药物临床安全性评价报告
药物临床安全性评价报告撰写规范
2005年2月 美国FDA发布
2009年6月 药审中心组织翻译
诺华制药有限公司、赛诺菲安万特制药有限公司翻译
药审中心最终核准
目录
I. 引言 (1)
II. 临床安全性审评的一般指南 (2)
A. 引言 (2)
B. 术语解释 (3)
C. 安全性审评概述 (4)
D. 安全性和有效性数据评价方法的差异 (5)
E. 确定和收集安全性审评中的原始资料 (7)
F. 在最开始的时候确定重大关注问题 (8)
G. 稽查原始资料 (9)
H. 个体病例审评/“药物相关性”的目的 (9)
III. 对安全性审评报告内容的特殊指南 (11)
7.1 方法与结果 (111)
7.1.1 死亡 (13)
7.1.2 其它严重不良事件 (17)
7.1.3 退出研究和其它显著不良事件 (18)
7.1.3.1 退出的总特征 (19)
7.1.3.2 与退出有关的不良事件 (180)
7.1.3.3 其它显著不良事件 (219)
7.1.4 其它研究策略 (220)
7.1.5 常见不良事件 (203)
7.1.5.1 申请人在开发方案中引出（Eliciting）不良事件的方法 (203)
7.1.5.2 确定合适的不良事件分类和优选术语 (213)
7.1.5.3 常见不良事件的发生率 – 对不同数据库的评估 (235)
7.1.5.4 常见不良事件表 (247)
7.1.5.5 鉴定常见和药物有关不良事件 (257)
7.1.5.6 补充分析和探索性研究 (258)
7.1.6 不常见不良事件 (269)
7.1.7 实验室检查结果 (30)
7.1.7.1 开发项目中的实验室检查概述 (30)
7.1.7.2 选择有关研究/分析法以进行实验室检测值的药物对照比较 (31)
7.1.7.3 实验室数据的标准分析和探索性研究 (32)
7.1.7.3.1 对集中趋势测量的重点分析 (329)
7.1.7.3.2 对异常值或从正常值向异常值变化的数值的重点分析 (329)
7.1.7.3.3 显著异常值和因实验室异常而退出 (33)
7.1.7.4 补充分析和探索性研究 (34)
7.1.7.5 特殊评估项目：肝毒性、QTc、其它 (34)
7.1.8 生命体征 (35)
7.1.8.1 开发项目中生命体征检查的范围 (35)
7.1.8.2 用于整体药物对照比较的研究和分析方法选择 (35)
7.1.8.3 生命体征数据的标准分析和探索性研究 (35)
7.1.8.3.1 对集中趋势测量的重点分析 (35)
7.1.8.3.2 对异常值或从正常值向异常值变化的数值的重点分析 (35)
7.1.8.3.3 显著异常值和因生命体征异常而退出 (35)
7.1.8.4 补充分析和探索性研究 (35)
7.1.9 心电图（ECGs） (35)
7.1.9.1 开发项目中ECG检查的范围，包括对临床前结果的简要综述 (36)
7.1.9.2 用于整体药物对照比较的研究和分析方法选择 (36)
7.1.9.3 ECG数据的标准分析和探索性研究 (36)
7.1.9.3.1 对集中趋势测量的重点分析 (36)
7.1.9.3.2 对异常值或从正常值向异常值变化的数值的重点分析 (36)
7.1.9.3.3 显著异常值和因ECG异常而退出 (36)
7.1.9.4 补充分析与探索性研究 (36)
7.1.10 免疫原性 (36)
7.1.11 人类致癌性 (37)
7.1.12 特殊安全性研究 (37)
7.1.13 戒断现象/滥用可能性 (38)
7.1.14 人类生殖和怀孕数据 (38)
7.1.15 对生长发育作用的评估 (38)
7.1.16 过量给药经验 (39)
7.1.17 上市后经验 (39)
7.2 患者暴露量和安全性评估的充分性 (39)
7.2.1 用于评价安全性原始临床数据来源介绍（暴露人群和暴露程度） (40)
7.2.1.1 研究类型和设计 / 患者计数 (41)
7.2.1.2 人口学 (41)
7.2.1.3 暴露程度（剂量/周期） (42)
7.2.2 用于安全性评价的二级临床数据来源介绍 (439)
7.2.2.1 其它研究 (43)
7.2.2.2 上市后经验 (43)
7.2.2.3 文献 (43)
7.2.3 总体临床经验的充分性 (44)
7.2.4 特殊动物试验和/或体外试验的充分性 (44)
7.2.5 常规临床检测的充分性 (44)
7.2.6 代谢、清除率和相互作用检查的充分性 (45)
7.2.7 对任何新药（特别是那些能够代表新药类型的药物）潜在不良反应评价的充分性；对进一步研究的建议 (46)
7.2.8 数据质量和完整性的评估 (47)
7.2.9 补充递交资料，包括安全性更新数据 (49)
7.3 选择的不良反应总结、数据重要局限性和结论 (49)
7.4 一般方法学 (51)
7.4.1 汇总各研究数据以便评估和比较发生率 (51)
7.4.1.1 汇总数据与单个研究数据比较 (51)
7.4.1.2 结合数据 (549)
7.4.2 探索预测性因素 (53)
7.4.2.1 对不良事件检查结果剂量依赖性的探索 (53)
7.4.2.2 探索不良事件检查结果的时间依赖性 (54)
7.4.2.3 探索药物与人口学之间的相互作用 (55)
7.4.2.4 探索药物与疾病之间的相互作用 (56)
7.4.2.5 探索药物与药物之间的相互作用 (56)
7.4.3 确定因果关系 (57)
表格目录 (59)
药物临床安全性评价报告撰写规范
I. 引言
本良好审评管理规范（GRP）指导原则拟帮助有关审评员从事临床安全性审评工作（属于NDA和BLA审评程序中的一部分）、为安全性审评报告的格式和内容提供标准统一的要求、同时确保关键内容和分析结果不会因疏忽大意而被遗漏。标准化格式的报告也可以使后面的审评员和其他审阅者非常容易地找到特殊安全性信息的所在位置。
本指导原则是对临床审评模板第7节内容的补充说明文件，其结构编排与该模板文件完全一致。作为一份注释说明文件，本指导原则的结构与临床审评模板文件中的小节标题内容完全一致，并提供每个标题下的相关指南内容。在附件文件中，以图表方式展示了过去的成功案例。当然这些案例不属于要求的内容、而仅仅只是举例，审评员可以对其进行替换或修改、或者认为在某些特殊情况下根本就没有必要采用。当具有其它实例时，预计本指南文件会增加新的附件文件。
在本指导原则每小节中，以相关评论和建议、加上相应的实例等来阐述以下内容：建议的分析内容、报告的方法、对特殊情况和潜在性难题的讨论。在实施本指南的过程中，需要给予一定的灵活性，因为不同类型的申报资料和数据集可能需要更改本指南文件所要求的结构内容。但是一旦省略了某些小节内容，审评员则应当简要说明其省略的理由。
所有FDA指南文件（包括本指南）均不要求承担法律强制性责任，其只是说明FDA 对有关题目的当前看法，只能认为是一种建议，除非那些在特别药政法规或法令中已经提出的要求。FDA指南文件中所使用的词汇“应该，should”的意思是建议的或推荐的，但不是要求的意思。
II. 临床安全性审评的一般原则
A. 引言
本良好审评操作规范（GRP）指导原则为NDA、BLA申请的临床专业审评提供了安全性审评的注释刚要，提供了进行和组织安全性审评的指导意见2。对于临床审评报告中安全性章节的内容，通常最有效和具有信息性的做法是应该包括所有安全性结果，不论其是何种来源（即除了疗效审评报告中每个研究报告之外）。但是，在某些情况下，
作为各个疗效研究报告中讨论的一部分内容，可能更适合加入安全性的某些或所有方面的讨论，并在本小节中提供有关参考文件（如对于具有死亡结果的研究，安全性数据大多来自一项或两项大型多中心研究的开发项目，此时，以逐个研究为基础进行安全性数据的评价和审评，可能会更加方便或具有信息性）。
安全性审评分为两个不同的部分：（1）确认和评估临床试验（对照或非对照）中报告的不良事件重要性，（2）评价申请人对安全性评价的充分性。本指南文件介绍了对所有研究中的安全性结果和其它临床经验进行整合的一种方法。如果只单独考虑各研究中的安全性结果、而不是将所有安全性经验加以整合，这不是一个充分的安全性审评3。
尽管本文件中的很多指南主要是针对临床审评员和特殊事件的分析，但是，安全性数据评价工作还包括不良事件发生率分析、风险-时间评估、探索亚组之间的潜在差异性、对严重事件相关风险因子的鉴定等，所有分析工作均需要对定量检测风险方法的有效性以及方法的不确定性具备有扎实的知识。因此，在必要时，临床审评员应当与他们的生物统计同事一起合作来准备审评报告，于特别重要的安全性问题，统计专业和临床专业审评员可在一起参加进行审评工作。
本指南的构思理念与FDA以往发布的建议生产企业递交安全性数据所使用的理念是一样的：“新药申请中临床和统计报告格式和内容的指导原则”（临床/统计指南）4和指南“M4：对药物进行人类临床试验的通用技术文件 - 疗效”。
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1本指南文件由安全性小组综合概述研究组（为良好审评操作规范Track 8委员会下属的小组委员会）起草，Track 8委员会的任务是按照良好审评操作规范（GRP）创新精神为上市注册申请制订临床审评工作的指南文件。
2从完全不会产生不良反应的意义上来说，没有药物是安全的，这一点已得到公认。参考食品、药品与化妆品法案中的规定，对于按照标签中推荐的用途使用药品的“安全性”解释为：药物在这些用途中带来的益处超过其风险。但是，安全性审评并不是单纯进行风险-利益分析，它只是属于NDA整体审评中的一部分，即评估和描述药物的风险。
3 在进行审评的过程中，对进行整合安全性审评的概念与是否汇总所有研究数据这一独立问题加以区分是非常重要的。在本文件中，整合安全性审评指的是针对某一特殊安全性问题（如肝毒性）而将所有有关数据和分析集中在一起进行审评的原则。在审评过程中，是否主要关注各个研究或数据集中的数据，从而汇总某些研究结果以说明某一特殊安全性问题，这些方法对于整合审评概念来讲并不重要。在审判员进行整合审评时，一般均可以采用其中的一种方法或两种方法同时采用。
4请见https://www.360docs.net/doc/986002510.html,/cder/guidance/statnda.pdf.
