微生物发展史

微生物（microorganism，microbe）是一类体积微小、结构简单、肉眼直接看不见，必须用光学显微镜或者电子显微镜放大后才能看得见的微小生物的总称。微生物形态结构、新陈代谢、生长繁殖及遗传变异等具有多样性，因此微生物种类繁多，在自然界中广泛分布，存在于土壤、空气、江河、湖泊，存在于动物与人的体表及其与外界相通的腔道内，如消化道、呼吸道等。

根据微生物的结构特点、遗传特性及分化组成可分为三大类。

原核细胞型微生物（prokaryote）此类微生物细胞分化低，仅有染色质组成的拟核，无核仁和核膜。细胞质内除有核糖体外，无其它细胞器。这类微生物按伯杰（Bergey）分类包括真细菌（eubacterium）和古细菌（archaebacterium）。古细菌至今未发现有致病性的，因此与医学有关的原核细胞型微生物均属真细菌，包括细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体和放线菌。

真核细胞型微生物（eukaryote）这类微生物细胞核分化程度高，有核仁、核膜和染色体，胞浆内有多种细胞器，如线粒体、内质网、高尔基体等，可行有丝分裂。包括真菌、藻类及原生动物，与医学有关的是真菌（fungus）。

非细胞型微生物这类微生物无细胞结构，仅由一种核酸和蛋白质组成。缺乏产生能量的酶系统，必须在活细胞内增殖。病毒（virus）属此类微生物。

自然界中绝大多数微生物对人类和动植物的生存是有益的，它们在自然界的氮、碳、硫等循环和构成生物生态环境中是必需的，对生物的繁衍及食物链的形成，微生物均起着重要作用。

微生物在人类生活和生产活动中已被广泛应用。在农业方面，利用微生物生产细菌肥料、转基因农作物及生物杀虫剂等。在工业方面，利用微生物发酵工程进行食品加工、酒类食醋和酱油等的酿造、抗生素生产，以及在制革、石油勘探、废物处理等生产过程中无不应用微生物。另外，在近年发展的基因工程领域微生物也是必不可少的，例如在基因重组中，细菌的质粒、噬菌体、病毒均作为载体被广泛使用；大肠埃希菌、酵母菌等是最常用的基因工程菌。人和动物体内存在着大量的微生物群，称其为正常菌群（normal flora）。在正常情况下，这些正常菌群对机体有着生理、营养、免疫和生物屏障作用。据此，利用正常菌群菌株及其产物生产生态制剂治疗菌群失调症等已得到广泛应用。

自然界仅有少数微生物对人和动、植物是有害的，它们可引起这些生物体的病害，这些能致病的微生物被称为病原微生物（pathogenic microbes）。

微生物学（microbiology）是研究微生物的生物学特性、生命规律及其与宿主间关系的科学。人们为利用微生物有益的一面，控制微生物对人类有害的一面，必须不断地进行深入的研究。根据应用领域可分为工业微生物学、农业微生物学、医学微生物学、兽医微生物学、环境微生物学和海洋微生物学等。

医学微生物学（medical microbiology）是研究与医学有关的病原微生物的一门科学。主要研究内容是病原微生物的生物学特性、致病性及免疫性、微生物学检查法及特异性预防和治疗原则等。医学微生物学不仅是基础医学的重要组成部分，对临床医学、预防医学的发展也起着重要作用。近年来，微生物学在迅猛发展的生物技术等高科技领域中更是起着巨大的促进作用，甚至微生物生产已发展为独立的支柱产业，如微生物发酵工程、酶工程、基因工程等。展望21世纪的医学发展和经济发展，微生物学仍是领先学科之一。

医学微生物学发展简史

更新：2010年04月23日?阅读次数：1265?【字体：大?中?小】

医学微生物学是人类在与传染病斗争中发展起来的一门科学。长期以来人们通过反复实践和研究，逐渐认识并掌握了各种传染病病原体致病性及流行规律，并逐渐掌握对传染病的预防和治疗措施，有许多传染病被征服，甚至被消灭。医学微生物学的历史是成千上万微生物学研究者用实践经验、血汗甚至生命写成的。其中许多微生物学家对医学的发展做出了巨大贡献并获得诺贝尔奖。学习微生物学发展史，将会启发和激励人们为医学微生物学的发展、控制传染病的发生做出贡献。

