急性肺栓塞研究进展

急性肺栓塞研究进展

一、肺栓塞高发病率、高死亡率、高致残率成为全球普遍关注的焦点

肺动脉血栓栓塞症（pulmonary thrombembolism, PTE）简称肺栓塞，作为静脉血栓栓塞症(venous thrombembolism, VTE)的一部分，其发病率位居第三位，仅次于急性冠脉综合症及脑卒中，病死率仅次于肿瘤和急性心肌梗塞，近年的文献报道中大约10%的急性PTE患者死于初次诊断的3月内[1]。PTE可以发生在很多基础疾病之上，分布于全院内科、外科、妇产科等多个二级学科，常被误诊为冠心病、急性冠脉综合症、肺炎、胸膜炎、心功能不全等疾病,现阶段因对PTE的认识水平参差不齐，仍存在误诊或漏诊。美国每年新发VTE病例65万-70万患者，其中约有1/3为PTE患者，每年死于VTE患者多达25万-30万[1]；来自中国的研究资料显示：16,972,182例住院患者中确诊PTE18,206例，年发病率为0.1%，其中男性多于女性，中年以上为主，南方地区发病率低于北方地区，病死率约8.7%;而相对于高发病率而言，在PTE的预防方面非常不乐观：来自中国的11个省市19家医院的RAMP研究，共入组1247例ICU/CCU患者研究发现57.3%具有两个以上的VTE危险因素；采取指南中推荐的VTE预防措施的比例平均为CCU 22.7%,ICU 16.9%，其中重庆达到80%，南京50%、成都45%、广州30%、沈阳18%、北京15%[2]。对于特定人群组的研究发现，综合ICU中DVT发生率27%；骨科手术[3-6]。来自中国40个中心共纳入了607例老年急诊住院患者的另一项AMEP研究[7]，发现VTE总的发生率为9.7%（其中DVT发生率7.3%、PTE发生率2.1%、PTE与DVT同时存在的发生率为0.5%），其中59.3%发生在第一周；75%发生在第二周；6.6%患者死亡，其中36.6%患者死于住院3周之内。PTE发展为慢性栓塞性肺动脉高压（chronic thromboemobolism hypertention，CTEPH）的发生率报道不一，会因是否给予有效地干预、是否纳入了无症状的CTEPH而存在很大的差异。2004年chest的一份研究显示急性PTE患者，2年CTEPH发生率为3.8%[8，9]；2006年Chest的一项调查结果显示：CTEPH 发生率为9.1%。抗凝3-6月总的死亡率0.2-0.4%/年[10]。肺动脉收缩压（SPAP）可以作为判断PTE患者预后非常重要因素，研究显示SPAP大于50mmHg并在最初几周治疗后无缓解者，为预后不良的高危因素（尤其是复发PTE患者）。不容忽视的是尽管在PTE的诊断意识方面存在很大的差距，但是的确存在漏诊与过诊并存的现象。急性PTE典型的表现就是其症状、体征的“不典型”性，所以认识不到会出现漏诊，而过于强调其不典型性会导致过度检查甚至会面临着不

必要的检查带来的风险。故主张在接诊急诊就诊的患者时，必须结合PTE的临床评分（如Well 评分、Geneva 评分等）来判断PTE的诊断可能性。

二、急性肺栓塞患者的危险分层

原有的对PTE的分类如“大块PTE、次大块PTE、非大块PTE”目的是强调脱落血栓堵塞的面积，但是单纯通过脱落血栓直径来反应栓子对机体的危害程度显然存在一定的缺陷，对于心肺储备功能差的患者即便是很小的血栓也可能会出现很明显的症状。为了更全面从病理生理角度对急性PTE的危险程度进行评估，强调脱落的血栓对机体的影响程度，2008年欧洲心血管病协会(European Society of Cardiology , ESC）提出PTE新的分类方法并一直沿用至今：依据是否伴有血液动力学障碍分为高危、非高危组；非高危组又以是否合并右室功能不全或存在心肌受损证据分为中危和低危组。高危组PTE定义为存在血液动力学障碍或伴有低血压状态[11]（如SBP<90 mm Hg或降低40 mm Hg持续15min或需要血管活性药物维持）。2011年AHA再次补充了无脉或持续心动过缓[12]（HR<40次/分伴有休克症状或体征）；中危组PTE（2008年ESC称之为intermediate-risk group，2011年AHA称之为 submassive group）定义为血液动力学稳定（也称为 normotensive group），但存在右室功能不全（Right Ventricular Dysfunction, RVD）和/或BNP、TNI升高等证据者；低危组PTE患者定义为不伴有血液动力学障碍或右室负荷过重及心肌损伤等表现者。三组患者中，低危组PTE患者因危险程度及恶化可能性均比较低的患者，可以无需住院治疗；高危组PTE患者属于危险程度最高、死亡率最高的一组患者；中危组PTE 患者属于血压正常、住院患者比例最高，貌似病情“很稳定”，但急性期仍会有3-15%出现恶化甚至死亡事件的发生，所以主张高危组PTE患者和中危组PTE患者的急性期应予住院观察及治疗。