B. 术语解释
由于本指南中使用的几个术语可能会引起混淆，因此，对它们进行了解释。
在本指南文件中，“不良反应（adverse reaction）”一词指的是与使用药物有关的不良作用，其可能作为药物药理作用的一部分而发生或者可能对它的发生不可预知。此术语不包括在药物使用期间观察到的所有不良事件，它只包括那些有一定根据而认为药物与不良事件发生之间具有因果关系的不良事件。本文使用的“不良事件（adverse event）”一词指的是与人类使用药物有关的所有不利医疗事件，不论其是否与药物有关。本指南文件中使用的短语“严重药物不良经历（serious adverse drug experience）”和“严重不良事件（serious adverse event）”指的是在任何剂量下发生的、并导致下列任何一种结果的任何事件，不论其是否与药物有关：
?死亡
?危及生命的不良经历
?患者住院或延长目前的住院时间
?永存的或显著的残疾/功能丧失
?先天性畸形或出生缺陷
对于不可能导致死亡、危及生命或需要住院的重要医疗事件，也可以视作药物的严重不良事件，根据适当的医学诊断，认为其可能会危害到患者或受试者，因此需要给予医疗或手术干预以防止出现上述定义中的任何一种结果。此类医疗事件实例包括需要在急诊室或家中进行强化治疗的过敏性支气管痉挛、不会导致住院治疗的血质不调或惊厥、或发生药物依赖性或药物滥用。国际协调会议制定的文件（如E2）中增加了那些使住院时间延长的严重事件，但不包括癌症和药物过量。
最后，本指南文件中使用的“不良退出（adverse dropout）”一词指的是受试者因不良事件而未完成研究，不论其是否与药物有关；不良退出包括接受受试药、对照药或安慰剂的受试者。
C. 安全性审评概述
安全性审评包括4项主要任务：
1) 识别并严密检查那些提示或可能提示药物重要问题的严重不良事件，特别是对
于那些需要给予完全禁止使用、限制使用、或要求作出特殊风险管理处理决定
的不良反应；
2) 确定并评估那些与药物使用具有（或可能具有）因果关系的常见（通常是属于
非严重的）不良事件发生率；
3) 评价用于支持安全性分析的数据的充分性，并指出这些数据的局限性。此项工
作至少应包括评估相关剂量下的暴露程度是否充分；
4) 确定未解决的安全性问题，从而需要在批准前给予注意或者应当在上市后进行
评估，包括诸如缺乏高危人群的数据或潜在相互作用数据等安全性问题。
另外，安全性审评还应当：
?确定发生不良反应的预测因子，包括患者有关因子（如年龄、性别、种族、人种、目标疾病、肾或肝功能异常、共存疾病、基因特征如代谢状态、环境等）和药物有关的因素（如剂量、血浆浓度、暴露持续时间、药物合用）?如果可能的话，确定避免发生不良反应的方法（给药、监测）和在其发作时可采取的治疗方法
?对于待批准的药物，还需要对风险信息给予综合性评价，以能够对标签说明书中的风险信息内容提供真实有效综述信息的支持。
D. 安全性和有效性数据评价方法的差异
评价药物安全性的方法一般在很大程度上不同于评价有效性所使用的方法。药物开发项目中的2-3期研究大多均是为了确定有效性。在设计这些试验时，需预先指定关键性疗效终点，估算的样本量应该能够充分评估有效性，在计划进行的期中分析时，尽最大的努力来检查数据或控制多样性以使主要终点维持在1类错误（α错误）。并且，通常需要极其小心地来定义关键性终点，对其检查需要给予特别注意，因为在大多数情况下，这些关键性终点均需要通过盲态委员会的评估裁定。相反，除了极少数情况以外，进行的2-3期试验既不是为了检验安全性有关的特定假说、也不是为了检测或确定具有任何预定灵敏度的不良反应。发生的例外情况有：如果对某一个药物或某一类药物的安全性产生了特别的关注、患者需要研究药物某一特殊的安全性优势。在这些情况下，一般会实施安全性研究，其所包括的主要安全性终点会纳入假设检验的所有特征，包括盲法、对照组和预定的统计方案。
但是，在通常情况下，对于关注的很多潜在性终点（不良事件）进行评估所产生的任何明显结果，通常很难使用传统显著水平方法来描述研究结果的统计误差。因此，所采取的方法最好能够描述其中的一种探索和评估的不良事件发生率，尤其是要注意能够
比较各研究的结果与汇总数据。非常同意将探索性分析（如子集分析，在应用至假设检验时应十分小心）作为安全性评价中的一项重要的基本工作。当然，这些分析可能会导致得出错误的结论，但必需进行，而且还要注意各研究结果之间的一致性和先前的知识。在进行本分析之后，下一个步骤一般是对不良事件进行广泛筛选，从而预计可以揭示出一个新药的常见不良反应特征、检测出与使用药物有关的少见和严重不良反应。
对于严重事件的评估，可分为2种不同的情况。第一种情况，已被认为属于或至少可能因治疗所导致的后果（即不良反应）的不良事件，因为它们在研究人群中是不常见的。第二种情况，也是特别重要的，为不能归因于使用药物的严重事件，因为这些事件甚至在没有药物的情况下也能够发生，例如，已知它们是因基础疾病所引起或在研究人群中相对较为常见的事件（如老年人群中的心脏病发作、中风），因此，它们可以视作并发疾病。对于药物的非典型不良事件（即非血液学、肝脏、肾脏、皮肤用药或心律失常前事件）则很难归因于药物作用所引起。从历史上来看，有后来认识的普拉洛尔综合征（即心得宁事件，译者著）（硬化性腹膜炎、眼-粘膜-皮肤综合征）、马来酸美西麦角（Sansert）引起的腹膜后纤维化、阿米雷司和其它食欲抑制剂引起肺动脉高压、口服避孕药引起的血栓栓塞性疾病、绝经后应用雌激素所引起的子宫内膜癌症、干扰素引起的自杀观念、以及最近发生的芬氟拉明引起的心脏瓣膜疾病等，这些事件均阐明了这一问题。也许，最为困难的事情是来判断所发生的不良事件是否属于（或可能属于）所治疗疾病的结果。因此，极难发现有关药物的以下作用：很多治疗心力衰竭的药物（β激动剂、磷酸二酯酶抑制剂inotropes和血管扩张药、氟司喹南）是否会导致与基础疾病相同的死亡率升高（即由于进行性心力衰竭或心律不齐）；抗心律不齐药是否可以引起新的心律不齐；干扰素是否可以导致癌症或多发性硬化患者出现抑郁症状、使其心情状态发生改变。并且，区分药物对癌症或HIV感染患者的免疫或其它受损系统的作用也很困难。在很多年以前，尽管在研发期间观察到许多动脉血栓症，但仍批准了最后一种治疗风湿性关节炎的药物阿扎立平（Triazure），因为认为这些事件在RA患者中均比较常见（但是，在批准后不久又将该药物进行了撤市处理，因为在上市后出现了罕见的血栓事件（如指动脉血栓形成））。对于治疗癫痫症和精神分裂症的药物，也很难评估其引起猝死的作用，因为进行药物治疗的患者本身发生该事件的风险就相对很高。通常，确定这些事件为不良反应的唯一方法是通过大规模的对照试验来确定。有时，评价有效性的对照试验的规模可以大得足以阐明这些问题，但有时当需要关注某一重要问题时，此时则需要进行特殊的大型安全性研究。
对于这些评估中的难点不能给予简单的答案，但是在本指南文件中，其内容与临床/统计指导原则的H小节（“关于新药申请临床和统计报告格式与内容的指导原则”）5和指南“M4 CTD –疗效”中的要求相似，推荐了一种解决方法，名称为对发生死亡或因任何不良事件（不论是否与药物有关）而提前退出研究的所有患者进行严格检查6，然后对事件与药物的相关性给出明确的考察（“有思想准备”法）。对于确定药物是否使人群中相对较常见的严重事件发生率适度升高，只有大型对照试验才可以提供满意的答案，而且，审评员需要考虑这些试验是否必要。在一些情况下，合理确定的替代标记物可以预测重度损伤。例如，如果在少数患者中出现了转氨酶升高的发生率增加，对于其中出现胆红素升高并发转氨酶升高的患者，就可以预测其可能会发生更加严重的肝损伤；视野缺损可能会成为不可逆性周边视野损失的前兆症状。相似地，发生心电图中显著的QT间期延长就可以预测将会发生Torsade de Pointes型室性心动过速。
E. 确定和收集安全性审评中的原始资料
在开始安全性审评前，审评员应当确定和收集（或通过电脑定位）所有可以用于审评的资料。这些资料包括：
?申请人的综述/安全性分析综合资料（ISS）
? NDA/BLA申报资料中的不良事件表格7
?出现严重不良事件或因不良事件而退出研究患者的病例报告表（CRF）。如果申请人未将这些CRF包括在申报资料中（按照CFR 314.50的要求，申请人应该
提供），那么，审评员应当要求得到它们。如果病例数量非常多（例如退出研究
患者数），而且多数事件均相似，那么，此时可以只需要提供一份CRF样本8。
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5请见https://www.360docs.net/doc/986002510.html,/cder/guidance/statnda.pdf。
6 21 CFR 314.50（f）（2）规定应递交临床研究期间发生死亡或因不良事件（不论是否与药物有关）而未完成研究的每位患者的CRF。非常明确的一点是，申报资料中应当包括研发期间观察到的所有不良事件的ISS和其它安全性报告，而不仅仅只是研究者或申请人判定与药物具有潜在关系的不良事件。在NDA/BLA前会议中，这也是需要考虑的要点之一。
7如果审评员确定申请人提供的不良事件表格内容准确、显示的数据恰当地表达了他们的研究结果，此时，就可以将表格以附件的形式包括在安全性审评报告中。如果使用申请人制作的表格，那么审评报告中应标明申请人来源。
?需要指出的是，在一些情况中，审评结果可能会将其它原因引起的退出事件归因为与不良事件有关。
?各个患者的不良反应列表、实验室列表和基线值列表，通常为可查看的电子文件8
