热休克蛋白90抑制剂研究进展

万方数据

人热休克蛋白90α

人热休克蛋白90α，即Hsp90α，是热休克蛋白家族中的重要成员。1989年国外专家首次报道了Hsp90α的基因序列，确认了该蛋白的身份。1992年外国科学家发现，Hsp90α能被肿瘤细胞分泌到细胞外，但其分泌调控机制在此后很长时间里并不清楚。[1] 热休克蛋白，英文简称HSPs，它是细胞在某些环境因素或应激条件刺激下形成的一类具有分子伴侣特性的蛋白质，广泛存在于从细菌到哺乳动物的各类细胞中。热休克蛋白90α 清华大学发布消息，山东籍归国博士罗永章研究组，在国际上首次发现热休克蛋白90α为一个全新的肿瘤标志物，并自主研发出试剂盒，只需要采一滴血液，就可以对肿瘤进行预警和诊断。热休克蛋白90α，是一种与肿瘤相伴的物质，早在24年前，科学家就发现了这种蛋白。但这种物质与肿瘤的关系却是罗永章团队率先发现的，项目研发初期曾得到国家、山东省科技资金和平台支持。清华大学教授罗永章：“肿瘤恶性程度越高它分泌到细胞里的量越多而且还发现在血液里面它的含量明显多于健康人基于这个发现我们就想能不能作为一个肿瘤标志物就是利用肿瘤病人血液里面含量的变化来测量一个病人是不是得了肿瘤”与其它检测手段相比，肿瘤标志物更加方便快捷，成本大大降低，但如何以这个标志物为基础，生产出临床试剂，是一项更为困难的科技攻关。罗永章团队与普罗吉生物公司合作，用四年时间，研发出了性能稳定的“定量检测试剂盒”，只需要采一滴血，就可以进行肿瘤检测、和疗效评价。[ 中国科技网北京11月17日电（记者朱丽）记者今天从清华大学获悉，该校生命学院罗永章教授研究组在国际上首次发现热休克蛋白90α（Hsp90α）为一个全新的肿瘤标志物，自主研发的Hsp90α定量检测试剂盒已通过临床试验验证，并获准进入中国和欧盟市场。这是人Hsp90α被发现24年来，全球首个将其用于临床的产品，对于提高肿瘤患者的病情监测和疗效评价水平、实现肿瘤个体化治疗具有重要推动作用。热休克蛋白（Heat shock proteins, HSPs）是细胞在某些环境因素或应激条件刺激下形成的一类具有分子伴侣特性的蛋白质，广泛存在于从细菌到哺乳动物的各类细胞中。1974年，Tissieres 课题组首先从果蝇中分离得到了HSPs。按照蛋白的大小，HSPs分为HSP100，HSP90，HSP70，HSP60 和小分子HSP。人热休克蛋白90α（Hsp90α）是热休克蛋白家族中的重要成员。1989年，Weber课题组首次报道了人Hsp90α的全长基因序列，使该蛋白的身份得到了确认。1992年，Ferrarini课题组发现，人Hsp90α能被肿瘤细胞分泌到细胞外，但其分泌机制在过去的近二十年间却并不清楚。 Hsp90α这一全新肿瘤标志物的确认，源于罗永章课题组首次揭示癌细胞分泌Hsp90α调控机制的重大科学发现。2009年，该课题组在世界上首次报道了肿瘤细胞特异分泌Hsp90

