研究三、计算相对危险度：0 1 P P RR = ∧ 归因危险度： 01P P AR ?=∧ 四、应用相对危险度主要具有流行病学和病因学方面的意义，说明暴露因素与疾病发生的病因关联。归因危险度具有更多的疾病控制和公共卫生方面的意义，它提示如果疾病控制部门消除了该危险因素，发病率下降的比率会是多少。五、队列研究设计的注意问题： 1.暴露人群的选择 2.对照人群的选择 3.终结指标的选择 4.样本含量的估计第二节疾病发生指标的估计一、基本概念暴露人年：随访1个研究对象满1年则为1个暴露人年，是估计发病率基数的计量单位。