三、溶栓治疗在急性肺栓塞患者治疗上的研究现状

1、高危组PTE患者基于高危组PTE患者病死率高达15-60%，且起病1小时内死亡可以达65%，2小时内死亡可以达80%[13]，所以高危PTE患者在不存在禁忌症的情况下应积极给予溶栓治疗，以尽快解除右心室梗阻、恢复肺灌注、改善心肺功能、提高生存率[11，14-19]，因为溶栓治疗较抗凝治疗在改善右室功能及恢复肺灌注方面具有相当大的优势，Neil等研究还发现[20]，溶栓治疗可以减少儿童深静脉血栓形成后的栓塞后综合征的发生率。

2、中危组PTE患者中危组PTE患者在接受溶栓还是抗凝治疗已经争论了四十余年。对于中危组PTE患者抗凝治疗被推荐一线用药，是基于溶栓治疗出血风险较抗凝治疗高（有报道会增加2.6倍），出血发生率13-36%，甚至会面临着致命性出血如颅内出血的风险。但是由于溶栓带来

的近期及远期效果显而易见，所以指南中建议对于中危组PTE患者可以考虑选择性溶栓[11]。一项前瞻性研究再次为中危组PTE是否接受溶栓治疗提供了重要线索[12]：该项研究涉及162例中危组PTE患者，入院时均常规给予抗凝治疗，其中18例患者观察期间出现血液动力学不稳定，被迫给予溶栓治疗后继续抗凝治疗，结果发现18例经过溶栓治疗的PTE患者在半年内超声心动图显示肺动脉压明显下降，而另外144例接受抗凝治疗的患者中39例患者出现了肺动脉压力的升高。似乎可以得出初步结论：随着观察时间的延长，接受溶栓治疗患者远期的效果远远优于短期症状的改善。虽然该项研究得出了阳性结果，但该项存在一定的局限：单中心、大多数经过肺动脉CT确诊、缺少基础的右室收缩压（RVSP）、左室舒张压及右心导管等基线数据。1）、面对中危组肺栓塞患者，临床医师面临着两难的抉择：一边是致死性血栓栓塞，一边是致死性出血。选择性给予中危组PTE患者溶栓治疗可以改善短期及远期表现[21-23]。但是近期一项肺血栓栓塞症溶栓治疗相关研究（PEITHO）的结果[24]，强调了对中度死亡风险患者进行风险分级并密切监护的重要性，并且显示在血流失代偿时再采取溶栓是相对安全的一种治疗选择。该研究对来自76个中心的1006例合并右心功能不全、心肌肌钙蛋白增高的急性肺血栓栓塞患者随机采用抗凝+溶栓治疗，或抗凝+安慰剂治疗。主要研究终点为治疗7天内出现死亡或血流失代偿。研究表明，溶栓组13/506(2.6%)的患者在治疗7天内出现死亡或血流失代偿，而这一比例在安慰剂组中为28 /499（5.6%），二者有显著差异。安慰剂组血流失代偿比例为25/499(5%)，或可解释两组在主要研究终点上的差异。排除了大出血风险增高的患者之后，溶栓组患者出血风险仍然较高，是单纯抗凝治疗组的10倍（2.0%vs0.2%）。该研究明确了无高血压病史但存在心肌损伤和右心功能不全的急性PTE患者的死亡风险，抗凝治疗的低死亡率为该研究的主要发现。治疗7天内，各种原因引起的死亡风险很低（溶栓治疗组为1.2%，安慰剂组为 1.8%，其中还包括了出现血流失代偿时紧急采取的溶栓治疗的患者）。密切监护和紧急溶栓治疗能够减少肺血栓引起的死亡。在这项研究中，仅17/500（3.4%）采用了抗凝血剂+安慰剂治疗的患者需要紧急采用溶栓治疗。该方法并不会增加大部分患者大出血的风险，尤其是出血性卒中的发生。近期一项来自于非选择性的注册研究报道溶栓会增加死亡率的报道[25]。另一项研究[26]旨在降低出血风险的方法，为将年龄75岁或以上患者的纤溶药物剂量减半，从而使得大出血和蛛网膜下腔出血的发生率由原来的9.1%和0.5%分别为6.3%和2%，但该项研究是基于急性心肌梗塞而非PTE患者。对于血压正常的急性肺血栓栓塞患者应该选择哪种治疗方案，目前仍缺乏最终的答案，PEITHO研究强调了对中度死亡风险患者进行风险分级并密切监护的重要性，并提出中危组PTE患者在血流失代偿时才采用紧急溶栓治疗可降低整体死亡率。任何治