热休克蛋白在肿瘤治疗领域中的研究进展

第18卷　第1期医学研究生学报Vol.18　No.1 　2005年1月Journal of Medical P ostgraduates Jan.2005 ?综述?热休克蛋白在肿瘤治疗领域中的研究进展颜士岩综述,　张东生,　郑　杰审校 (东南大学基础医学院病理与病理生理学系,江苏南京210009) 摘要:　热休克蛋白(HSP)是一个成员庞大的多肽类蛋白质家族。大量资料表明,HSP作为分子伴侣,参与其他蛋白质的折叠、转运、合成等过程,并可与细胞内的其他肽类蛋白质结合,参与细胞的抗损伤、修复和热耐受过程。近来随着对热休克蛋白研究的不断深入,HSP在肿瘤发病学、治疗和预防医学中的意义已引起广泛关注,成为近年来最活跃的研究领域之一。关键词:　热休克蛋白;　肿瘤;　诊断;　治疗中图分类号:　R739.5 文献标识码:　A 文章编号:　100828199(2005)0120059204 Advance in research on heat shock proteins in therapeutic field of tumor Y AN Shi2yan reviewing,ZH ANG D ong2sheng,ZHE NGJie checking (Department o f Pathology and Pathophysiology,School o f Basic Medical Science,Southeast Univer sity,Nanjing 210009,Jiangsu,China) Abstract:　Heat sh ock protein(HSP)is a family of poly2peptdic2proteins with many members.A great deal of data sh ow that heat sh ock proteins act as m olecular chaperones to regulate protein folding,translocation and as2 sembly,it can combine with other peptidic2proteins existing in cells and participating in the process of anti2dam2 age,repair and therm otolerance of cells.In recent years,with the progress of research in this field,it has arisen extensive attentions of the application of heat sh ock proteins in etiology,therapeutics and prevention of tum or. HSP becomes one of the m ost active research field. K ey w ords:　Heat Sh ock Protein;　T um or;　Diagn osis;　Therapy 0　引言热休克蛋白(heat sh ock protein,HSP)是所有原核细胞和真核细胞在生理、病理及环境因素(高温、缺氧或病毒感染)下均可产生的一组高度保守的蛋白质分子家族。最近的研究发现,HSP与肿瘤的发生、发展、肿瘤免疫与治疗以及机体对肿瘤治疗药物耐药性的发生和肿瘤的预后等都有密切关系。本文仅就HSP 在肿瘤治疗领域中的新进展作一综述。1　H SP的概念、种类和功能 1962年Ritossa研究果蝇唾液腺染色体时发现,将在25℃状态下培养的果蝇幼虫置于30℃～32℃的环境中时,果蝇巨大的唾液腺染色体上出现了新的膨突,其后正常蛋白质的合成被抑制,但却合成了一组特殊的蛋白质,由于这组特殊的蛋白质是在热刺激下产生的,故称其为HSP[1]。HSP通常可分为小分子HSP(相对分子质量为40000)、HSP60、HSP70、 ? 9 5 ? 收稿日期:　2004206224;　修订日期:　2004209208 基金项目:　国家863计划资助项目(批准号:2002AA302207);国家自然科学基金资助项目(批准号:30371830);江苏省自然科学基金资助项目(批准号:BK2001003);江苏省中医药中西医结合重点项目(批准号:H027);东南大学科学基金资助项目(批准号: 9223001162) 作者简介:　颜士岩(19732),男,江苏淮安人,助教,医学硕士研究生,从事肿瘤病理学专业。通讯作者:　张东生(19512),男,河南罗山人,教授,医学硕士,博士生导师,从事肿瘤病理专业。

热休克蛋白70

本科生毕业论文（设计）册学院生命科学院专业生物科学班级（届） 2015届学生张川指导教师李东明任务书编号 2015届103

河北师范大学本科毕业论文（设计）任务书编号： 2015届103 论文（设计）题目：急性低氧刺激下树麻雀HSP70基因的适应性变化学院：生命科学院专业：生物科学班级（届）： 2015届学生姓名：张川学号： 2011012028 指导教师：李东明职称：副教授 1、论文（设计）研究目标及主要任务研究目标：在急性低氧刺激下，树麻雀肝脏组织中HSP70基因水平的变化。主要任务：分析低氧刺激对树麻雀HSP70基因水平的影响。 2、论文（设计）的主要内容热休克蛋白是一种高度保守的应激蛋白，在受到外界刺激时，机体的HSP70会有一定变化，以保护组织器官等。本研究以树麻雀为研究对象，研究其在低氧刺激下肝脏组织中HSP70基因的变化。 3、论文（设计）的基础条件及研究路线基础条件：本实验室主要研究动物对环境的适应性，具备研究树麻雀HSP70的基础条件，实验室仪器设备齐全，并具有野外取材的条件和能力。研究路线：将树麻雀放入模拟各种海拔高度低氧的环境生活一定时间，然后提取其肝脏组织，对肝脏组织中HSP70基因的mRNA表达量进行分析对比。 4、主要参考文献 [ 1 ] Welch WJ. Mammalian stress response: cell physiology, struc2 ture / function of stress p roteins, and imp lications for medicine and disease[ J ]. Physiol Rev, 1992, 72 (4) : 1063 - 1081. [ 2 ] Suzuki k, Sawa Y, Kagisaki k, et a l. Reduction in myocardial apop tosis associated with overexp ression of heat shock p rotein 70 [ J ]. Basic Res Cardiol, 2000, 95 (5) : 397 - 403. [ 3 ] 任宝波,王玉艳,王纯净,等. HSP70 家族的分类及基因结构与功能[J ]. 动物医学进展,2005 , (26) :98 - 101. [ 4 ] Ishii T ,VdonoH ,Yamano T ,et al. Isolation of MHC class I - restricted tumor antien peptide and its precursors asso2 ciated with heat shock proteins HSP70 , HSP90 and gp96 [J ]. Immunol ,1999 ,162 :1303 - 1309. [ 5 ] 陈劲松. 热休克蛋白的分子遗传学研究进展[J ] . 国外医学一遗传学分,2001 ,24 (3) 128 - 132. 指导教师：年月日教研室主任：年月日