?申请人对死亡、严重不良事件和导致退出研究的其它事件等的叙述性综述
?对于发生严重不良事件的患者，显示其安全性数据随时间而发生变化的情况（如果有的话）
?申请人建议的标签说明书中安全性部分的内容
?通用技术文件（CTD）中与安全性有关的内容（模块2第2.5.5、2.7.4节），其包括了申请人进行安全性评价的方法概述和安全性数据的详细综述?其它任何与安全性有关的文件，如有关药物的讨论、使用药物不良反应（ADR）编码词典以结合所有研究数据的介绍、安全性假说的特殊研究
F. 在最开始的时候确定重大关注问题
尽管审评工作将评估已递交的数据，但在最开始的时候来确定将要探索的特殊关注问题可能会是很有用的，因为这些问题可以在药物药理学资料或有关药物药理学的安全性关注问题中给予了提示。因此，药物的清除途径将提示某些潜在的药物间相互作用或某些肝肾功能降低作用的发生。相似地，按照某一药理学分类和使用以前的经验均可以在审评中重点考察某些特殊的实验室或临床异常情况（如HMGCoA还原酶抑制剂引起的肌肉或肝脏异常、氟喹诺酮抗炎药引起的QT间期延长、非甾体抗炎药引起的胃肠道、肾脏和心血管不良作用、内皮素受体拮抗剂引起的肝脏异常、镇静药引起的认知损害、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂引起的性功能障碍等）。在第7.2.5节中，将进一步讨论这些关注的问题。
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8审评员应当能够轻易查看各个患者的信息。在NDA前会议中，审评员需要搞清楚注册资料的格式和相关内容的所在位置。对于硬拷贝纸质的申报资料，必需具有索引，以指引审评员能够准确找到CRF、叙述性综述和各个患者安全性数据的所在位置（卷数和页码）（索引范例请见表8.0.1）。对于电子申报资料，PDF文件应当具有十分详细的书签内容，以为审评员提供简单易行的索引功能。例如，叙述报告应当以患者ID编号进行标签编排，而不仅仅只是通过研究治疗或治疗分配了进行标签编排。
G. 稽查原始资料
尽管目前还没有制订稽查申报资料中安全性数据的相关规范文件，但是，审评员应当为评估所报数据的一致性所作出的努力给予报告（例如，比较病例报告表、病例报告列表和各患者叙述性综述等文件中包含的信息）。例如，对于重要的不良事件，不仅要考查申请人的叙述性报告内容，同时还要考查有关CRF或医院记录、以及递交的实验室、放射性或病理学检查结果，这一点通常很重要。
H. 个体病例审评/“药物相关性”的目的
安全性审评中的一个重要部分就是审评发生死亡、严重不良事件、导致研究中止的不良事件（因不良事件而退出）、失访的已中止研究患者等个体病例情况。审评个体病例详情的一个理由是，确定事件是否已被编码为正确的术语。对于在NDA/BLA中特殊事件的因果关系评估结果，在很大程度上取决于对各治疗组之间事件发生率的比较结果，而且，将这些事件发生率计算结果包括了编码为同一术语的事件。如果事件被错误地编码为特殊的优先术语，那么，该病例就会被错误地包括在发生率计算结果中了。当申请人对数据进行总结时，或者由于研究者在将事件记入病例报告表中时使用了错误的逐字术语，事件就有可能被编码为错误的优先术语。一个不正确编码的例子为，如果一名研究者将ALT升高事件使用逐字术语编码为“急性肝衰竭”后，申请人也将该事件编码为急性肝衰竭，此时，人们就不会将该事件包括在急性肝衰竭的风险计算结果中了。相似地，病例也可能被错误地剔除出计算结果中。不一致的编码（例如将一例患者的外周性水肿症状编码为“心力衰竭”，但对另一例患者的相同症状却编码为“代谢性异常”）可能会导致计算结果不适当地过低。
进行死亡、严重不良事件、导致研究中止的不良事件等个体病例审评的第二个理由是，确定事件是否具有除申请药物之外的其它可能原因，如另一种药物或并发疾病（例如，在急性肝衰竭的病例中，当记录有醋氨酚药物过量则不支持将其归因于受试药；记录有胆囊炎则不支持将胆汁淤积归因于受试药）。如果对一个事件不可能具有其它原因时，那么，就必须考虑该事件至少与药物有关，并应将其包括在发生率计算中。
进行死亡、严重不良事件、导致研究中止的不良事件等个体病例审评的第三个理由是，寻找可能排除药物为不良事件原因的其它理由。例如，当不良事件是在暴露研究药物前的安慰剂清洗期期间发生时，那么在暴露前发生的事件就不能被包括在风险计算结果中。并且，可以认为在中止药物很久后发生的事件不可能与药物有关，但是，在排除这些事件时必须加以小心，因为以前发生过此类迟发的药物所致不良反应的实例（例如
只有在停止使用FIAU（非阿尿苷、核苷类似物）后才观察到肝衰竭，这很可能是因为该药物可引起线粒体DNA损害，但是只有在线粒体进行复制时，这种损害才会表现出来），而且，一些慢性反应可能不能立即检测到。
进行死亡、严重不良事件、导致研究中止的不良事件等个体病例审评的第四个理由是寻找再激发试验的结果。对因果关系分析的潜在重要信息来源就是使用药物对个体进行再激发试验（不管是有意的、或还是无意的），再激发试验中的事件重现为因果关系的潜在强效指示因子，但对再激发试验的结果解释在很大程度上取决于考察事件的自然过程。对于背景中极度罕见的非循环性事件（如急性肝衰竭、再生障碍性贫血），再激发后的事件重现（即阳性再激发）为因果关系提供了有力的证据。对于可能以循环或再现方式出现的诊断/事件（如患有糖尿病受试者中的葡萄糖控制情况恶化），阳性再激发可能较不具有决定性意义，但对患者整个过程（即再激发期和去激发期）进行严密观察可能会有帮助。再激发没有导致事件再现（即阴性再激发）说明（但不能证实）药物与事件无因果关系。在审评过程中，还必须要考虑以下因素：事件是否有可能再现、对受试者再激发时的用药剂量和暴露时间、以及再激发后的观察时间是否足够长以允许关注的事件得以再现等。
对于NDA/BLA申报资料中研究者和申请人提供的药物有关事件的因果关系分析报告进行上述步骤的审查评估，这一点非常重要。在申请人提供的药物有关不良事件分析报告中，通常以事件发生时研究者进行评估的结果为基础，其在很大程度上取决于进行研究时已有的药物不良反应特征信息（例如在研究者手册中包括的信息），但不是根据对整个安全性数据库中知识的了解。预计这些分析结果一般不会为评估因果关系提供太多有用的信息。
对于相对较常见和相对较罕见不良事件与药物相关性的评估方法完全不同。对于前者，审评员将比较研究组与安慰剂（或对照）组之间不良事件的发生率（RCT）。而对于罕见事件，预计在临床试验数据库中的发生率为零。因此，即便在预期不会发生的情况下，发生了几件危及生命的罕见事件病例（有时甚至只有一例），仍然能够说明该药物制剂具有严重的安全性问题，与已有治疗药物相比，其不能提供独特疗效或其它优势特征。
III. 安全性审评报告内容的特殊指南
以下几节中的标题名称和编号与临床审评模板中安全性审评小节中的内容相同（第
7.0节）。
本指南文件将安全性审评报告分为三个主要小节：
?方法与结果（第7.1节）
本小节含有17项条款。总体而言，本小节内容应介绍相关数据来源、进行的安全性评估、安全性审评后的主要详细结果。第7.1节应该使用系统性方法来介绍已有的数据。首先，应该重点关注严重和潜在的严重不良反应，这些不良反应均可能会影响到审评决定或严格限制药物的使用（第7.1.1-7.1.4条）。然后，将重点转移到常见不良反应上，这些不良反应一般对审评决定影响较小、但经常对患者和医生的药物可接受性具有决定性作用。最后，第7.1节内容应考察少见事件、实验室结果、生命体征、心电图（ECG）、免疫原性、人致癌性和人生殖毒性、戒断现象、潜在滥用性和药物过量等（第7.1.5-7.1.17条）。
?患者暴露与安全性评估的充分性（第7.2节）
本小节应该说明暴露的合适性（如所有患者数量和特殊的人口学亚集数量、暴露时间、暴露时所给予的剂量水平）9、安全性评价的质量和完整性、是否进行了所有必需的评价（如动物试验、体外试验、长期安全性试验、ECG作用的特殊评估）、以及是否需要进行其它任何补充安全性评估（如在批准前或后）。并且，本小节还应当包括关于递交补充安全性数据的条款内容（包括安全性更新资料）。
?选择的药物有关不良事件总结、数据的重要局限性和结论（第7.3节）
本小节应当确定、并简要概述安全性审评后的关键性结果，包括审评员认为具有重要意义、并与药物有关的不良事件、以及任何安全性数据库的重要局限性。
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9应当考察暴露有效剂量范围的患者比率。按照ICH推荐的标准（总计1500例，其中300-600例暴露6个月，100例暴露1年），总暴露量的检测结果可能显示接受有效剂量（即将要使用的剂量）的患者要少得多。ICH E-1（[“用于评估临床安全性的人群暴露程度：用于长期治疗非危及生命疾病的药物”，1995年03月（http://www. https://www.360docs.net/doc/986002510.html,/cder/guidance/iche1a.pdf）]）明确规定6个月和1年的暴露量应当为预计在临床上使用的剂量水平。尽管1500这个数字是静止的，但低剂量的暴露预期不会提供临床使用剂量的安全性信息。
本指南文件还讨论了对第7.4节安全性评估的多个方面可能有用的一般分析方法（见第45页），在该小节中，讨论了数据的汇总、不良事件预测因子的探索、剂量依赖性评价、时间依赖性评价、不良反应持续时间、药物-人口学相互作用、药物-疾病相互作用和药物间相互作用等。
对于审评工作的注释说明由此开始：
7.0 安全性综合审评
7.1 方法与结果