自远古以来，就有许多烈性传染病威胁着人类生存，但传染病的病原却长期未被认识。直到16世纪中叶，意大利学者Girolamo Fracastoro（1483-1553）从梅毒的传染过程认识到传染性疾病是由微小颗粒传播，并于1546年提出了传染性生物学说（contagium vivum theory）。我国明隆庆年间（1567-1572）就出现用人痘来预防天花的方法。尽管人们发现天花、鼠疫等传染病有通过接触传染、空气传染和媒介传染的现象，但限于当时的条件，还不能证实这些传染性生物的存在。直到显微镜被发明后，传染性生物学说逐渐被确立。

1676年荷兰人吕文虎克（Antony van Leeuwenhoek，1632-1723）（图1）首先制造出能放大40～270倍的显微镜，并用其第一次从污水、牙垢中观察到各种形态的微生物。这从客观上证实了微生物在自然界的存在，为微生物学的发展奠定了基础。但微生物与疾病的关系却长期没得到认识，微生物研究停滞在形态描述上。

直到19世纪，法国科学家巴斯德（Louis Pasteur，1822-1895）（图2）开创了细菌生理学时代，微生物学开始成为一门独立的科学。巴斯德为了解释葡萄酒变质的原因，通过试验证实了有机物发酵与变质是由不同微生物产生的。证明酒类变质是污染了酵母菌以外的杂菌所引起的。人们认识到微生物间不仅有形态上差异，而且在生理特性上也有所不同。巴斯德为了防止酒类变质，还创造了加温（61.2℃ 30分钟）处理法，即现仍延用的巴氏消毒法。此外，巴斯德还首次研制出了炭疽菌苗、狂犬病疫苗，成功地预防了炭疽病和狂犬病，创建了现今所用疫苗的原理。

在创立微生物学过程中，另一有突出贡献的科学家就是德国医生郭霍（Robert Koch，1843-1910）

（图3），他创立了细菌染色方法、固体培养基及实验动物感染等实验方法，为发现传染病病原体的鉴定做了大量研究并提供了技术。他先后发现了炭疽芽胞杆菌（1876）、结核分枝杆菌（1882）和霍乱弧菌（1883），1905年因对结核病的研究和旧结核菌素制造荣获了诺贝尔奖。在他的带动下，许多重要传染病病原体又相继被发现，如痢疾志贺菌、白喉棒状杆菌、脑膜炎奈瑟菌等。由于郭霍创立的实验方法被广泛应用，到19世纪末几乎所有病原菌都被发现。此外，郭霍还提出确定某种细菌引起特定传染性疾病的验证标准，即郭霍法则（Koch’s postulate）：①在可疑病例中发现并分离出同一种病原菌；②细菌必须能在体外获得纯培养并能传代；③将这种细菌纯培养物接种易感动物能引起相同疾病；④从实验感染动物体内能重新分离出同种细菌。虽然此原则过于强调细菌方面，忽视机体防御作用，但在确定新的病原体时，仍有一定的指导意义。

1892年俄国学者伊凡诺夫斯基（Dmitri Ivanowski，1864-1931）发现烟草花叶汁通过细菌滤器后仍保留其传染性。1898年荷兰学者贝杰林克（Martinus Beijerinck，1851-1931）重复上述实验，认为该病是由一类比细菌更小的“传染”生物体所致。同年Friedrich Loeffler和Paul Frosch发现患口蹄疫动物淋巴液中含有能通过滤器的感染性物质，并命名为超过滤性病毒。1901年美国科学家Walter Reed首先分离到致人类疾病的黄热病毒。20世纪50年代后，病毒学研究有了飞跃发展，成为一门独立学科。

随着病原微生物学的发展，人们不断探索防治传染病的方法。英国医生琴纳（Edward Jenner，1749-1823）于18世纪末研制了牛痘苗预防天花，是人类运用人工接种免疫法预防传染病的开端。德国学者贝林格（Emil von Behring，1845-1917）研制了白喉抗毒素，并用其成功地治疗白喉患儿，