细胞周期蛋白激酶抑制剂研究现状

细胞周期蛋白激酶抑制剂研究现状王礼兴1，2张均平1，2王明席1，2▲许瑞安1，2 【摘要】[摘要] 目前普遍观点认为，肿瘤产生的本质是细胞增殖的调节失控，而细胞的增殖要通过细胞周期来调控。细胞周期调控激酶复合物[cyclin dependent kinase（CDK）/Cyclin]活性的异常是导致细胞周期失控的根本原因。抑制CDK/Cyclin激酶的活性成为有效治疗肿瘤的策略之一。因此，针对CDK/Cyclin激酶抑制剂的研究是当前抗肿瘤药物开发的热点之一。本文对近年来CDK/cyclin抑制剂的种类及目前其在临床应用中出现的问题进行概述。【期刊名称】中国医药科学【年(卷),期】2014(000)013 【总页数】4 【关键词】[关键词] 细胞周期蛋白激酶抑制剂；肿瘤；细胞周期细胞周期的调控过程是在检查点的监视下，各种调控因子依次激活或灭活，从而启动细胞完成DNA复制，分裂为2个子代细胞的过程。在诸多细胞周期调控因子中，细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin dependent kinase，CDK）是处于核心位置，其与细胞周期蛋白Cyclins、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKIs）等组成细胞周期调控的网络系统[1]。CDKs是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，目前有13种包括CDK1～13，分别在细胞周期调控CDKs（1～6）和转录调控CDKs（7～13）起作用。细胞周期的调控事实上就是检查点的调控，其中以G1/S调控点最为重要。细胞周期受到外界信号如生长因子等刺激时，催化亚基CDK4/CDK6与调节亚基CyclinD结合后，CDKs残基被磷酸化/去磷酸化修饰而被激活，CDKs激活后催化Rb蛋白使之磷酸化，Rb基因（retinob