疗方案都有风险，我们的目标是以风险最低的疗法获得最好的疗效。MAPPET-3研究中，肝素作为初始治疗中危组PTE患者中23%延迟溶栓（如初始抗凝治疗无效或观察期间出现血流动力学不稳定），与早期接受溶栓治疗的患者相比死亡率并无差异[27]。

2）、残余血栓对肺循环的远期影响使得中危组肺栓塞患者的溶栓治疗仍需关注一项汇总了29篇有关急性PTE后残余血栓的研究[28]，最终对资料较为齐全的4篇进行分析，结果显示：急性PTE后残存血栓存在的几率分别为8天87%、6周68%、3月65%、6月57%、11月52%，并证实了残存血栓与CTEPH的明确关系，也无疑为临床医师继续探讨溶栓治疗指征的选择提供非常有力的依据。

3）、合并右室功能不全的中危肺栓塞患者可能获益于溶栓治疗研究发现合并右心衰竭的PTE 患者的死亡率是不合并右心衰竭PTE患者的2倍以上，RVD是决定中危组PTE患者预后的独立危险因素。一项随机、前瞻性研究结果发现，将中危组PTE患者随机分为抗凝治疗组及溶栓治疗组，结果发现住院期间大出血的发生率分别为抗凝组2.85%、溶栓组5.4%；微量出血发生率分别为11.4%及29.7%，两组出血的发生率均不具有统计学差异；抗凝组14.2%患者死亡，其中8.5%死于复发的PTE、5.7%死于不可逆转的RVD；溶栓治疗无一例死亡（P =0.055）。随访6月的观察发现，抗凝组17.%死亡，其中11.4%死于复发的PTE、5.7%死于不可逆转的RVD；溶栓治疗无一例死亡（P =0.027）。研究显示，与抗凝治疗相比，溶栓治疗在更容易使急性中危组PTE 患者的右心功能尽快稳定，并获益于持续6月各项指标的改善[29]。

4）、目前用于判断右室功能不全及心肌细胞受损的相关检查：如①、超声心动图：如右室舒张末内径扩大>30mm，或右室舒张末内径/左室舒张末内径（RV/LV）大于0.9即提示右心室扩张。

②、肺动脉CT造影（CTPA）：CTPA可以客观显示出RV/LV大于0.9可视为右室扩张。③、脑钠肽（BNP）：BNP是体现心室壁扩张或心室功能不全非常敏感的指标，与TNI相比，BNP与NT-proBNP 具有更高的敏感性和阴性预测值，但是特异性及阳性预测值较低，分别为12%-25%。④、TNT 和TNI：作为心肌细胞受损或坏死非常敏感及特异标记物，在急性PTE患者中50%升高，TNI升高与患者死亡明确相关的（OR,5.24;95% CI,3.28-8.38）,与急性期主要不良事件相关（OR,7.03;95% CI,2.42-20.43）。但是由于TNI或TNT在中危组PTE患者远低于高危组PTE患者且基于有限的数据及现有的检测手段，TNI或TNT尚不能成为识别中危PTE患者危险分层的依据。⑤、脂肪酸结合蛋白（FABPs）：急性心肌缺血后30分钟即会升高，6小时达到高峰。研究显示H-FABPs在非高危组PTE患者中可以提供预测价值。