本小节包括了17项条款（如死亡、其它严重不良事件、实验室结果），每一条款的内容在结构上均稍微有些不同，这取决于其内容。在安全性审评报告的分析内容中，重要的是要清楚区分申请人与审评员的分析和结论。
在进行讨论严重不良事件和退出事件（第7.1.1、7.1.2和7.1.3节）时，关键的一点是审评员应该能够为后来的审阅者提供一种可以简单查询相关数据和支持信息（需要时）的方法来鉴定各个患者（如研究#、研究者#、患者ID#）。
7.1.1 死亡
确定安全性审评有关的死亡
应对在下列时间期限内或在下列情况下发生的死亡事件进行评估：
?在参与任何研究期间、或在药物暴露的任何期间发生的死亡事件
?在患者离开研究后或者中止研究药物后发生的死亡事件，不论患者是否已完成研究到规定终点，如果死亡为：
-由研究启动后研究过程或其它药物暴露所导致的结果，不论其实际上是在何时发生；或者
-对于离开研究或者中止用药的患者，死亡事件的发生能够反映药物毒性的作用时间范围内。对于迅速起效和消除半衰期相对较短的药物，4周为合
理的时间期限。对于消除半衰期特别长的药物或者公认具有延迟作用类型
的药物（如核苷类似物、基因治疗或细胞移植物），需要对中止药物治疗
较长时间后发生的死亡事件进行评价。
审评员应当考查在药物研发项目中发生的所有死亡事件、以及从二级来源渠道得到
的其它任何死亡报告（如上市后报告或文献报告），而不考虑研究者或申请人的因果关系判断。同时，考查对照治疗组（以进行比较）中的死亡事件也很重要，即使在申报资料中显示其明显与药物无关的情况下。各死亡事件均应列入表格中（见表7.1.1.1），除非他们为有效性研究的结果。
申请人应该递交研究中死亡所有患者的行列表和简要叙述报告（见“E3临床报告的结构与内容”第12.3节10）。同时，还应将叙述报告置于整合安全性综述报告中。
区分预期死亡和意外死亡
即使在没有进行药物治疗的情况下，某些死亡原因仍然十分罕见，即使在大型数据库中，它们几乎总是让人无法预测（如再生障碍性贫血或急性肝坏死），因此值得进行详细的个案讨论。而另外一些致死事件在普通人群中的发生率，可以在没有药物治疗的任何大型数据库中进行预测（如致死性中风、心脏病发作），尤其是对于老年人11。在大多数情况下，对于这些事件均需要进行发生频率检查，但对个体病例讨论则没有任何意义。预期的死亡包括：
?死亡率为终点以及预计死因为疾病本身或相关症状的研究中发生的死亡事件?对预计死亡率很高以及可以预计死因的疾病进行研究中所发生的死亡事件（如癌症）。但是应该注意的是，在癌症研究中发生的过早死亡事件就是一个值得关注的问题，因为预计被挑选参加临床试验的患者不应该发生很快的死亡。
?因入选进研究时存在的基础疾病发生进展而意外出现的死亡事件（如死于癌症或阿尔茨海默病发生进展或急性心肌梗塞的患者，而这些情况均归因于入选进研究前患者并发的冠状动脉病）。
?因并发的慢性疾病所引起的死亡事件，这些死亡事件包括在所有人群中可见的各种死亡事件，尤其是在相对较老的人群中，如猝死（假定为心律失常）、致死性传染、手术急症或颅内出血。
即使人群中预期可能发生致死性事件，审评员也不得在没有深入考虑的情况下毫不迟疑地接受致死性事件是因基础疾病或并发性疾病引起、而不是因药物引起这一结论。对于每件致死性事件，审评员均应当特别考虑该事件是否为至今未被怀疑的不良反应的可能性。即使还没有信息说明这些死亡是因药物引起，但是评估这些事件的发生率是否会增加仍然是很重要的。当然，这样做最好的方法是与对照组进行比较（单个试验或汇总数据），但如果不能得到对照组，可以采用查看相同人群使用其它药物的数据库的方
法。
当区分意外死亡与预期死亡时，审评员应当给予清楚的区分根据（例如，入选进入研究的癌症患者过早死亡就属于意外死亡事件，因为预期他们不会很快发生死亡；在心梗后研究中，血液学死亡也属于意外死亡事件）。对于意外的死亡，审评时应当详细评价和讨论与死亡相关的各种医学事件。对于预期的死亡，应当对死亡类型进行分类，但通常无需详细讨论与这些死亡相关的各种医学事件。关键是要考查是否有迹象提示这些死亡的发生率增加了、用于评价的数据是否充分、以及是否需要得到更多的信息（例如，由于相关药物的用药经验）。
相关数据的汇总
在进行任何死亡率分析前，审评员必须考虑死亡相关数据的可汇总性。如果数据不能进行汇总，则应当对单独的数据库进行分析，然后结合在一起进行检测。汇总讨论请见第7.4.1.节。
总死亡率分析
审评应当包括对所有2期和3期研究各治疗组中暴露的总死亡率、病因特异性死亡率（可能时）的分析。采用分类方法的适合性（fineness）取决于数据的质量和事件的数量（心血管（广泛的）比AMI、猝死、CHF（更具特异性的）），需要认识到评估病因特异性死亡率是非常困难的，即使在最佳的情况下，如试图对此类终点进行前瞻性描述的研究12。例如，可以将因急性心肌梗塞引起的死亡与因心律失常引起的死亡进行区分。在分母中使用人次（person-time）计算死亡率后，对药物暴露量差异应进行分析校正13。如果申报资料中未包含人次暴露量（理论上，在NDA前/ BLA前会议中应要求提供此数据），则应在确认需要后尽快要求提供此数据。此校正分析只能适合于那些可以得到人次数据的死亡事件，如果能够同时提供粗略死亡率和用人次表示的死亡率可能会对分析有帮助，请参见附件表格（举例说明见表7.1.1.2）。当发生多件死亡事件以
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10人用药品注册技术要求的国家协调会议（ICH）“E3临床研究报告的结构和内容”
11注意，“意外”一词的意思不同于其在21 CFR 312.32中的意思，其意思是指在研究者手册中未指定的不良事件，因此可以在IND安全性报告中进行报告。
及不同研究主题具有显著不同的情况时，此时采用生命表方法可能会有用。理论上，应该对从另一个数据库得到的死亡率数据进行比较（例如，从同一种类的其它药物中得到）。
讨论申请人的死亡评估报告
审评员应当介绍和评价申请人的死亡评估结果，包括下列内容：
?申请人将死亡事件包括在NDA/BLA中的标准（例如，标准是否合理、事件是否符合标准）
?申请人对死亡进行检测和分类所用的方法
?申请人分析总死亡率和病因特异性死亡率的方法
?申请人对死亡事件与药物相关性的判断结果
审评员对死亡的评估
审评员对死亡的评估结果应反映申请人和审评员的分析结果，其应包括下列内容：?审评员评估依据的信息列表（例如，CRF、叙述性综述、咨询报告和尸检报告）?死亡总结列表。如表7.1.1.1所示，应将死亡事件总结在附件表格中。如果将已有暴露数据的死亡事件与没有暴露数据的死亡事件进行分开列表，这样可能对
审评更加有利（例如，对于上市后死亡事件，暴露数据就可能永远也得不到）。
在表格和续后讨论中，应当给予清楚的标示符进行标注，这样可以使后续的审
评员很容易地识别出某一特殊的患者。
?2期和3期研究各治疗组中药物暴露的总死亡率分析（见表7.1.1.2）
?各治疗组中病因特异性死亡率的分析（这可以使用与表7.1.1.2相似的表格）?审评员对死亡医学事件与药物相关性的整体判断（即除了研究药物之外、可以通过其它因素来解释死亡事件（例如，另一种药物、基础疾病、人群中的另一
种常见病）和不能通过这些因素来进行合理解释）。如果出现了与申请人评价结
果的不同点，那么需给予说明、并加以讨论。—————————————
12 Temple R，G Pledger，FDA对苯磺唑酮再梗死试验的评论，N Engl J Med 303：1488-1492，1980.
13由于安慰剂和活性对照组患者的暴露时间一般短于给予新药的患者，因此，他们发生严重事件的可能性要较小。
?进一步讨论认为与药物有潜在关系的各死亡事件，因为其发生率比对照组增加了或者因为事件本身性质（例如与药物有关的典型事件，如再生障碍性贫血、
急性肝坏死，或预期研究人群中不会发生的事件，如腹部或肺部硬化疾病或迅
速进展且无法解释的肾衰竭）。对于任何不能确定与药物有关的事件，均应包括
在分析中。对于所有这些事件，均应以简要叙述形式包括在审评报告中、或者
在附件中（如果很多的话）。
?其它相关分析，例如剂量应答分析（给药剂量、体重和表面积校正的剂量、累积剂量、时间表（包括IV药物的输注持续时间））、关键亚组内的死亡率分析（如
人口学、疾病严重度、排泄功能、联合治疗）、药物-人口学、药物-疾病和药物
间相互作用（见第7.4节）
?当非对照研究中发生了死亡事件时，在没有治疗的情况下研究人群中已有死亡率的最佳评估值（见第7.4.3节）
?当死亡事件发生相对较多时，审评员应考虑采用一些方法将其描述为常见不良事件（见第7.1.5节）
7.1.2 其它严重不良事件
非致死性严重不良事件的确定
不考虑申请人对因果关系的判断结果，审评员应确定药物开发项目中发生的或从二级来源（如上市后报告或文献报告）报告的所有严重不良事件。严重不良事件除了包括体征、症状和可确诊的事件等信息之外，还应包括实验室参数、生命体征、ECG或数量足够符合药政法规对药物严重不良反应规定的其它参数变化等信息14。
申请人一般均会提供2期和3期研发项目中发生了严重不良事件的所有患者的行列表，这些严重不良事件均符合FDA对严重不良事件的定义。对于所有此类事件，申请人还应当提供简要叙述报告（见ICH的“E3临床研究报告的结构和内容”，第12.3.2节）。由于对“严重”一词的定义具有几种解释，因此，审评员应当清楚申请人是如何制作列表内容的。例如，申请人可能会包括研究者认为严重的事件，即使这些事件在技术上并不符合FDA或ICH对严重事件的定义。如果包括了此类事件，那么就应当说明入选参数。
非致死性严重不良事件的讨论
新药用辅料非临床安全性评价指导原则.