植物热激转录因子在非生物逆境中的作用

分子植物育种，２００６年，第４卷，第１期，第８８－９４页ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｌａｎｔＢｒｅｅｄｉｎｇ，２００６，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．１，８８－９４专题介绍Ｒｅｖｉｅｗ植物热激转录因子在非生物逆境中的作用翁锦周洪月云＊福建省农业科学院闽台园艺研究中心，漳州，３６３００５＊通讯作者，ｈｏｎｇｙｈｋ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ摘要非生物逆境通常导致生物体内蛋白变性。热激蛋白（Ｈｓｐ）作为分子伴侣协助蛋白的重新折叠、稳定、胞内运输和降解，以阻止受损蛋白的累积，维护细胞内环境的稳定。而热激蛋白的表达是通过热激转录因子（Ｈｓｆｓ）结合于热激蛋白基因的启动子的热激元件上（ｈｅａｔｓｈｏｃｋｅｌｅｍｅｎｔ，ＨＳＥ），以募集其它转录因子而形成转录复合体，促进热激蛋白基因的表达。植物热激转录因子比动物系统更为多样性。根据其基本的结构域，植物热激转录因子可分为三类：ＨｓｆＡ、ＨｓｆＢ、ＨｓｆＣ。Ａ类Ｈｓｆｓ已有大量深入的研究和报道，特别是在番茄方面。ＨｓｆＢ和ＨｓｆＣ的作用尚不清楚。在其复杂的网络中，每一热激转录因子均有其独特的作用，取决于其表达模式、亚细胞定位、聚合化、活性及与其他蛋白的相互作用。在非生物逆境，尤其是热激逆境下，Ａ类热激转录因子在调节热激蛋白的表达起着重要作用。番茄的ＨｓｆＡ１起着主导作用，其缺失无法被其他相近的Ｈｓｆｓ所取代，但在持续热逆境下，在ＨｓｆＡ１的配合下，ＨｓｆＡ２可成为主要调节因子。Ｂ类热激转录因子可作为Ａ类Ｈｓｆｓ的阻抑蛋白。然而，基于对不同的单个突变体的研究，以及对酵母Ｈｓｆ１致死突变体的拯救恢复，一些热激转录因子的作用又是丰余的。此外，热激蛋白也对热激转录因子起负反馈调节作用。关键词热激转录因子（Ｈｓｆｓ），热激蛋白（Ｈｓｐｓ），热胁迫，非生物逆境ＴｈｅＲｏｌｅｓｏｆＰｌａｎｔＨｅａｔＳｈｏｃｋＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎＦａｃｔｏｒｓｉｎＡｂｉｏｔｉｃＳｔｒｅｓｓＷｅｎｇＪｉｎｚｈｏｕＨｏｎｇＹｕｅｙｕｎ＊Ｆｕｊｉａｎ－ＴａｉｗａｎＨｏｒｔｉｃｕｌｔｕｒｅＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒ，ＦｕｊｉａｎＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｚｈａｎｇｚｈｏｕ，３６３００５＊Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ，ｈｏｎｇｙｈｋ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎＡｂｓｔｒａｃｔＡｂｉｏｔｉｃｓｔｒｅｓｓｒｅｓｕｌｔｓｉｎｐｒｏｔｅｉｎｄｅｎａｔｕｒａｔｉｏｎ．Ｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｓｍｏｌｅｃｕｌａｒｃｈａｐｅｒｏｎｅｓｉｎｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇｔｈｅａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｄａｍａｇｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓｔｏｍａｉｎｔａｉｎｃｅｌｌｕｌａｒｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓｂｙｒｅｆｏｌｄｉｎｇ，ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ，ｉｎ－ｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎａｎｄｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎｓ（Ｈｓｐｓ）ｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｔｈｅｈｅａｔｓｈｏｃｋｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ（Ｈｓｆｓ）ｖｉａｂｉｎｄｉｎｇｔｏｔｈｅｈｅａｔｓｈｏｃｋｅｌｅｍｅｎｔ（ＨＳＥ）ｏｆＨｓｐｓｇｅｎｅｓｔｏｒｅｃｒｕｉｔｏｔｈｅｒｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ，ｃａｕｓｉｎｇｔｈｅａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｏｆＨｓｐｓ．ＴｈｅｄｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆｔｈｅＨｓｆｓｙｓｔｅｍｉｎｐｌａｎｔｓｉｓｅｖｉｄｅｎｔｌｙｍｕｃｈｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｏｆａｎｉｍａｌｓ．Ｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｉｒｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｄｏｍａｉｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，ｐｌａｎｔＨｓｆｓｃａｎｂｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｔｈｒｅｅｃｌａｓｓｅｓ，ＨｓｆＡ，ＨｓｆＢ，ａｎｄＨｓｆＣ．ＣｌａｓｓＡＨｓｆｓａｒｅｗｅｌｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｉｎｔｏｍａｔｏ．ＴｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｃｌａｓｓＢａｎｄＣａｒｅｓｔｉｌｌｎｏｔｃｌｅａｒ．ＩｎｔｈｅｃｏｍｐｌｅｘｎｅｔｗｏｒｋｏｆＨｓｆｓ，ｅａｃｈｏｆＨｓｆｓｈａｓｉｔｓｕｎｉｑｕｅｒｏｌｅ，ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｎｔｈｅｅｘ－ｐｒｅｓｓｉｏｎｐａｔｔｅｒｎ，ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ，ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈｏｔｈｅｒｐｒｏｔｅｉｎｓ．ＣｌａｓｓＡＨｓｆｓｐｌａｙａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅＨｓｐｇｅｎｅｓｉｎａｂｉｏｔｉｃｓｔｒｅｓｓ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｉｎｈｅａｔｓｔｒｅｓｓ．ＨｓｆＡ１ｉｎｔｏｍａｔｏａｃｔａｓａｍａｓｔｅｒｒｅｇｕｌａｔｏｒ．ＴｈｅｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｏｆｔｏｍａｔｏＨｓｆＡ１ｃａｎｎｏｔｂｅｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｂｙａｎｙｏｆｏｔｈｅｒｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄＨｓｆｓ．ＨｓｆＡ２ｍｉｇｈｔｂｅｃｏｍｅｄｏｍｉｎａｎｔｒｅｇｕｌａｔｏｒｕｎｄｅｒｐｒｏｌｏｎｇｅｄｈｅａｔｓｔｒｅｓｓｃｏｎｄｉｔｉｏｎ，ａｌｔｈｏｕｇｈｉｔｓｆｕｎｃｔｉｏｎｒｅ－ｑｕｉｒｅｓｃｏｏｐｅｒａｔｅｗｉｔｈＨｓｆＡ１．ＣｌａｓｓＢＨｓｆｓｍｉｇｈｔｆｕｎｃｔｉｏｎａｓｒｅｐｒｅｓｓｏｒｏｆｃｌａｓｓＡｏｆＨｓｆｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｓｏｍｅＨｓｆｓａｒｅａｌｓｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙｒｅｄｕｎｄａｎｔｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｓｔｕｄｉｅｓｏｎｓｉｎｇｌｅｍｕｔａｎｔｏｆｉｎｄｉｖｉｄｕａｌＨｓｆａｎｄｒｅｓｃｕｅｏｆｙｅａｓｔＨｓｆ１ｌｅｔｈａｌｍｕｔａｎｔ．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，ＨｓｐｓａｌｓｏａｃｔａｓｎｅｇａｔｉｖｅｆｅｅｄｂａｃｋｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＨｓｆｓ．ＫｅｙｗｏｒｄｓＨｅａｔｓｈｏｃｋｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ（Ｈｓｆｓ），Ｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎｓ（Ｈｓｐｓ），Ｈｅａｔｓｔｒｅｓｓ，Ａｂｉｏｔｉｃｓｔｒｅｓｓ