5）、溶栓治疗药物及时机的选择治疗窗：尽管48小时内溶栓治疗效果最佳，目前仍以发病

或急性加重14天内均可以给予溶栓治疗；药物选择：r-tPA与尿激酶效果相当；用法：欧美国家100mg/2小时内输注；王辰等一项多中心研究[30]证实中国PTE患者50mg与100mg相比效果相当，出血风险低。适应症：有所变动的是复苏术后不在是溶栓治疗的禁忌症,但是心跳骤停原因不明患者心肺复苏时禁止溶栓治疗。因为大型RCT表明原因不明的院外心脏骤停患者溶栓治疗与死亡率下降无关[31]；对于注定开胸手术会带来非常大风险的情况下，溶栓治疗同样适用于右室存在漂浮血栓的患者。

四、肺栓塞相关研究的热点问题：

1、近期手术、既往有卒中或颅内占位性病变：术后1周和1~2周接受溶栓治疗，患者大出血发生率分别为大于50%和20%。美国胸科医师学院（ACCP）指南将近期手术（不包括近期的脑部或脊椎手术或外伤）作为溶栓的相对禁忌证，术后2周出血风险显著降低[32-34] ；颅内肿瘤接受溶栓治疗时，脑出血的风险取决于肿瘤的类型和部位。临床病理学研究表明转移性黑色素瘤自发性颅内出血的风险为50%，少突神经胶质瘤为29.2%，脑膜瘤为2.8%[35]；近期局部缺血性卒中：根据ACCP和ESC指南局部缺血性卒中后3或6个月内是溶栓治疗的禁忌症[11,36]。一项卒中后3个月内发生PTE患者接受溶栓治疗的研究表明未增加ICH的发生率[37]。故推荐患者术后1周内出现大面积PTE，推荐应用机械方法处理。术后1~2周内溶栓风险可能取决于手术性质。近期局部缺血性卒中不是溶栓治疗的绝对禁忌症，但没有数据量化卒中后溶栓治疗时间窗。特定的颅内占位性病变，例如脑膜瘤，也不影响溶栓治疗的决策。

2、急性脑梗塞：患者由于反常栓子横跨卵圆孔未闭（PFO）导致同时出现卒中和PTE者很罕见。急性PTE患者随后出现卒中（1~10%的病例）更常见，而且是PTE是卒中后2~4周最常见死因[38]。由于卒中后早期低、中剂量肝素与出血转变相关[39,40]，所以卒中指南建议推迟抗凝治疗，房颤合并局部缺血性卒中患者2周后进行抗凝，但对于合并PTE患者抗凝治疗的意见不统一。英国卒中指南推荐近端DVT或PTE时予以抗凝，而AHA指南不推荐中至重度卒中患者进行初始抗凝治疗，故应评估患者的风险-获益比，但常规做法是对所有的脑梗塞和PTE患者进行抗凝治疗。PTE患者伴有原发性出血性卒中或近期显著出血转化时，可考虑下腔静脉（IVC）滤网植入和推迟抗凝[41,42]。

3、静脉滤器植入：如果急性PTE患者存在抗凝禁忌症或1月内需要暂停抗凝治疗时应植入可回收IVC滤器。一项关于400例近端DVT患者接受抗凝治疗的随机对照试验表明植入IVC滤器可减少后续PTE的发生率，然而对死亡率没有影响[43]。回顾性分析国际协作PTE注册数据发现IVC植入与大面积PTE患者90天死亡率降低相关，虽然只有10%的患者植入IVC滤器和1/3的

患者接受溶栓治疗[44]。另一项关于DVT相关的PTE患者可取出式IVC滤器植入（PREPIC-2）的大型RCT研究发现IVC植入对PTE复发、并发症或死亡率没有影响[45]。所以一般急性PTE 限制使用IVC滤器，只在少数存在抗凝禁忌症患者中使用。目前证据不支持次大面积PTE和近端DVT患者常规放置下腔静脉滤器。如果存在放置指证时则优先选择可回收式滤器。