新药用辅料非临床安全性评价指导原则 一、概述 本指导原则为支持新药用辅料能够作为药品或生物制品组分使用需要提供安全性数据提供指南。本指导原则不具有法律强制性,而是阐述了国家食品药品监督管理局(以下简称SFDA当前对新药用辅料开发的一些考虑,但文中引用的特定条例或者法规要求除外。 在本指导原则中,“新药用辅料”是指拟添加到治疗用或诊断用药物中的任何无活性成分,需要注意的是:1尽管它们可能会改善药物输送,如增强药用成分的吸收或者控制释放,但在拟定使用剂量下预期不会产生药理作用;2根据现有的安全性数据,尚不能充分评估用拟定的剂量水平、暴露持续时间或者给药方式使用时对人体的风险。辅料包括填充剂、增容剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收促进剂、缓释基质和着色剂等。在本指导原则中,“辅料”也包括在药品和生物制品中使用的大分子物质,如白蛋白,或者氨基酸和糖类等物质,但不包括工艺或者产品相关的杂质(例如降解产物、浸出液、残留溶剂或者外来污染物。 在药物中使用辅料由来已久,伴随药品的产生而产生。历史使用经验表明,不是所有的辅料都是惰性物质,一些辅料具有潜在的毒性,一些已经用于已上市产品中的辅料也可能会对患者造成严重的毒性反应。 二、需要提供安全性数据的范围 对拟用于药物中的新辅料进行风险-获益评估,建立这些物质可容许的安全限度非常重要,这个过程需要评价整个安全性数据库,应高效、 合理地进行辅料的安全性评价设计和考虑。1申办人可以在评估新药或生物制品安全性的同时开展新辅料开发,可在安全性试验中增加辅料给药组,以提高辅料的开发效率。2一些辅料现有的人体安全性数据可以替代某些非临床安全性数据,而对于以往已经有与拟定用途的暴露环境相关人用资料的辅料,也可不需要进行完整组合的毒理学评价,如将会考虑曾用于以前获得批准产品的情况,或者作为食品添加剂
药物临床试验安全评价广东共识(2020年 版)
药物临床试验安全评价·广东共识（2020年版） 广东省药学会2020年8月1日发布 更新说明 药物临床试验过程中对药物安全性进行评价，是全面、客观评价一个试验 药物不可或缺的内容。新版《药物临床试验质量管理规范》（GCP）中，强调 了申办者在安全性信息收集、评价、递交和分发环节中的责任，也对研究者如 何保障受试者安全、做好安全信息记录和评价提出了更为明确的要求。本共识 旨在为研究者进行安全性信息的收集、评价、递交提供指导，为申办者理解研 究者的相关工作细节和制定安全信息收集要求提供参考。 为规范和帮助药物临床试验中安全性评价工作，广东省药学会药物临床试 验专业委员会分别于2016年和2018年发布了《药物临床试验安全评价?广东共识》供同行参考。随着共识的推广与运用，得到很多业内同行的关注与好评， 也不断收到一些完善建议。2020年7月1日，国家药品监督管理局与国家卫 生健康委发布的新版《药物临床试验质量管理规范》（GCP）（以下简称新版GCP）正式实施，对研究各方在安全性信息收集、评价、递交与分发方面的权 责进行了更为详细的规定，体现了中国临床试验监管与时俱进，与ICH-GCP 全面接轨的决心和行动力。 安全评价，作为药物临床试验中研究各方共同关注的评价内容，实施中尚 有一些实操环节需明确和共同遵循的做法。本次更新主要遵照新版GCP结合 国家药监局药品审评中心《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程
序》，对相关定义进行全面梳理，对章节框架进行调整，力求更为清晰和增强 逻辑性，保持共识的生命力，成为一份与时俱进的行业共同认识。 本次修订得到专委会各位专家的指导，在此向各位专家的无私付出表示衷心感谢！ 共识撰写小组2020年7月14日 目录 一总则二定义 2.1 不良事件 2.2 严重不良事件 2.3 重度不良事件与严重不良事件 2.4 药物不良反应 2.5 可疑且非预期严重不良反应 2.6 重要不良事件 2.7 治疗期出现的不良事件 2.8 特别关注的不良事件 三不良事件/严重不良事件的收集、记录、描述 3.1 不良事件名称的确定 3.2 不良事件的开始时间 3.3 不良事件的随访 3.4 不良事件的结束时间
药物非临床研究质量管理规范2017
药物非临床研究质量管理规范 第一章总则 第一条为保证药物非临床安全性评价研究的质量，保障公众用药安全，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本规范。 第二条本规范适用于为申请药品注册而进行的药物非临床安全性评价研究。药物非临床安全性评价研究的相关活动应当遵守本规范。以注册为目的的其他药物临床前相关研究活动参照本规范执行。 第三条药物非临床安全性评价研究是药物研发的基础性工作，应当确保行为规范，数据真实、准确、完整。 第二章术语及其定义 第四条本规范下列术语的含义是： （一）非临床研究质量管理规范，指有关非临床安全性评价研究机构运行管理和非临床安全性评价研究项目试验方案设计、组织实施、执行、检查、记录、存档和报告等全过程的质量管理要求。 （二）非临床安全性评价研究，指为评价药物安全性，在实验室条件下用实验系统进行的试验，包括安全药理学试验、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌性试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验以及与评价药物安全性有关的其他试验。 （三）非临床安全性评价研究机构（以下简称研究机构），指具备开展非临床安全性评价研究的人员、设施设备及质量管理体系等条件，从事药物非临床安全性评价研究的单位。 （四）多场所研究，指在不同研究机构或者同一研究机构中不同场所内共同实施完成的研究项目。该类研究项目只有一个试验方案、专题负责人，形成一个总结报告，专题负责人和实验系统所处的研究机构或者场所为“主研究场所”，其他负责实施研究工作的研究机构或者场所为“分研究场所”。 （五）机构负责人，指按照本规范的要求全面负责某一研究机构的组织和运行管理的人员。 （六）专题负责人，指全面负责组织实施非临床安全性评价研究中某项试验的人员。 （七）主要研究者，指在多场所研究中，代表专题负责人在分研究场所实施试验的人员。 （八）委托方，指委托研究机构进行非临床安全性评价研究的单位或者个人。
药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则
药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则 2005年5月 美国FDA发布 2009年6月 药审中心组织翻译 德国奈科明有限公司翻译 北核协会审核 药审中心最终核准
目 录 Ⅰ. 前言 (1) Ⅱ. 背景 (1) Ⅲ. 安全性数据的提交 (1) A. 非处方药 (2) B. 非专利药品 (2) C. 新化学药或者新生物制品申请 (3) D. 对追加安全性数据的要求 (3) E. 例外 (3) Ⅳ. 推荐的支持新新药用辅料上市的策略 (3) A. 安全药理学 (3) B. 拟短期使用的辅料 (4) C. 拟中期使用的辅料 (4) D. 拟长期使用的辅料 (5) E. 用于肺部、注射或局部用药的辅料 (6) F. 光安全性数据 (6) Ⅴ. 总结 (7)
药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则 Ⅰ. 前言 本文件为支持新辅料作为药品或生物制品组分而建立安全性特征提供指南。其目的是供药品审评与研究中心（CDER）和生物制品审评与研究中心（CBER）的审评专家以及行业中相关的个体使用。它也是为了鼓励和促进新辅料的开发，与药品和辅料生产者就当前CDER和CBER关于支持辅料开发而需要的非临床安全性数据的建议进行沟通，并且增进CDER和CBER在关于辅料非临床安全性评价的一致性。 FDA的指南文件，包括本指南，不具有法定的强制性。相反，本指南陈述了FDA 关于一个问题当前的考虑，应当被认为只是建议，除非是引用了特定的条例或者法定要求。在FDA指南中使用“应当”一词，意味着只是建议或者推荐，并不是强制要求。Ⅱ. 背景 在本指南中，“新辅料”这一词汇是指拟添加到治疗用和诊断用药物中的任何无活性成分，但是：（1）尽管它们可能会改善药物输送，我们认为在拟定的剂量下不会产生治疗作用，（例如，增强原料药的吸收或者控制释放）；（2）现有的安全性数据未能充分评估，目前拟定的剂量水平、暴露持续时间或者给药方式。这些辅料例子包括填充剂、增容剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收促进剂、缓释基质和着色剂。在本指南中，词汇“辅料”适用于药品和生物制品中使用的大分子物质，如白蛋白，或者氨基酸和糖类等物质。然而，它不适用于工艺或者产品相关的杂质（例如降解产物、浸出液、残留溶剂）或者外来污染物。 不是所有的辅料均是惰性物质；一些辅料已经表明具有潜在的毒性。1938年的联邦食品、药品和化妆品法案（法案）是在1937年磺胺酏剂的悲剧之后颁布的，在磺胺酏剂中，未经监测的辅料是致服用该制剂很多儿童死亡的元凶。该法案要求生产者进行药物制剂的安全性测试，并提交新药申请（NDAs）来保证上市之前的安 全性。从那时起，FDA已经意识，某些用于商业产品中的其他辅料可能会在美国和其他国家的处方药和非处方药（OTC）消费者中造成严重的毒性反应。 本指南描述了FDA用于确定一种潜在的新辅料用于人用药品是否安全的毒性数据类型。本指南还讨论了对拟用于OTC和仿制药中的辅料的安全性评价的建议，描述了短期、中期和长期使用的辅料的试验策略。本指南也描述了对用于肺部给药、注射给药和局部给药的辅料的推荐毒性试验。 Ⅲ. 安全性数据的提交
上市前药物临床安全性评价与风险评估(五)--临床试验安全性数据的总结与评价
发布日期20071130 栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价 上市前药物临床安全性评价与风险评估（五）--临床试验安全性数据的总结与评标题 价 作者杨焕 部门 正文内容 审评五部杨焕 摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物 的整个生命周期。任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个 方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、 结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报 告、归类、判断、分析总结的质量。本系列文章从技术评价角度，在 分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前 安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进 行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险 控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建 议。