钙参与植物对热激的反应与适应

钙参与植物对热激的反应与适应Ξ 宰学明1,吴国荣2 (1.金陵科技学院园艺系,江苏　南京　210038;2.南京师范大学生命科学学院,江苏　南京　210097) 摘　要:从Ca2+参与热激,调控热激(钙调素、Ca2+2CaM信号系统、Ca2+2A TPase应激反应)等方面综述了植物对热激的适应与Ca2+之间的关系。关键词:植物;热激;反应;适应;Ca2+ 中图分类号:Q945.3 文献标识码:A 文章编号:1672-755X(2005)02-0082-03 C a2+and Plant R esponding and Adapting to H eat Shock ZA I Xue2Ming1,WU Guo2rong2 (1.Jinling Institute of Technology,Nanjing210038,China; 2.Nanjing Normal University,Nanjing210097,China) Abstract:The relations of Ca2+and plant responding and adapting to heat shock are reviewed from the facts such as Ca2+taking part in heat shock and regulating it(CaM,the signal system of Ca2+ 2CaM,the response of Ca2+2A TPase). K ey w ords:plant;heat shock;responding;adapt;Ca2+ 温室效应,干旱高温直接威胁着21世纪农业生产的发展。近年来对植物热胁迫适应机理的研究引起了广泛关注。生理学研究表明,Ca2+在植物抗逆性中具有重要作用,它可以作为耦联胞外信号与胞内生理生化反应的第二信使。现将近年来国内外Ca2+与植物对热激适应关系的研究进展综述如下。 1　C a2+参与植物的热激反应 80年代,在动物的研究中己发现热激使果蝇、大鼠细胞中[Ca2+]显著升高,随后在植物方面也证明这一点。K1ein等发现对悬浮培养的梨细胞热激处理能使细胞中的[Ca2+]显著提高[1];G ong 等用转水母发光蛋白基因的烟草进行实验时发现热激时细胞质中[Ca2+]有短暂升高而叶绿体中[Ca2+]却无变化,用质膜的Ca2+通道阻断剂和细胞内Ca2+通道阻断剂或磷脂酶(PLC)抑制剂均可抑制热激后[Ca2+]的升高,所以热激既动员胞内Ca2+又动员胞外[Ca2+][2]。在蓝藻中热激同样既动员胞内[Ca2+]又动员胞外[Ca2+][3]。这给Ca2+参予热激反应提供了更为确切的证据。 2　C a2+参与热激蛋白基因的表达和调节当前有关热胁迫信号通过何种途径激活热激蛋白的基因表达是热激蛋白研究领域中的热点。在植物中用Ca2+载体A23187或Ca2+整合剂EG2 TA预处理白菜下胚轴或种子,可分别促进或抑制第21卷　第2期2005年6月金陵科技学院学报 JOURNAL OF J INL IN G INSTITU TE OF TECHNOLO GY Vol.21,No.2 J un.,2005 Ξ收稿日期:2004-04-10;修回日期:2005-04-22 作者简介:宰学明(1968-),男,江苏仪征人,硕士,金陵科技学院讲师,主要从事植物生理生化教学和科研。