开创了被动免疫血清疗法。为此，1901年贝林格获得了诺贝尔奖。

1929年英国细菌学家弗莱明（Alexander Fleming，1881-1955）首先发现污染的青霉菌能抑制固体培养基上金黄色葡萄球菌的生长。1940年Howard Florey和Ernst Chain经过提纯首次获得青霉素G 注射液并用于临床。青霉素的发现不仅是人们对细菌等微生物本身生理代谢的新发现，也是人类突破当时应用化学药物治疗传染病的新途径。为此Fleming、Chain和Florey于1945年因发现和改进青霉素而获诺贝尔医学和生理学奖。此后，在发现青霉素带动下许多种抗生素相继被发现和生产，如链霉素（1944）、氯霉素（1947）、四环素（1948）、头孢霉素（1948）、红霉素（1952）、庆大霉素（1963）等

20世纪中期以来，随着物理学、生物化学、遗传学、分子生物学、免疫学等学科的发展，微生物学有了飞跃发展而进入了现代微生物学时期。1932年电子显微镜被发明，扫描电镜、免疫电镜、超薄切片技术相继出现，使深入直观地认识细菌、病毒等微生物的超微结构、感染过程和致病机制成为可能。由于免疫学技术、分子生物学技术、细胞培养等技术的出现，微生物学研究方法也有长足发展。同时，微生物学的发展又推动了整个生命科学的研究。对基因编码和调控的认识主要来源于微生物学研究。细菌和病毒作为最简单的生命形式，成了生命科学研究最便利的载体工具。基因克隆、核酸杂交以及聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）等新技术大多奠基于微生物学研究。这些方法又加速了对传染病病原学诊断和对病原微生物的认识。特别是通过基因克隆、测序等分子生

物学手段搞清楚了许多病毒的基因序列和功能。随着人类基因组计划的实施，1994年美国发起了微生物基因组研究计划（Microorganism Genome Project，MGP）。通过研究完整的基因组信息，获得了大量微生物基因和功能信息。至2002年5月24日统计完成了几乎所有主要病毒科的866株代表株和67种原核微生物的全基因测序和注释工作。自1995年流感嗜血杆菌基因组首先被测序后，结核分枝杆菌、幽门螺杆菌、脑膜炎奈瑟菌等致病菌基因图谱相继被提出，我国也完成了福氏志贺菌、钩端螺旋体等6种病原菌的测序工作。在此基础上，对于微生物的致病机制从分子水平上如毒力基因、耐药基因及调控基因得到深入研究，不仅使传染病的诊断、防治研究获得飞速发展，促进人类控制和消灭这些传染病，而且还使人们不断发现和认识了许多新的病原体。新发现的致病性细菌很多，例如，1976年嗜肺军团菌（L. neumophila）被发现；1982年莱姆病病原体伯氏疏螺旋体的确定；1982年幽门螺杆菌的分离培养成功；1992年霍乱弧菌O139血清群以及1996年肠出血性大肠埃希菌O157的发现。现代研究手段使我们很快认识了这些病原体的生物学性状、致病性及其流行对人类造成的危害。

新被发现的病毒研究速度更是研究史上前所未有的，例如获得性免疫缺陷综合征即艾滋病（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）首例报告于1981年，随后法国巴斯德研究所Luc Montagnier等人就于1983年5月从一淋巴腺综合征患者淋巴结中分离到一株新的逆转录病毒，当时被命名为淋巴腺病相关病毒（lymphopathy-associated virus，LAV），后被证实LAV就是艾滋病病原体。1986年国际病毒分类委员会命名其为人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）。随着艾滋病在全球蔓延而引起各国政府和科学家的重视。自病毒体被分离后的短短20年内，对HIV的生物学性状、基因结构组成和编码蛋白及功能，以及侵袭CD4+ T细胞等宿主细胞所造成免疫功能低下的机制和该病流行病学、传播途径、致病性等研究都有了深入发展。尽管如此，人们并没有完全征服它，艾滋病依然在蔓延，死亡依然威胁着成千上万HIV感染者。截止2001年，估计世界HIV感染者已逾6000万，我国感染者已超过60万，目前有些国家正面临感染率快速增长期，提示中国和世界各国还需尽快寻求特效预防和治疗措施。