关于临床试验中的安全性数据如何进行总结与评价，自上世纪90年代ICH就相继发布了药品注册的国际技术要求，如ICHE2/E3/E6/E9的内容；国内SFDA在2005年也相继发布了《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》和《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》，建议同时参考相关内容。 一、安全性数据的总结和分析 一般原则上要求，只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析集。对安全性数据的分析总结应在三个层面加以考虑。首先，必须确定受试者用药/暴露（exposure）的程度，指试验药物的剂量、用药时间，用药的受试者人数，来决定研究可在多大程度上可以评价安全性；其次，确认常见的不良反应、异常改变的实验室检查指标，通过合理的方法进行分类，以合适的统计方法再比较各组间的差异，通过各治疗组之间比较分析出那些可能影响不良反应/不良事件发生频率的因素，如时间依赖性、与剂量或浓度关系、人口学特征等；最后，通过分析因不良事件(不管是否与药物有关)而退出研究或已死亡的受试者进行分析，来确定严重不良事件和其他重度不良事件（指需要采取临床处理，如停药、减少剂量和其他治疗手段的不良事件）。 所有不良事件应明确与药物的因果关系。建议以图表的方式对出现的不良事件进行总结；对患者个体数据列表；对重点关注的不良事件进行详细地描述。受试药和对照药出现的不良事件均应报告。 1. 用药/暴露的程度
生物药物安全性评价
生物药物安全性评价 第一节生物类药物概述 一、生物类药物的概念和种类 ?生物类药物（biopharmaceutics或biopharmaceuticals）是利用生物体、生物组织或器官等成分，综合运用生物学、生物化学等学科的原理与方法制得的天然生物活性物质以及人工合成或半合成的天然物质类似物。 ?生物药物主要包括生化药物（biochemical drugs）生物技术药物 （bio-technology drugs)、和生物制品（biological products)等。 1、生化药物：一般是系指从动物、植物及微生物提取的，亦可用生物-化学半合成，或用现代生物技术制得的生命基本物质，如氨基酸、多肽、蛋白质、酶、辅酶、多糖、核苷酸、脂和生物胺等，以及其衍生物、降解物及大分子的结构修饰物等。 2、生物技术药物：是指生物来源的和使用生物工程技术制造的药物，包括多肽、蛋白质及其衍生物或由其组成的产品，如细胞因子、生长因子、单克隆抗体、重组DNA 蛋白疫苗及人组织提取的内源性蛋白等。 3、生物制品：是根据免疫学原理，用微生物（细菌、病毒、立克次氏体以及微生物的毒素等）、动物的血液、组织制成的，用以预防、治疗以及诊断人或动物传染病的一类药品。 包括： ★治疗用生物制品：抗体、DNA重组技术制品等。 ★预防用生物制品：疫苗。 ★诊断用生物制品：各种抗原抗体诊断液等。 （一）治疗用生物制品 1.未在国内外上市销售的生物制品。 2.单克隆抗体。 3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。 4.变态反应原制品。 5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。
《药物临床试验 安全评价
药物临床试验安全评价?广东共识（2018） （广东省药学会2018年4月23日印发） 更新说明 药物临床试验的安全性评价是全面?客观评价一个试验药物不可或缺的内容?安全信息的收集?评价和记录主要由研究者团队完成，但申办者所撰写的研究方案和制定的实施细则是确保高质量信息收集和整理等工作的关键性因素? 为规范和帮助药物临床试验中安全性评价工作，广东省药学会药物临床试验专业委员会于2016年发布了《药物临床试验安全评价?广东共识》供同行参考?随着共识的推广与运用，得到很多业内同行的关注与好评，本专委会也不断收集和整理来自临床实践的困惑点以及业内人士的共识做法，并于2017年8月至2018年3月期间向行业广泛征求修改意见和建议，得到不少热心人士的积极参与，其中部分建议已写入本版共识? 安全评价，作为药物临床试验中研究各方共同关注的评价内容，实施中一直存在尚待明确和共同遵循的做法?本次更新，对之前版本进行了全面梳理，力求不断完善，保持共识的生命力，成为一份与时俱进的行业共识? 本次修订得到本专委会各位专家的指导，特别感谢洪明晃教授对“肿瘤进展是否作为SAE上报”的悉心指导，同时也感谢黄菲霞?赵杏娜等同行在共识征求意见期间提供的宝贵建议和参考依据?在此向各位专家的无私付出表示衷心感谢! 共识撰写小组 2018年4月8日
目 录 1 总则 (3) 2 定义 (3) 2.1 不良事件 (3) 2.2 严重不良事件 (3) 2.3 重度不良事件与严重不良事件 (4) 2.4 可疑的?非预期的严重不良反应 (4) 2.5 重要不良事件 (4) 2.6 治疗后出现的不良事件 (4) 3 不良事件/严重不良事件的收集?记录?描述 (4) 3.1 不良事件名称的确定 (4) 3.2 不良事件的开始时间 (5) 3.3 不良事件的随访 (5) 3.4 不良事件的结束时间 (5) 3.5 不良事件的转归 (5) 3.6 不良事件的合并用药 (5) 3.7 不良事件的严重程度 (6) 3.8 不良事件/严重不良事件的记录与描述 (6) 4 不良事件/严重不良事件的因果关系判断 (6) 4.1 因果关系判断的思路 (7) 4.2 因果关系判断的标准 (7) 4.3 因果关系判断的结果 (7)
创新性药物非临床安全性评价的基本要点_彭健
中国新药杂志2010[作者简介] 彭健,男,从事药品审评工作。联系电话:(010)68585566-531,E m ai:l tl_p @j sina .co m 。 新药申报与审评技术 创新性药物非临床安全性评价的基本要点 彭 健 (国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [摘要] 创新性药物是以治疗临床疾病、满足患者临床需求为导向而研发的新化合物实体或新生物技术药物。药物的非临床安全性评价是药物进入首次人体临床试验、临床开发过程中结合临床试验方案控制受试者安全性风险的重要过程。非临床安全性研究的地位和价值是通过分阶段支持临床试验这一最终目的得以实现。任何药物的非临床安全性研究策略(项目和时间安排)、试验设计和结果评价等基本要点都应在把握药物研发一般规律基础上依据适应症性质、临床开发阶段或临床试验方案、药物特点、法规及技术指导原则要求等综合考虑,并以支持其临床试验方案合理控制受试者的安全为风险目标。作为技术审评者,应该以保护患者利益、满足患者临床需求的伦理学原则为最高标准,并以科学、法规和技术要求为手段,把握好临床试验受试者和上市后患者用药安全性风险控制的宏观管理策略和非临床安全性审评的技术标准。 [关键词] 创新性药物;非临床安全性评价;研究策略;试验设计;结果评价 [中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)24-2261-06 Basic pri nci ples for noncli nical safety eval uati on of the novel drug PENG Jian (C enter for D rug Evaluation,S tate F oo d and Drug Adm inistration,B eiji n g 100038,China ) [Abstract] The nove l drug i n cludes the ne w che m icals or b iotechno logy der i v ed phar m aceuticals w ith the ne w cli n ica l values .They have been driven by i m prov i n g the currentl y available m ed i c al treat m en t and m eeti n g the unm et cli n ica l need.Noncli n ica l safety evaluati o n is one of t h e pri m ary factors of contr o lli n g the safety risk to sub j e cts i n clinical trails by integrated w ith clinical trail protoco ls .The m ain goa l is to protect the patient benefits and to m eet the clinical needs i n co mp l y w ith eth ica lprinc i p le .The va l u e o f nonc li n ical safety is to support the conduct o f related cli n ica l tra i.l Fo r the strategy of noncli n ica l safety study (content and ti m i n g),study design and result a nalysis for each drug ,researchers should consi d er nat u re o f i n d ications ,cli n ica l needs ,the stage o f cli n ica l deve l opm ent and st u dy protoco ls ,characteristi c s o f phar m aceutica ls and requ ire m ent of regu lation and guidance ,rea l conditi o n and cli n ica l practice i n China .Thus ,it shou l d be sure that the objecti v e for nonclinical ism e,t and safety risk to the sub ject is reasonab l y controlled .A s a techn ica l revie w er ,the eth ica lprinc i p le for protecti n g sub ject ben efits in clinical stud i e s and patients in cli n ica l practice is the priority of standards to conduct nonc li n ical eva l u ation o f nove l dr ugs ,by usi n g the science and regu latory require m ents as supporti n g standards . [K ey w ords] nove l dr ug ;noncli n ica l safety eva l u ation ;study strategy ;study design ;resu lt analysis 创新性药物通常是指可以用来治疗临床疾病的新化合物实体或新的生物技术产品(本文暂不讨论中药和天然植物药),通过非临床药理毒理研究提示其可能带来新的临床价值而进入人体临床试验, 并通过临床试验最终证实其价值。已上市药品开发 新适应症,或以带来新临床价值为目的的改变给药途径、剂型、改盐、拆分等属于药物创新的后续开发过程。由于创新性药物的研发风险高、周期长且耗资巨大,如何对其非临床安全性研究进行科学设计、实施和评价(研究和审评),以控制患者用药和药物开发的安全性风险(或称毒性风险),是目前药物研