小分子抗肿瘤蛋白激酶抑制剂的研究进展_图文(精)

［8 ］ POLVERINO A，COXON A，STARNES C，et al. AMG 706 ，an oral，multikinase inhibitor that selectively targets vascular endothelial growth factor，plateletderived growth factor，and kit receptors，potently inhibits angiogenesis and induces regression in tumor xenografts［J］． Cancer Res， 2006 ， 66 （ 17 ）：87158721. ［9 ］ SHANKAR D B，LI J，TAPANG P，et al. ABT869 ，a multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor： inhibition of FLT3 phosphorylation and signaling in acute myeloid leukemia［J］ . Blood， 2007 ， 109 （ 8 ）：34003408. ［ 10］ SHARMA S， ABHYANKAR V， BURGESS R E， et al. A phase I study of axitinib （ AG013736 ） in combination with bevacizumab plus chemotherapy or chemotherapy alone in patients with metastatic colorectal cancer and other solid tumors［J］. Ann Oncol， 2010 ， 21 （ 2 ）： 297304. ［ 11］ SARKER D，MOLIFE R， EVANS T R， et al. A phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of TKI258 ，an oral，multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor in patients with advanced solid tumors［J］. Clin Cancer Res，2008 ， 14 （ 7 ）： 20752081. ［ 12］ SIEMANN D W，BRAZELLE W D，

基于四氢异喹啉-3-羧酸骨架的热休克蛋白90抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

基于四氢异喹啉-3-羧酸骨架的热休克蛋白90抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究热休克蛋白90(heat shock protein 90,Hsp90)是ATP依赖的分子伴侣蛋白,参与客户蛋白的构象成熟和功能稳定,防止蛋白经由泛素蛋白酶体系统降解。在Hsp90调控的客户蛋白中,有很多是致癌信号通路中的原癌基因表达蛋白或重要的信号转导因子,参与调控肿瘤细胞的基本特征,与肿瘤的发生和发展关系密切。因此,针对Hsp90单一靶点的单一用药抑制其伴侣功能,导致多种客户蛋白的降解,多重阻断肿瘤信号通路,最终摧毁肿瘤赖以生存的整个信号通路网络,能够同时拮抗多个甚至全部肿瘤细胞的标志性特征,有效减少药物耐受。在充分调研文献的基础上,针对Hsp90蛋白N端ATP结合域的三维结构及Hsp90与其抑制剂的作用模式进行了深入的研究。采用基于片段的药物设计(FBDD)方法,选取根赤壳霉素的5-氯-2,4-二羟基苯甲酸片段,以四氢异喹啉-3-羧酸为骨架,设计、合成了(S)-Tic(A1-13)和(R)-Tic(B1-13)两个系列的化合物。抗肿瘤细胞增殖活性实验揭示了目标化合物的构效关系,含手性(R)-Tic骨架的分子活性更高。 CETSA靶向Hsp90α活性筛选结果印证了抗肿瘤细胞增殖活性实验结果,(R)-Tic骨架的B系列化合物靶向Hsp90α,而且其芳香侧链提高化合物的活性。两轮活性筛选结果表明,含(R)-Tic骨架的化合物B7呈现最强的抗肿瘤细胞增殖活性和最佳的靶向Hsp90α活性。 CETSA“熔化曲线”和ITDRFCETSA(等温剂量反应)曲线证实化合物B7在胞内直接与Hsp90α结合。此外,如同公认的Hsp90抑制剂GA,化合物B7同样能够引起Hsp90客户蛋白水平下调和Hsp70水平上调,进一步证实了化合物B7靶向