新型肝炎病毒的不断发现，也是医学病毒学研究进展的最好例证。虽然1947年就使用了甲型肝炎和血清型肝炎的概念，但当时病原体并不清楚。1963年澳大利亚学者Baruch Blumberg发现澳抗（Australia antigen），1968年证实是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV），Blumberg 于1976年被授于诺贝尔医学和生理学奖。1973年Stephen Feinstone等利用免疫电镜技术发现了甲型肝炎病毒颗粒（hepatitis A virus，HAV）。1978年又发现不同于甲、乙型肝炎的非甲非乙型肝炎病毒。1989年将肠道外传播的非甲非乙肝炎病毒定为丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）；将肠道传播的非甲非乙肝炎病毒定为戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV），而且先后阐明了它们的基因序列。HCV和HEV被确认后，提高了病毒性肝炎的诊断水平，但临床上仍有部分肝炎病原体不明确，当时称为非甲至戊型（non A-E）肝炎病毒。1995年对非甲至戊型肝炎病毒的研究取得了突破性进展，根据基因克隆和测序结果证实人们先后发现的GB病毒和庚型肝炎病毒（hepatitis G virus，HGV）基因核苷酸序列及编码蛋白氨基酸序列的同源性分别达85％和95％以上，是同一病毒

不同株，至今没有正式命名，现多称其为GBV-C，但至今其致病性和致病机制不十分清楚，尚须进一步深入研究。近年又发现一种肝炎相关病毒，称TT病毒（TTV）。TTV的基因是日本学者于1997年首先从1名输血后非甲至庚型肝炎患者血清中检测到的。TTV DNA在各类肝病患者、输血员甚至正常人血清中均可检测到，因此对其嗜肝致病性没有得到证实，尚须进一步深入研究。

此外还有人类疱疹病毒6、7、8型、埃博拉病毒、马堡热病毒相继出现，造成人类感染甚至流行。朊粒（prion）的发现使人们认识到在自然界尚存在比病毒更简单，没有基因结构的病原因子。它仅是由朊蛋白（prion protein，PrP）组成，故称其为传染性蛋白粒子（朊粒）。现已证实它与库鲁病、克雅病及动物羊瘙痒病、疯牛病等跨物种间的致死性中枢神经系统退行性疾病有关。由于美国学者Stanley Prusiner对朊粒的研究有杰出贡献而获得1997年诺贝尔生理学和医学奖。但关于其增殖机制、致病机制及传播途径等尚存在许多不清楚需要深入研究的问题。

现代微生物学研究时期，另一突出的进展就是在传染病的预防上。1980年5月世界卫生组织（World Health Organization，WHO）宣告天花已在全球彻底被消灭就是人们长期应用疫苗预防传染病的成就之一。WHO下一目标是计划于2005年全球消灭脊髓灰质炎。至今新型疫苗不断研制成功，除了灭活疫苗、减毒活疫苗外，尚有亚单位疫苗、基因工程疫苗及核酸疫苗、联合疫苗、多价疫苗等类型疫苗出现。这些疫苗为更有效、更安全地预防各种传染病提供了新的途径。如现在国内外普遍使用的乙型肝炎疫苗就是利用基因工程手段获得的有效疫苗。随着计划免疫的实施和有效疫苗的应用，相信在地球上许多严重危害人类健康的传染病将会被控制和消灭。这也是我们研究微生物学的目标。

我国医学微生物学学科也有许多研究成果在医学微生物学的发展中作出了很大贡献。20世纪30年代，我国学者黄祯祥（1910-1987）研究马脑炎时，发现病毒增殖后培养液pH有显着改变，以此做为病毒增殖的一个指标，他首创了体外细胞培养病毒的技术，为病毒分离培养开辟了新途径。汤飞凡（1897-1958）也是我国第一代病毒学家，他于1955年采用鸡胚卵黄囊接种并加链霉素抑菌技术首次成功分离出沙眼衣原体，从而促进了衣原体的研究。我国解放以来在传染病疫苗的研制和计划免疫方面，取得很大成就。成功地研制了脊髓灰质炎疫苗，麻疹疫苗、甲型肝炎疫苗、基因工程乙型肝炎疫苗等。不仅较早地消灭了天花，还消灭了野毒株引起的脊髓灰质炎。不仅有效地控制了鼠疫、霍乱等烈性传染病，麻疹、白喉、破伤风、流行性脑膜炎等传染病也都得到控制，发病率大幅度降低。

关键词：医学微生物学