治疗用生物制品非临床安全性评价指导原则(精)
【S】GPT1-1 治疗用生物制品非临床安全性 技术审评一般原则 药品审评中心 二ＯＯ七年一月 目录 一、概述 (1) 二、治疗用生物制品的主要特点 (2) 三、非临床安全性评价的一般原则 (6) 四、非临床安全性评价的主要考虑 (7) 五、非临床安全性评价的主要内容和具体要求 (12) 六、结语 (18) 七、参考文献 (19) 2 一、概述 治疗用生物制品非临床安全性评价的主要目的与化学药物一致，主要为：1）确定潜在的毒性靶器官和毒性反应的性质、程度及其可逆性； 2）推测人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案； 3）确定临床监测的安全性参数。 但是，生物制品非临床安全性研究的方法和内容与常规化学药物存在许多不同之处，常规化学药物的安全性评价方法和模式并不都适用于治疗用生物制品。生物
制品的非临床安全性研究更多强调根据生物制品特点采取具体问题具体分析的原则来评价其安全性,以支持该类生物制品的临床开发和上市批准。 本技术审评一般原则中的治疗用生物制品（以下简称生物制品）是指采用不同表达系统的工程细胞( 如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞所制备的蛋白质、多肽及其衍生物，它包括细胞因子、纤维蛋白溶解酶原激活因子、重组血浆因子、生长因子、融合蛋白、酶、受体、激素和单克隆抗体等。本技术审评一般原则也可适用于化学合成多肽、从（人）组织提取的单组分的内源性蛋白，但不包括基因治疗产品、体细胞治疗产品、变态反应原制品、由人或动物的组织或者体液提取或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品、微生态制品、治疗用疫苗、寡核苷酸产品和血细胞组分。 本技术审评一般原则综合考虑了生物制品的特点、药物非临床安全性和有效性评价的一般规律和我国药物研究技术的工作实际，试图科学合理 1 地阐明治疗用生物制品非临床安全性研究和评价的总体原则，为该类产品的非临床安全性技术审评提供指导，也可为申报单位进行治疗用生物制品非临床安全性研究提供参考。 二、治疗用生物制品的主要特点 治疗用生物制品的质量控制特点和生物学特点是确立该类产品非临床安全性评价特殊性和各种注册类别制品非临床安全性研究和评价策略的基础。 （一）质量控制特点 生物制品的化学结构难以通过标准化学分析方法确认，是需要应用免疫学、生物分析技术测定表达量和活性的高分子量物质。该类产品的生物活性与其氨基酸序列和空间结构等有密切关系。与化学药物相比，其质量控制的特点表现在： 1、结构确认的不完全性
生物药物安全性评价
－生物药物安全性评价
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生物药物安全性评价 第一节生物类药物概述 一、生物类药物的概念和种类 ?生物类药物（biｏpharｍacｅｕｔics或biｏpｈａrmaceｕticals)是利用生物体、生物组织或器官等成分,综合运用生物学、生物化学等学科的原理 与方法制得的天然生物活性物质以及人工合成或半合成的天然物质类似 物。 ?生物药物主要包括生化药物（ｂiｏcｈemｉｃal ｄruｇs)生物技术药物 （bｉo-ｔechnoｌoｇy drugs)、和生物制品(ｂiolｏgicaｌprｏｄｕcts)等。 １、生化药物：一般是系指从动物、植物及微生物提取的,亦可用生物-化学半合成,或用现代生物技术制得的生命基本物质，如氨基酸、多肽、蛋白质、酶、辅酶、多糖、核苷酸、脂和生物胺等，以及其衍生物、降解物及大分子的结构修饰物等。 2、生物技术药物：是指生物来源的和使用生物工程技术制造的药物,包括多肽、蛋白质及其衍生物或由其组成的产品，如细胞因子、生长因子、单克隆抗体、重组ＤＮＡ蛋白疫苗及人组织提取的内源性蛋白等。 ３、生物制品:是根据免疫学原理，用微生物（细菌、病毒、立克次氏体以及微生物的毒素等)、动物的血液、组织制成的，用以预防、治疗以及诊断人或动物传染病的一类药品。 包括: ★治疗用生物制品：抗体、DNＡ重组技术制品等。 ★预防用生物制品：疫苗。 ★诊断用生物制品：各种抗原抗体诊断液等。 （一)治疗用生物制品 1.未在国内外上市销售的生物制品。 ２.单克隆抗体。 ３．基因治疗、体细胞治疗及其制品。 4．变态反应原制品。
药物临床试验.安全评价.广东共识
广东省药学会药物临床试验专业委员会 安全评价?广东共识（2016） （广东省药学会2016年7月25日印发） 起草说明 药物临床试验的安全性评价是全面、客观评价一个试验药物不可或缺的内容。安全信息的收集、评价和记录主要由研究者团队完成，但申办者所撰写的研究方案和制定的实施细则是确保高质量信息收集和整理等工作的关键性因素。 药物临床试验过程中，安全性评价环节一直是研究各方存在争议的部分。但迄今，在信息发现、收集和评价过程中尚缺乏共识、指南或标准供研究者借鉴与遵循，因此，在研究方案具体实施过程中，各申办方常采用各自不同的操作方法和评价标准。为了明确临床试验过程中药物安全性评价相关概念、原则和方法，增加研究的可操作性，以期提高药物临床试验安全信息质量并规范评价方法，本专委会特组织专家、同道共同讨论、撰写，形成此共识以供借鉴。作为一次初步尝试，本共识仍存在不足之处，望与业内专家及同道一起，结合具体实践不断修订与完善。 本共识撰写工作由曹烨、万邦喜共同发起、组织和撰写。来自跨国制药企业的7位同行(李艳等)和医疗机构的3位研究者（中山大学附属肿瘤医院徐立医生、陈功医生、张阳医生）参与审阅。在专委会广泛征求意见期间，得到专委会主任委员洪明晃教授的悉心指导，收到“肿瘤医院联盟”、“药物警戒在中国群”以及很多专家同行的建设性修改意见。在此向各位专家的无私付出表示衷心感谢！ 共识撰写小组 2016年6月30日
目录 一、总则 (4) 二、定义 (4) 1.不良事件的定义与类别[1][2][3] (4) 2.严重不良事件[3][4][5] (5) 3.重度不良事件与严重不良事件[1][3][4] (6) 4.可疑的、非预期的严重不良反应[4][6][7] (6) 三、不良事件/严重不良事件的收集、记录、描述 (7) 1.不良事件名称的确定[2][8][9] (7) 2.不良事件的开始时间[2][4][6][8] (7) 3.不良事件的随访[10][11] (8) 4.不良事件的结束时间[2][6] (8) 5.不良事件的转归[2][12] (8) 6.不良事件的合并用药[8][13] (9) 7.不良事件/严重不良事件的记录与描述[2][14][15] (9) 8.反复发生的不良事件[2][16] (9) 9.不良事件的严重程度[3][17] (10) 四、不良事件/严重不良事件的相关性判断[2][3][11][18][19] (10) 五、严重不良事件处理原则与报告时限[18] (11)
非临床安全性评价供试品检测要求
附件8 非临床安全性评价供试品检测要求的Q&A Q1.在非临床安全性评价中为何需进行供试品检测？ A：供试品是非临床安全性评价获得可信结果的基础。供试品分析揭示受试品的质量和配制的准确性，为临床前安全评价中发现的问题（如毒性与剂量关系等）提供可靠的科学参考。如果供试品存在问题，安评的结果可能失去了技术评价的价值，甚至可能误导新药的后期开发。鉴于供试品检测对于新药安全性评价具有重要意义，应该在安全性评价试验中进行供试品检测。 在开展非临床安全性评价之前，申请人向评价机构提供合格的供试品，该供试品质量符合已定的质量标准（提供检验报告），其有效期满足试验周期的要求（提供前期的稳定性研究报告）。 合格的供试品在给予动物之前，需要经过运输、保存、配制（混合、溶解或混悬、稀释等）、配制后保存、场内运输等过程，这些过程可能会影响供试品的稳定性。另外，样品配制后也需要分析确认配制的供试品浓度（含量）。 Q2.非临床安全性评价供试品检测适用范围？ A：化学药物。生物技术药物建议参考该要求执行，遵从Case by case的原则。
Q3.目前用于非临床安全性评价试验的供试品质量信息提供方面存在的主要问题？ A：供试品的重要信息缺失，如制剂来源、批号、纯度、浓度、处方组成、稳定性、溶解性、有效期、保存条件，供试品浓度和含量分析的方法学验证资料和配制后供试品质量检测结果等。另外，试验样品制备工艺不成熟，可能导致不同批次的样品质量（含量、纯度、杂质、晶型等）不一致，进而影响安全性评价试验数据的准确、可靠。 Q4.毒理试验申报资料中应有哪些供试品检测结果、信息？有何格式要求？ A：毒理试验报告中应该含有 （1）供试品的基本理化性质检验报告单：包含来源、批号、纯度、浓度、处方组成包括辅料、稳定性、溶解性、有效期、保存条件等信息。 （2）若供试品需经溶解后（混合、混悬、溶解）给药，应提供供试品在溶剂中的稳定性、均一性（非溶液体系）等检测报告（浓度范围需能覆盖全部毒理试验的浓度范围），以及配制后的供试品浓度分析报告。 （3）针对检测供试品浓度和含量分析的方法学验证报告。 报告中上述信息应完整，但在格式方面无严格要求。 Q5.谁提供供试品（原料药）质量检测报告？谁提供配制后的供试品含量分析方法的方法学验证资料？对照品如何要求？赋形剂作为阴性对照的要求？
189上市前药物临床安全性评价与风险评估(三)--建立上市前安全性数据库的考虑因素
发布日期 20071129 栏目化药药物评价>>化药质量控制 标题上市前药物临床安全性评价与风险评估（三）--建立上市前安全性数据库的考虑因素 作者杨焕 部门 正文内容 审评五部杨焕 摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期。任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报告、归类、判断、分析总结的质量。本系列文章从技术评价角度，在分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建议。 虽然合理的安全性数据库的特征是针对每个新药特有的，但也有一些通用的原则。一般情况下，保证安全性数据库的质量和完整性的工作应当与支持有效性同样的重要。因为对安全性进行评价时，往往要考查来自多个试验中的数据，所以特别要注意检查所用的不良反应相关的术语、评价方法以及标准术语的使用（建议使用医学用语词典-药物管理事务词典MedDRA），以确保安全性信息清晰，准确。对研究期间停用所指定治疗的原因（如任何原因的死亡或脱落）进行确认和分析对于全面了解一个新药的安全性特性非常重要。 申请人和研究者在为新药的临床计划提出具体的临床试验方案时应当考虑下列要素，以利于对临床计划进行充分的风险评估。