第四章热休克蛋白与免疫

第四章热休克蛋白与免疫 (Heat Shock Protein and Immunity) 一、概述热休克蛋白(heat shock protein,HSP)是一类具有重要生理功能，参与免疫应答的高度保守的蛋白质分子大家族。根据其分子量大小和同源程度，可将其分为HSP110、HSP90、HSP70、HSP60、小分子HSP等几个家族。生理、病理(如创伤和感染)及环境因素(如温度突然升高)等都可诱导一切生物细胞包括原核细胞和真核细胞产生HSP，又称应激蛋白(stress protein，SP)。 HSP的生物学功能广泛，不仅表现在应激条件下维持细胞必需的蛋白质空间构象，保护细胞生命活动，以确保细胞生存，而且在蛋白质折叠、跨膜运输、转位、细胞骨架及核骨架稳定等基本功能方面发挥重要作用，以调节这些蛋白质的活性和功能。HSP自身又不参与大分子蛋白质的组成，又被称为“分子伴侣”(molecular chaperon)。最先发现HSP的是Ritossa(1962年)，他观察到正常果蝇暴露于高温，发生休克后，其唾液腺染色体变得疏松膨胀，对此现象的发生原因，他未能作深入的研究。12年后，Tissieres等(1974年)证实，增高温度时果蝇染色体蓬松是由热休克激发染色体内基因转录合成特异蛋白质引起的，遂将该蛋白称为热休克蛋白(HSP)。 Nover(1984年)与Soger等(1987年)先后阐明编码这种蛋白质的基因序列、基因结构及位点，如编码HSP70的基因在人类MHC基因位点图上介于补体成分基因与肿瘤坏死因子(TNF)基因之间；在大鼠，则靠近MHC-Ⅲ类抗原基因，在小鼠，HSP84基因与MHC连锁。除了温度刺激以外，还发现其它一些有害的理化因素，如氧化剂、重金属、乙醇或代谢抑制物等亦可促使HSP的合成增加。在机体遭遇组织损伤、病原体感染、炎症或遇有某些细胞因子(IL-1、IL-2、TNF、IFN)的刺激，皆会伤害细胞，使其蛋白质构型发生改变及功能消退，从而引起细胞的应激反应，诱导机体某些细胞合成HSP，以保护细胞和对抗有害因子。 Ames等(1986年)及Filds等(1986年)分别用小剂量H 2O 2 预先处理能高表达HSP、细胞内感染的鼠伤寒沙门氏菌，使其合成HSP，结果能耐受致死量H 2O 2 或高热度攻击而不死；另一方面用同量的H 2O 2 预先处理缺乏HSP基因表达的感染该菌的变异株，随后用高剂量的H 2 O 2 或热攻击，结果病原体和感染细胞皆失活，因缺乏产生HSP之故。 Srivastava(1996年)从甲基胆蒽诱发的小鼠纤维瘤细胞上分离得到HSP70，并证实可作为一种肿瘤转移性抗原诱发宿主的抗肿瘤免疫反应。Tamura等(1993年)也在H-ras转化的小鼠纤维肉瘤细胞W31上证实其表达HSP70，并发现一种CD8-CD4-双阴性T细胞介导了HSP70诱发的抗肿瘤免疫反应，这种CD8-CD4-双阴性T细胞后来被证实为γδT细胞。近年来证实HSP及其相关复合物是γδT细胞能识别的配体。近十几年来，发现某些HSP具有分子伴侣作用后，HSP研究工作产生了一次飞跃，成为目前生命科学的热点课题。 HSP广泛分布于生物界，在动物、植物、微生物及人类中普遍发现了HSP，其功能也是多种多样的。