(一) 长期对照的安全性研究 在许多新药开发的整体临床计划中，常见多数受试者暴露的临床数据和几乎所有的长期暴露数据都是来自单组（single-arm study）或非对照的研究。虽然这些数据有参考价值，但有些情况下最好是获得有对照的长期安全性数据。这样的数据可以对不良事件/不良反应的发生率进行比较，利于准确判断不良事件/不良反应的发生原因。对照组具体使用阳性/活性对照药或者用安慰剂取决于所治疗的疾病，即对照药选择安慰剂还是阳性对照药，取决于所治疗的疾病在伦理学和医学上的可行性。 1. 阳性对照药的价值取决于所关注的不良事件/不良反应 一般情况下，发生罕见的严重不良事件/不良反应（如重度肝损伤或再生障碍性贫血等）一旦这些事件1)有明确记录，并且2)没有其他原因可以解释，都被认为是重要和有临床意义的，因为这些罕见的严重不良事件/不良反应在任何规模的人群中预期发生率基本都为零，因此，一般这种严重不良事件都能得到合理的解释，无论是否有对照组，都应被看作是值得关注的风险信号。 新药临床试验中,只要发现出现1例某种严重的ADR ,都应在后期陆续的临床研究中对此类ADR加以关注。甚至会反映在将来的药物使用说明书中,期望引起警惕。因此,ADR 的发现率（概率）尤为重要,特别是对于早期研究的Ⅱ期临床试验。 另一方面，在治疗的人群中要检出较常见的不良事件/不良反应发生率的升高情况，就需要设对照组（如缺血性心脏病患者中的猝死）。如果不良事件/不良反应被认为是所治疗的疾病的表现或症状（如哮喘吸入治疗中发生的哮喘急性加重）时，设置对照组就显得特别重要。 因此，对于决定一个新药何时应当进行长期对比性安全性研究，应当根据该产品将来的适应症，即说明书中所治疗的目标患者人群（如果严重不良事件的发生率比较高，就更为有用），以及早期所进行的临床和临床前安全性评价。尽管不会经常进行长期有对照的临床安全性研究，但如果早期开发中发现了药物的安全性问题，则此类研究就会特别有用。这些情况下，可能比较适于采用为检验特定风险问题的假设而设计的安全性研究，随着累积暴露量的增加，就会有更多机会发现和检出所关注的安全性问题。
对当前中药复方制剂非临床安全性评价的若干思考
[基金项目]: “十一五”国家科技支撑计划项目(2006BA I 21B10)。[作者简介]: 张晓东,男,医学硕士,主管药师,主要从事药品技术审 评工作。联系电话:(010)685855662432,E 2mail:zhangxd@cde .org .cn 。 ?新药申报与审评技术? 对当前中药复方制剂非临床安全性评价的若干思考 张晓东,韩 玲,朱飞鹏 (国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [摘要] 从技术评价的角度,对当前中药复方新药非临床安全性研究和评价中面临的一些问题以及相关研究和评价思路的调整情况进行了分析。 [关键词]中药复方;新药;非临床安全性;评价 [中图分类号]R95;R289.1 [文献标识码]C [文章编号]1003-3734(2009)14-1294-04 Con si dera ti on s for curren t eva lua ti on for noncli n i ca l s afety of co m pound prepara ti on s fro m trad iti ona l Ch i n ese m ed i c i n e ZHANG Xiao 2dong,HAN L ing,Z HU Fei 2peng (Center for D rug Evaluation,SFDA,B eijing 100038,China ) [Abstract] I n this paper,we analyzed the p r oble m s in current evaluati on f or nonclinical safety research of compound p reparati ons fr o m traditi onal Chinese medicine (T C M ),and discussed current regulat ory pectives on nonclinical safety evaluati on for T C M co mpound p reparati ons . [Key words] traditi onal Chinese medicine;compound p reparati on;w drug;nonclinical safety;evalua 2ti on 按现行《药品注册管理办法》,中药复方制剂属 于中药、天然药物注册分类的611类,是中药、天然药物新药的重要类别,也是各注册分类中情况较为复杂、申报品种数量较多的一类。从中医用药理论和中药新药研究的实际情况来看,中药复方制剂(非注射给药途径,下同)是中成药中与传统中药使用情况较为接近的一类新药。因此,这类新药在中药、天然药物新药研究开发中有着不可替代的地位和重要现实意义。现行的《药品注册管理办法》以及配套发布施行的《中药注册管理补充规定》,对中药复方制剂的地位予以了充分的肯定。但由于中药复方制剂的复杂性,随着科学研究的发展和对中药新药研究评价工作认识的加深,当前在这类制剂的药学、药理毒理、临床等方面的研究和评价中均面临着越来越多的问题以及由此引起的相关研究评价思 路的调整。本文拟从技术评价的角度,对当前中药复方新药非临床安全性研究和评价中面临的一些问题以及相关研究和评价思路的调整情况进行分析。1 重新审视中药复方制剂的急性毒性试验研究 中药复方制剂的组方一般来源于临床经验方、经典名方、医院制剂、科研方等,前三者一般情况下具有较为广泛的人用历史,并且应用经验显示大部分此类制剂的急性毒性并不十分明显。这就导致了中药复方制剂的急性毒性试验往往很难观察到药物对动物的致死剂量,甚至在最大给药剂量下也较难观察到受试动物的明显毒性反应。笔者曾对近期审评的100多个中药复方新药进行过初步统计,其中有85%以上的品种采用了最大给药量法进行急性毒性试验。而在最大给药量试验中,一般口服制剂由于给药浓度高、体积大,动物出现的不良反应主要是药物的高稠度、高渗、大体积导致的消化道容积性损伤,从而干扰了药物本身毒性的观察。此类实验,动物出现最多的反应是自主活动减少、静卧、摄食减少等,这往往和给药的体积和浓度密切相关。因此,
药物安全性评价实验
安全性评价实验 实验材料及动物 受试物:五味消毒饮分散片 实验动物:清洁级昆明小鼠100只 急性毒性试验方法 取小鼠100 只,随机分为10 组,每组10 只,雌雄各半,禁食12 h 后分别称重。根据改进寇氏法设9个剂量组,由低到高的组间剂量比为0175 :1 ,第Ⅰ～Ⅸ组的给药剂量分别以28.88 ,38.51 , 51.34 , 68.46 , 91.28 , 121.70 , 162.27 , 216.36, 和288.48 g·kg- 1 ,以0.75 稀释等级系数,第Ⅰ～Ⅷ组用蒸馏水稀释成相等的容量2.4 mL 灌胃, Ⅸ组为五味解毒水煎剂原液2.4 mL 灌胃,第Ⅰ～Ⅸ组的药物配制浓度分别 0.24 ,0.32 ,0.43 ,0.57 ,0.76 ,1.01,1.35 ,1.80 ,2.40 g·mL- 10. 每次灌胃体积均为20 mL·kg- 1 ,每次间隔4 h ;第Ⅹ为对照组,灌服等量蒸馏水。每天观察记录动物的毒性反应及死亡情况,对死亡动物及时剖检、记录病理变化,连续观察7 d。根据各组小鼠死亡数,再计算LD50。 亚慢性毒性试验方法 动物分组处理取小鼠80只,随机分为4 组,每组20只,雌雄各半。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组为药物的高、中、低剂量组,分别以LD50的四分之一，十分一，二十五分之一剂量灌胃,每次灌胃体积均为20 mL·kg - 1 ; Ⅳ组为对照组,每日定时灌胃等量蒸馏水。各组连续灌胃14 d ,停药后
再持续观察14 d。 观察指标临床表现每天观察小鼠的一般状况,每周测定体重变化情况,死亡小鼠及时剖检。 血常规变化于停药后第1天和第14 天,各组随机抽取10 只采血, EDTA 二钾盐抗凝,立即用AC·Tdiff2 型全自动血细胞计数分析仪测定红细胞数、白细胞总数、血小板数和血红蛋白含量。 血清生化值变化于停药后第1 天和14 天,每组随机抽取10 只采血,分离血清,用Vitalab Selecctra E自动生化分析仪测定谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、尿素氮、肌酐、总蛋白、白蛋白的含量。 病理学变化于停药后第1 天每组随机抽取3只,停药后第14 天对剩余所有小鼠剖检,采集心、肝、脾、肺、肾、胃和肠,固定,石蜡切片,HE 染色,显微镜下观察病理变化。 通过急性毒性实验，得出五味消毒饮分散片在相应的剂量中，未引起小鼠的死亡，可以认为五味消毒饮分散片在剂量范围内未引起毒性反应。 亚慢性毒性实验期间，观察各组小鼠生长发育是否良好，各种体征表现是否正常。五味消毒饮分散片提取物对动物体重、脏器重量、血液谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌醉(Cr)、血清白蛋白(Alb)和血糖(Glu)均有无显著影响。 长期毒性试验 受试物
ICH 生物技术药物的临床前安全性评价 S6 R1
人用药品注册技术要求国际协调会 ICH三方协调指导原则 生物技术药物的临床前安全性评价 S6（R1） 1997年7月16日总指导原则 现行第四阶段版本 2011年6月底整合2011年6月12日的附录 本指导原则由相应的ICH专家小组制定，按照ICH进程，已递交管理部门讨论。在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。
生物技术药物的临床前安全性评价 ICH三方协调指导原则 目录 第I部分： (1) 1.前言 (1) 1.1背景 (1) 1.2目的 (1) 1.3范围 (1) 2.受试物的质量标准 (2) 3.临床前安全性试验 (2) 3.1 一般原则 (2) 3.2生物活性/药效学 (3) 3.3动物种属/模型选择 (3) 3.4动物的数量/性别 (4) 3.5给药途径/剂量选择 (4) 3.6免疫原性 (4) 4.特殊考虑 (5) 4.1安全药理学 (5) 4.2暴露评价 (5) 4.2.1药代动力学和毒代动力学 (5) 4.2.2测定 (6) 4.2.3代谢 (6) 4.3单次给药毒性研究 (6) 4.4重复给药毒性研究 (6) 4.5免疫毒性研究 (7) 4.6生殖能力和发育毒性研究 (7) 4.7遗传毒性研究 (7) 4.8致癌性研究 (7) 4.9局部耐受性研究 (8) 注释 (8) 第II部分： (9) 1.前言 (9)
1.1附录目的 (9) 1.2背景 (9) 1.3指导原则的范围 (9) 2.种属的选择 (10) 2.1一般原则 (10) 2.2一或两个种属 (10) 2.3同源蛋白的使用 (11) 3.研究设计 (11) 3.1剂量选择和PK/PD原则的应用 (11) 3.2研究期限 (11) 3.3恢复 (11) 3.4探索性临床研究 (12) 4.免疫原性 (12) 5.生殖和发育毒性 (12) 5.1一般评论 (12) 5.2生育能力 (13) 5.3胚胎–胎儿发育（EFD）和出生前/后的发育（PPND） (13) 5.4研究的时间安排 (14) 6. 致癌性 (14) 注释 (15) 参考文献 (18)